Felnőttkori hippocampális neurogenezis az öregedésben és az Alzheimer-kórban 1. rész

Absztrakt

Az Alzheimer-kórhoz (AD) társuló kognitív hiányosságok súlyosan befolyásolják az érintettek millióinak mindennapi életét. Az AD betegek progresszív memóriazavara a hippocampus degenerációjával jár. A hippocampus gyrus fogazata, a tanulási és memóriafunkciók szempontjából kritikus régió, emlősökben a felnőttkori neurogenezis helyszíne. A legújabb emberi bizonyítékok azt mutatják, hogy a hippocampalis neurogenezis valószínűleg egész életen át fennmarad, de az életkorral csökken, és feltűnően károsodik AD-ben. Megértésünk arról, hogy a neurogenezis hogyan támogatja a tanulást és a memóriát egészséges felnőtteknél, csak most kezd kialakulni. Továbbra is rosszul ismert, hogy a csökkent neurogenezis milyen mértékben járul hozzá az öregedés és az AD kognitív hanyatlásához. Az AD és más neurodegeneratív betegségek rágcsálómodelljein végzett vizsgálatok azonban felvetik annak a lehetőségét, hogy a neurogenezis megcélzása javíthatja az AD kognitív diszfunkcióját. Itt áttekintjük a közelmúltban elért eredményeket annak megértésében, hogy miként befolyásolja a felnőttkori neurogenezist az öregedés és az AD összefüggésében.

Kulcsszavak

Alzheimer kór; Felnőtt hippocampális neurogenezis; Neurogenezis az egészséges öregedésben; AD és a Neurogén Niche;Cistanche hatásai.

Kattintson ide a vásárláshozCistanche tabletták

Bevezetés

Az Alzheimer-kór (AD) egy legyengítő, könyörtelenül progresszív neurodegeneratív betegség, amely emberek millióit érinti világszerte. Az AD-ben szenvedő egyénekben memóriazavarok alakulnak ki, amelyek súlyosan befolyásolják a mindennapi életet. Az entorhinalis kéreg és a hippocampus kulcsszerepet játszik az AD etiológiájában (Braak és Braak, 1991; Thompson és mtsai, 2003). Szövettani és képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az entorhinalis kéreg az AD korai szakaszában érintett (Go´mez-Isla és mtsai, 1996), majd a hippocampusra és az agykéregre terjed (Braak et al., 2006). A degeneráció mellett az AD-t kóros struktúrák felhalmozódása jellemzi, beleértve a béta-amiloidból (Ab), az amiloid prekurzor fehérje (APP) hasadási termékéből álló extracelluláris plakkokat és a hiperfoszforilált tau-t tartalmazó intracelluláris gubancokat. A plakkok és gubancok jelenléte a hippocampusban erősen korrelál a kognitív hanyatlással (Naslund et al., 2000). A hippocampus további jellemzői azonban valószínűleg fontosak lesznek az AD kognitív hanyatlásának megértéséhez és az új kezelések kidolgozásához. A felnőtt emlősök agyának legtöbb régiójával ellentétben a hippokampusz idegi őssejteket (NSC) tartalmaz, amelyek új neuronokat generálhatnak, ezt a folyamatot neurogenezisnek nevezik. Mégis csak kezd kialakulni annak megértése, hogy a hippocampális neurogenezis miként károsodik AD-ben vagy akár egészséges időskorban. Itt áttekintjük a közelmúltban elért előrehaladást annak megértésében, hogy a felnőttkori hippocampális neurogenezis hogyan hat az öregedés és az AD összefüggésében.

