Az emlékezet újrakonszolidációjának és visszaesésének alkohol-specifikus transzkripciós dinamikája 3. rész

A DESeq2 [58] segítségével 44 génből álló halmazt azonosítottunk, amelyek expressziós szintje jelentősen megváltozott a DH-ban, 34 gén felfelé és 10 gén alulszabályozott (Padj).< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

Az elmúlt években a kutatók felfedezték, hogy a gének jelentős hatással vannak az emberi egészségre és fejlődésre. Ezek közül a gének leszabályozása számos egészségügyi problémához kapcsolódik, mint például a rák, a szorongásos zavarok, a depresszió stb. Ugyanakkor vannak olyan tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy a gének leszabályozása hatással lehet az emberek memóriájára.

Látnunk kell azonban azt is, hogy az emberek erős alkalmazkodóképességgel rendelkeznek, és különféle módszerekkel javíthatják génexpressziós szintjét, ezáltal javítva a memóriát és a kognitív képességeket.

Először is, a jó egészség megőrzése segíthet csökkenteni a géncsökkenés valószínűségét. Ez magában foglalja az egészséges táplálkozási szokások fenntartását és az egészségtelen életmódok, például a dohányzás és az alkoholizmus elkerülését. Ezenkívül a rendszeres fizikai aktivitás és a megfelelő mentális edzés segíthet a memória javításában és a kognitív képességek javításában.

Másodszor, a pozitív érzelmi állapot fenntartása pozitív hatással lehet a génexpresszióra is. A kutatások azt mutatják, hogy a pozitív érzelmi állapot csökkentheti a stresszt, enyhítheti a depresszió tüneteit, valamint javíthatja a memóriát és a gondolkodási készségeket.

Ezenkívül a mindennapi élet néhány apró szokása is hatással lehet a génexpresszióra. A tanulmányok például azt találták, hogy a megfelelő mennyiségű alvás és a természetes környezetnek való kitettség egyaránt elősegítheti a génexpressziót. Ezért életmódunk és szokásaink megváltoztatásával fejleszthetjük memóriánkat és kognitív képességeinket.

Röviden, az emberi memória és a kognitív képességek folyamatosan fejleszthetők és fenntarthatók aktív életmóddal és egészséges szokásokkal. Bár a gének leszabályozása káros hatással lehet az életünkre, mindaddig, amíg proaktívan reagálunk, folyamatosan haladhatunk előre az egészség, a hosszú élettartam és a boldogság felé vezető úton. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, és a Cistanche deserticola jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A darált hús hatékonyságát a különféle hatóanyagok jelentik, beleértve a savakat, poliszacharidokat, flavonoidokat stb. Ezek az összetevők sokféle módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Megállapítottuk továbbá, hogy az mPFC-ben 9 gén expressziója szignifikánsan megváltozott (3 volt felfelé és 6 csökkent); egyik gének sem fedtek át azokkal a DH génekkel, amelyek megváltozott expressziót mutattak (5C. ábra).

Ezután azokra a génekre összpontosítottunk, amelyek korábban a memória- és/vagy addikciós vizsgálatokban szerepet játszottak. Így értékeltük az RNS-seq által kimutatott érdeklődésre számot tartó génekben bekövetkezett expressziós változásokat a visszakeresés után, az alkoholmemória után öt időpontban gyűjtött agyminták kvantitatív reverztranszkriptáz-polimeráz láncreakció (qRT-PCR) elemzésével. visszakeresés. Összességében 10 gént teszteltünk a DH-ban és 2 gént az mPFC-ben (S2 táblázat).

Azt találtuk, hogy az alkoholmemória visszakeresés az Adcy8 (adenilát-cikláz 8-at kódoló) és az Slc8a3 (a 8. oldott anyag hordozócsaládot kódoló (nátrium/kalciumcserélő), 3. tag) mRNS expressziójának csökkenéséhez, valamint a Neto1 (neuropilint (NRP) kódoló) csökkentéséhez vezetett. és tolloid (TLL)-szerű 1) expressziója a DH-ban (5E-G. ábra), valamint az Fkbp5 expressziójának (az FK506-kötő fehérjét kódoló 5) fokozása az mPFC-ben.

A korábbi qRT-PCR-eredményekkel összhangban (2. ábra), az Arc és az Egr1 kifejezések a memória-visszakeresés által felfelé ívelő tendenciát mutattak a DHand mPFC-ben, valamint az RNS-seq-ben (S2. táblázat). Végül nagyon hasonló eredményeket kaptunk egy újabb referenciagenom, az mm10 használatával (S6 ábra).

Ezt követően megvizsgáltuk, hogy az alkoholos emlékek előhívása során megváltozott specifikus gének expresszióját befolyásolta-e a nem alkohollal kapcsolatos, szacharózhoz kapcsolódó emlékek előhívása, mint például az Arc és Egr1 mRNS expressziójának közös felszabályozása (6A, B ábra).

Amint az a 6C–F. ábrákon látható, az Adcy8, Slc8a3, Neto1 és Fkbp5 mRNS expresszióját nem befolyásolta a szacharózmemória visszakeresése, bár a Neto1 mRNS fokozott expressziója irányába mutató tendenciát figyeltek meg 10 perces szacharózemória-visszakeresés után, azaz az ellenkező irányba. az alkoholos memória-visszakeresés által kiváltott csökkent mRNS expresszió.