Felnőtt hippocampális neurogenezis

A rágcsálók és főemlősök felnőttkori neurogenezisét évtizedek óta mélyrehatóan vizsgálták (Altman és Das, 1965; Gould és mtsai, 1999), és számos tanulmány kimutatta, hogy az egész életen át tartó neurogenezis milyen mértékben fordul elő emberben (Boldrini et al., 2018; Eriksson és mtsai, 1998; Ernst és mtsai, 2014; Johansson és mtsai, 1999a, 1999b; Knoth és mtsai, 2010; Moreno-Jimenez és mtsai, 2019; Spalding és mtsai, 2013; Tobin et al. al., 2019). A szubgranuláris zónában (SGZ) található hippocampalis NSC-k elsősorban fogazott granulátum neuronokat hoznak létre, amelyek serkentő neuronok, amelyek a gyrus fogfogának (DG) nagy részét alkotják (1. ábra). Funkcionálisan a főigazgatóság bemenetet kap az entorhinalis kéregtől, információt küldve a triszinaptikus áramkörön keresztül a CA3-nak és a CA1-nek, így kritikus szerepet játszik a tanulásban és a memóriában. Itt megvitatjuk a felnőttek neurogenezisének dinamikáját a rágcsálók főigazgatóságában, és az ezen a területen az emberek neurogenezisére vonatkozó bizonyítékokat.

Felnőttkori neurogenezis rágcsálókban

A felnőttkori hippokampusz neurogenezisével kapcsolatos ismereteink nagy része rágcsálókon végzett munkából származik. A patkányokon timidin-H3-mal végzett korai kísérletek új szemcseneuronok képződését azonosították a felnőtt DG-ben (Altman és Das, 1965; Cameron és mtsai, 1993). A későbbi vizsgálatok a timidin analóg beépülését az érett neuronok markerével (NeuN) kombinálták, tovább erősítve, hogy az NSC-k osztódnak, és érett szemcsés neuronokká differenciálódnak a DG SGZ-jében (Kuhn et al., 1996). Hasonló módszerekkel mások élethosszig tartó neurogenezis bizonyítékát találták az oldalkamrák szubventrikuláris zónájában (SVZ) (Luskin, 1993). A folyamatos új neuronok képződésének blokkolása megzavarja a kognitív teljesítményt, ami azt jelzi, hogy a felnőttkori neurogenezis a hippocampális áramkör kritikus összetevője (Imayoshi et al., 2008). Számos tanulmány is alátámasztja ezt az elképzelést, és azt mutatják, hogy a felnőttkori hippocampális neurogenezis olyan neuronokat hoz létre, amelyek fontosak a tanulásban és a memóriában, valamint az érzelmi szabályozásban (Sahay és mtsai, 2011; Shors és mtsai, 2001). Nevezetesen, a felnőttkori neurogenezist környezeti és viselkedési jelzések szabályozzák. A testmozgás és a környezetgazdagítás (EE) jól ismert, hogy növeli a neurogenezist és a kognitív teljesítményt egészséges rágcsálókban. Ezen túlmenően, a hippocampális függő tanulási és memóriafeladatokkal kapcsolatos képzés jelentősen megnöveli az új szemcsesejtek túlélését a DG-ben (Aimone és mtsai, 2006; van Praag és mtsai, 2005). Ezzel szemben a stressz, az öregedés és a neurodegeneráció erős negatív szabályozói a felnőttkori neurogenezisnek (Gould és Tanapat, 1999; Kuhn és mtsai, 1996).

A legtöbb NSC a felnőtt agyban nyugalmi állapotban van, és nem szaporodik aktívan. A nyugalmi állapotban lévő NSC-k aktiválódhatnak és osztódhatnak, és olyan leánysejteket hoznak létre, amelyek vagy visszatérnek nyugalmi állapotba (önmegújulás), vagy neuronokká vagy gliákká differenciálódnak (Codega et al., 2014). Egerekben a neurogenezis folyamata körülbelül 7 hét alatt megy végbe, és négy szakaszra bontható: (1) prekurzor sejtaktiváció, (2) korai túlélés, (3) korai posztmitózisos érés és (4) késői érés (Ambrogini et). al., 2004; Kempermann et al., 2015) (1. ábra). A prekurzor fázisban az asztrocita-szerű nyugalmi NSC-k aktiválódnak és szimmetrikusan osztódnak új NSC-k létrehozásához, vagy aszimmetrikusan egy progenitort és egy NSC-t generálnak (Bond és mtsai, 2015). Az NSC-k önmegújulhatnak, míg a progenitor sejtek korlátozott proliferációs kapacitással rendelkeznek, és neuronokká vagy gliákká differenciálódhatnak. Az újonnan keletkezett neuroblasztok, a neuronális sorsú progenitorok GABAerg bemenetet kapnak, és éretlen neuronokká fejlődnek (Tozuka et al., 2005). A korai túlélési szakaszban a sejtek akár 50 százaléka is eliminálódik apoptózis útján, ami csökkenti az újonnan keletkezett neuronok számát (Dayer és mtsai, 2003). A 2 héten túl túlélő új neuronok a szemcsesejtrétegbe (GCL) vándorolnak, elkezdenek axonokat és dendriteket fejleszteni, és végül beépülnek a hippocampális hálózatba (Kempermann és mtsai, 2003). A korai posztmitózisos érési szakasz magában foglalja az axon megnyúlását, a dendrites gerincképződést és a szinapszisképződést (Sun és mtsai, 2013), amelyet nagyrészt a hálózati aktivitás irányít, például a GABAerg bemenetek (Piatti et al., 2011). Végül a késői érési fázist a calretinin expresszióról a calbindin expresszióra való átállás, valamint az idősebb szemcsesejtek elektrofiziológiai aláírásainak kialakulása jellemzi (Ambrogini et al., 2004; Brandt és mtsai, 2003). Ezalatt az új neuronok glutamáterg szinapszisokat képeznek, és egy kritikus időszakba lépnek, ahol az újszülött neuronokhoz képest csökken a hosszú távú potencírozási küszöb. Ezek a változások fontosak a sejtek túlélése szempontjából, közvetítik a szinaptikus plaszticitást és a memória kódolását (Aimone et al., 2006; Schmidt-Hieber és mtsai, 2004).

A neurogenezis folyamata egy speciális résben játszódik le, amely jellegzetes extracelluláris mátrix komponenseket, különálló érrendszeri struktúrákat és számos szekretált faktort tartalmaz. Míg a niche-architektúra és a neurogenezisre gyakorolt ​​hatásának teljes leírása túlmutat ezen áttekintés keretein (lásd Bond és mtsai, 2015), a rés kritikus fontosságú az egészséges neurogenezis támogatásához. A neurogén rés megzavarása tanulási és memóriazavarokhoz vezethet, míg az elöregedett rés megfiatalítása megmentheti a megismerést (Navarro Negredo et al., 2020).

Cistanche kiegészítők

Neurogenezis a felnőtt emberi agyban

Három független módszert alkalmaztak a proliferáció és a neurogenezis felmérésére felnőtt emberi agyban: brómdeoxiuridin (BrdU) beépülés, immunhisztokémia éretlen idegsejtek markereivel és radioaktív szén{0}} DNS mérések (Boldrini et al., 2018; Eriksson et al. al., 1998; Ernst et al., 2014; Knoth és mtsai, 2010; Moreno-Jimenez és mtsai, 2019; Sorrells és mtsai, 2018; Spalding és mtsai, 2013). Az első bizonyíték a felnőttkori neurogenezisre emberekben Eriksson és munkatársai tanulmányából származott. (1998), amelyben a BrdU timidin analóg beépítését használták az agyban proliferáló sejtek azonosítására. A neuronális markereket együtt expresszáló BrdU-pozitív sejteket mind a DG GCL-jében, mind az SVZ-ben figyelték meg. A kezdeti jelentés óta számos tanulmány számolt be felnőttkori neurogenezisről emberekben (Boldrini és mtsai, 2018; Ernst et al., 2014; Johansson és mtsai, 1999a, 1999b; Knoth és mtsai, 2010; Moreno-Jimenez és mtsai. , 2019; Spalding et al., 2013). Történelmileg nehéz volt számszerűsíteni az emberekben az új neuronok képződésének abszolút szintjét, és vita alakult ki a postnatális neurogenezis nagyságáról. A szén-14 beépülési adataiból származó egyik becslés szerint a felnőttkori hippocampális neurogenezis folyamatos, 1,75 százalékos éves forgalmi rátával ebben a régióban (Spalding et al., 2013).