Összefoglalva, ezek a kísérletek egyedi transzkripciós dinamikát azonosítottak, amelyet az alkoholos emlékezet-visszakeresés vált ki, ami nem jellemző a természetes jutalom emlékeinél, nevezetesen a szacharózhoz kapcsolódó emlékeknél.

VITA

Megmutatjuk, hogy az alkohollal kapcsolatos emlékek újrakonszolidációja de novo géntranszkripciót igényel, és az alkoholkeresés megzavarható az alkoholos emlékek visszakeresését követő transzkripció gátlásával.

Fontos, hogy eredményeink azt sugallják, hogy bár egyes gének megváltozott expressziója valószínűleg közös mechanizmus több típusú emlék újrakonszolidációjában, az alkohollal kapcsolatos emlékek feldolgozását is egyedi transzkripciós profil jellemzi.

Azt találtuk, hogy akár az alkoholos emlékek, akár a természetes jutalomhoz (szacharózhoz) kapcsolódó emlékek előhívása hasonló növekedést váltott ki az IEG Arc és Egr1 mRNS expressziójában a DH-ban és az mPFC-ben.

Ezzel szemben az RNS-seq analízis a gének egy részhalmazát (Adcy8, Slc8a3 és Neto1 a DH-ban, Fkbp5 pedig PFC-ben) tárta fel, amelyek expresszióját szelektíven módosította az alkohol visszanyerése, de nem a szacharóz jutalom emlékei, ami felveti annak az érdekes lehetőségét, hogy az alkohol A visszaesést kiváltó emlékek egyedi molekuláris mechanizmusokkal rendelkeznek, amelyek szelektíven megzavarhatják őket.

Megmutatjuk, hogy az ARC leszabályozása röviddel az alkoholmemória visszakeresése után megszünteti az alkoholkeresést (az alkohol CPP kifejezését), jelezve, hogy a hippocampalis ARC-expresszió kritikus szerepet játszik az alkoholmemóriák újrakonszolidációjában. Az Arc egy aCREB által szabályozott IEG, amelyet gyorsan indukál a neuronális aktivitás, és ismert, hogy szabályozza a szinaptikus plaszticitást és közvetíti a memóriaformációt [56].

Korábban kimutattuk, hogy az ARC fehérjeszintézist szabályozó transzlációs gépezet gátlása megzavarta az alkoholmemória újrakonszolidációját, és megakadályozta az alkoholkeresés és -ivás visszaesését egy patkány önbeadási paradigmában [5]. Valójában Arcot kulcsszereplőként írták le a kábítószerrel [5, 13, 22] és a félelemmel [46, 47] kapcsolatos emlékek újrakonszolidációjában.

Megállapítottuk, hogy az Arc mRNS expressziója 30 perccel az alkoholfogyasztás utáni memóriakeresés után érte el a csúcsot, és a következő 30 percen belül visszatért az alapszintre, amit az ARC fehérjeszint átmeneti emelkedése követett, és 1 órával az emlékezés után tetőzött.

Ezek a tranziens ARC-dinamikák arra utalnak, hogy az alkoholos memória-visszakeresés gyorsmRNS [59] és fehérje [60] lebomlását idézi elő. Ennek megfelelően azt találtuk, hogy az alkoholmemória újrakonszolidációja megszakadt, amikor az ARC expresszióját leütöttük 1 órával, de nem 3 vagy 9 órával a memória-visszakeresés után.

Elfogadott, hogy az „újrakonszolidációs ablak” körülbelül 5–6 óráig tart, mivel a memória-visszakeresés után 5–6 órával végzett manipulációk nem befolyásolták a célzott viselkedést [7, 10, 11]. Eredményeink tehát azt sugallják, hogy a rekonszolidációs ablak szűkebb lehet 5 óránál, legalábbis akkor, ha az ARC fehérje expressziójának szabályozása szükséges a memória újrastabilizálásához.

Ez a megállapítás azt az elképzelést hangsúlyozza, hogy a visszakeresés utáni memória labilitás időtartama a kísérleti körülmények között változik a manipulációktól és az érdeklődésre számot tartó molekuláris eseménytől függően.

Míg az ARC ok-okozati szerepét az alkoholmemória-rekonszolidációban a DH-ra lokalizáltuk, addig egy agyi régió, amely korábban szerepet játszott a kontextuális gyógyszermemóriák újrakonszolidációjában [39, 40, 48, 50], az mPFC-ben az Arc és az Egr1 mRNS expressziója is felfelé volt szabályozva.

Mind a prelimbicus, mind az infralimbicus prefrontális alrégiók részt vesznek a gyógyszermemória rekonszolidációjában [33, 34], ami azt sugallja, hogy az mPFC olyan jelölt agyi régió, amely rekonszolidációs mechanizmusokon keresztül szabályozza az alkoholkeresést.

Jelenlegi megállapításunk összhangban van a korábbi megfigyelésünkkel, miszerint az ARC fehérjeszint emelkedett ebben az agyi régióban, miután egy operáns alkohol önbeadási eljárásban alkoholos memória-visszakeresést végeztünk [5].

For more information:19450477648nn@gmail.com