Meg kell azonban jegyezni, hogy néhány tanulmány nem tudta kimutatni az új neuronok jelentős generációját a fejlődés után az emberben (Cipriani et al., 2018; Sanai és mtsai, 2011; Sorrells és mtsai, 2018). Bár további tényezők is szerepet játszhatnak, az új neuronok kimutatásának képtelensége a felnőtt agyban a szövetrögzítés eltérő módszereinek és a boncolt minták hosszú távú tárolási körülményeinek inkonzisztenciájának tudható be. Egy nemrégiben készült tanulmány foglalkozott ezekkel a mögöttes technikai problémákkal, amelyek különösen fontosak lehetnek az éretlen DCX neuronmarker kimutatása szempontjából (Flor-Garcia et al., 2020). Ez a munka, valamint az innovatív technológiák, például az egysejtű genomika fejlesztésében elért közelmúltbeli előrelépések előkészíti az utat a jövőbeli vizsgálatok számára, amelyek pontosan meghatározzák, milyen mértékben fordul elő felnőttkori neurogenezis egészséges és beteg egyénekben.

Neurogenezis az egészséges öregedésben

Jól dokumentált, hogy a felnőttkori neurogenezis az emlősök élettani öregedésében csökken. Rágcsálókban a neurogenezis szignifikánsan csökken az életkor előrehaladtával mind az SVZ, mind a DG résekben, és a proliferáció 20–24 hónapig súlyosan csökken (Enwere et al., 2004; Kempermann és mtsai, 1998). A BrdU beépülését használó korai vizsgálatok patkányokon szignifikánsan csökkent progenitor proliferációról számoltak be az idős hippocampusban, ami a felnőtt szint 10 százaléka volt, ami az új szemcsesejtek képződésének csökkenését eredményezte. Azt is megfigyelték, hogy a kerékpározás és a nyugalmi NSC-k relatív aránya az öregedés során eltolódik, és kevesebb NSC van aktívan osztódó állapotban (Dı´az-Moreno et al., 2018; Kalamakis et al., 2019). Ezenkívül az NSC-k teljes készlete valószínűleg kimerül, és a szimmetrikus és az aszimmetrikus sejtosztódások aránya torz lesz (Encinas et al., 2011; Moore és mtsai, 2015). További vizsgálatok megerősítették, hogy a neurogenezis 6 hónapos korig csökken az egérben, ami a kognitív és szenzoros funkciók hanyatlásával korrelál (Imayoshi és mtsai, 2008; Kempermann és mtsai, 1997).

Mind a belső, mind a környezeti tényezők befolyásolják az emlősök neurogenezisét, beleértve az idős állatokat is. Például az önkéntes testmozgás megmentheti az életkorral összefüggő neurogenezis hibákat (van Praag et al., 2005). Parabiosis vizsgálatok kimutatták, hogy a szisztémás gyulladás jelenléte az idős környezetben gátolja a neurogenezist. Ezzel szemben, amikor az idős állatokat parabiosis révén a fiatalabb állatok szisztematikus környezetének teszik ki, a neurogenezis és a kognitív teljesítmény fokozódik (Villeda és mtsai, 2014). Ezenkívül egy erősen integrált jelhálózatra van szükség az egészséges, egész életen át tartó neurogenezis fenntartásához, és ezeknek a jelátviteli útvonalaknak az öregedés során bekövetkező változásait összefüggésbe hozták a neurogenezis csökkenésével (pl. BMP, Notch, Wnt, EGF és IGF). Számos életkorral összefüggő belső sejtváltozás befolyásolja az idős állatok neurogenezisét, beleértve a transzkripciós, metabolikus, proteosztázis és epigenetikai változásokat (a részletes áttekintést lásd: Audesse és Webb, 2020). Például az NSC-k egyik fő életkorral összefüggő jellemzője a fehérjeminőség-ellenőrzés romlása, beleértve az autofágia-lizoszóma funkciót, a chaperon aktivitást és az általános aggregátum feldolgozást. Mindezek a folyamatok módosulnak az NSC-k öregedésével (Audesse és mtsai, 2019; Leeman et al., 2018; Moore és mtsai, 2015; Vonk és mtsai, 2020).

Cistanche tubulosa

Öregedés és emberi neurogenezis

A rágcsálókhoz hasonlóan vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a hippocampalis neurogenezis csökken az öregedés során az emberben. Moreno-Jimenez és mtsai. (2019) számszerűsítette a DCX-pozitív éretlen neuronokat 13 egészséges, megfigyelhető neurológiai betegségben nem szenvedő, 43 és 87 éves betegben. Mind a 13 betegben DCX-pozitív sejteket azonosítottak, a DCX-pozitív sejtek százalékos aránya a DG-ben az életkor előrehaladtával csökkent. A neuronális differenciálódás progresszív stádiumainak további markerei (pl. PROX1, PSANCAM, NEUN és bIII-tubulin) a DCX-pozitív sejtek hibás érését mutatták AD betegekben. Ezek a markerek, valamint az érés ismert markerei, mint például a kalciumkötő fehérjék, a calretinin (korai éretlen neuronok) és a calbindin (késői érési stádiumú érés), hasznosak lesznek a jövőbeli vizsgálatok során, hogy teljes mértékben feltárják a hibás neurogenezis dinamikáját idős egyénekben. Moreno-Jimenez et al. 2019). Egy második tanulmány, amely 28, 14 és 79 év közötti humán alany hippocampális agyszövetét elemezte, arra a következtetésre jutott, hogy a neurogenezis megmarad az idős agyban, de az idegi progenitorok és az éretlen neuronok száma a fiatal és idős betegek főigazgatóságában hasonló maradt. Az elöregedett szövetekben azonban kisebb volt az angiogenezis, a neuroplaszticitás, és kisebb volt a nyugalmi medence a fiatal szövetekhez képest (Boldrini et al., 2018). Így ezekben a vizsgálatokban a felnőttkori neurogenezisről beszámoltak arról, hogy az emberekben a felnőttkorban végig fennmaradt, és az életkorral csökken. Továbbra is tisztázatlan, hogy a hanyatlásért felelős mechanizmusok milyen mértékben konzerváltak evolúciós szempontból. Míg a felnőttkori neurogenezis emberben történő tanulmányozása továbbra is kihívást jelent az emberi felnőtt NSC-khez való korlátozott hozzáférés miatt, a legújabb technológiák, mint például az egysejt genomika és a sejt-újraprogramozás, segítenek betölteni ezt a fontos hiányt a felnőttkori neurogenezis megértésében.

AD és a Neurogén Niche

Az AD tünetei közé tartozik a progresszív memóriavesztés és a súlyos kognitív hiányosságok. Az AD-ban szenvedő betegek neuronjai és szinaptikus kapcsolatai jelentős elvesztésen mennek keresztül, beleértve az entorhinalis kéreget és a hippocampust (Braak et al., 2006). Nevezetesen, az entorhinalis kéreg biztosítja a fő bemenetet a fogazott szemcsesejtekhez, beleértve a felnőttkorban születetteket is. Az extracelluláris plakkok és az intracelluláris neurofibrilláris gubancok jelenléte az AD kulcsfontosságú jellemzőinek tekinthető betegeknél.

Az AD-nek két fő osztálya van, a ritka családi AD (FAD) és a rendkívül elterjedt sporadikus AD (SAD). A FAD összefügg az APP, a presenilin-1 (PS-1) és a PS-2 gének mutációival, valamint a patológiával, amely jellemzően 50 és 60 éves kor között alakul ki (Scheuner et al. , 1996). Az SAD jellemzően később kezdődik, mint a FAD, és gyakran társul az APOE gén egy specifikus alléljához (Corder és mtsai., 1993). Fontos, hogy az AD mindkét osztályában a betegek plakkokat, gubancokat és legyengítő kognitív diszfunkciót mutatnak.

Az AD-ben jelenlévő plakkok és gubancok extracelluláris Ab-aggregátumokat és neurofibrilláris, rosszul hajtogatott tau fehérjét tartalmaznak. Az Ab plakkok általában a betegség előrehaladásának korai szakaszában keletkeznek, még mielőtt a kognitív tünetek észrevehetők lennének (Glenner és Wong, 1984). Ez a megállapítás elindította az „amiloid hipotézist”, amely az az elképzelés, hogy az APP hasadási termékei, mint például az Ab42, az AD alapvető okai, ami végül szinaptikus diszfunkcióhoz, gliózishoz, idegsejtek elvesztéséhez és tau-patológiához vezet (Hardy, 2009). . Az APP-t az N-terminálison a béta-szekretáz enzim, a C-terminális végén pedig a gamma-szekretáz hasítja. A gamma-szekretázzal történő hasítás során különböző hosszúságú Ab40 és Ab42 Ab fehérjék keletkeznek (Eckman és Eckman, 2007). Az Ab42 szintje megemelkedik AD-ben, és az Ab42-nél nagyobb a valószínűsége annak, hogy kicsapódik és aggregátumokat képez (Vassar és Citron, 2000). A korai FAD-hoz kapcsolódó számos mutáció befolyásolja az APP hasítását, így több Ab42 keletkezik és van jelen az AD agyban, mint az Ab40 (Scheuner et al., 1996). A bizonyítékok arra utalnak, hogy az Ab-lerakódás szerepet játszik az AD patológiájában (Hardy és Selkoe, 2002); az amiloid lerakódását és hasítási folyamatait célzó terápiás megközelítések azonban a klinikai vizsgálatok során nem tudták enyhíteni a betegség tüneteit (Panza és mtsai, 2019). Ezért továbbra is kérdéses, hogy az Ab-lerakódás okozati-e.

A Cistanche előnyei

A közelmúltban alternatív hipotéziseket javasoltak az AD ok-okozati összefüggésének amiloid alapú mechanizmusára. A „tau hipotézis” szerint a mikrotubulus-asszociált tau protein (MAPT) hiperfoszforilációja neurofibrilláris gubancok képződésén keresztül okoz AD-t. Úgy gondolják, hogy a tau-gubancok felhalmozódása megzavarja a kritikus sejtfolyamatokat, például a fehérjetranszportot, ami végső soron neuronális diszfunkcióhoz és halálhoz vezet (Ebneth et al., 1998; Simic és mtsai, 2016). Jóllehet nyilvánvaló, hogy mind az Ab plakkok, mind a tau-gubancok jelen vannak az AD agyában, továbbra sem világos, hogy ez a két jellemző kölcsönhatásba lép és hogyan járul hozzá az AD patogeneziséhez. Ezenkívül a közelmúltban végzett kutatások a tartós gyulladást, az oxidatív stresszt és a mikroglia aktivitást feltételezik a betegségben (Huang et al., 2016; Sudduth et al., 2013). További hozzájáruló mechanizmusok továbbra is megjelennek, beleértve az amiloid peptidek és a hippocampalis résben lévő makromolekulák (pl. palmitinsav, fémek) közötti kölcsönhatások által okozott degenerációt, amely retrográd degenerációt okozhat az entorhinalis kéregben (Young, 2020). Jövőbeli vizsgálatokra van szükség e hipotézisek és a betegség progressziójára gyakorolt ​​hosszú távú hatásuk teljes körű feltárásához.

Kelsey R. Babcock, 1 John S. Page, 2, 3 Justin R. Fallon, 3, 4, 5 és Ashley E. Webb 4, 5, 6, 7,

1. Idegtudományi Graduate Program, Brown University, Providence, RI 02912, USA

2. Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI 02912, USA

3. Department of Neuroscience, Brown University, Providence, RI 02912, USA

4. Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI 02912, USA

5. Center for Translational Neuroscience, Brown University, Providence, RI 02912, USA

6. Molekuláris Biológiai, Sejtbiológiai és Biokémiai Tanszék, Brown Egyetem, Providence, RI 02912, USA

7. Center on the Biology of Aging, Brown University, Providence, RI 02912, USA