A hosszú távú hemodialízis alatt álló betegek tüneteinek enyhítése: Fókuszban a krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés

Absztrakt

A vesepótló terápia áttörése óta a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek várható élettartamának növekedése korlátozott. A betegek azonban egyre hangosabban hangoztatják, hogy bár a halálozás és a várható élettartam számít számukra, életük minősége, és különösen a kezelésükhöz kapcsolódó tünetek enyhítése sok esetben fontosabb. A dialízissel összefüggő tünetek és nemkívánatos hatások többsége jelenleg nem rendelkezik jóváhagyott kezeléssel ebben a betegpopulációban, a kevés rendelkezésre álló kezelést nem rendeltetésszerűen alkalmazzák, gyakran bizonyított hatékonyság nélkül, ugyanakkor potenciálisan további káros hatásokat okozhatnak a beteg jelenlegi tünetterhében. . Ez a cikk bemutatja, hogy a dialízis egyetlen, különösen megterhelő tünete (krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés) patofiziológiájának megértése hogyan eredményezte az adott tünet kezelésére szolgáló kezelés megtervezését, fejlesztését és hatósági jóváhagyását. Az itt leírt útvonal a dialízissel összefüggő egyéb tünetekre is alkalmazható, vagyis ha nem tudunk évekkel növelni a betegek életét, akkor legalább életet adunk a hátralévő évekhez.

Kulcsszavak

krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés, dialízis, difelikefalin, életminőség, tünetek enyhítése.

Kattintson ide a letöltésheza Cistanche előnyei

Bevezetés

Ez a cikk a dialízis egyetlen, különösen megterhelő tünete [krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés (CKD-aP)] kezelésének tervezését, fejlesztését és hatósági jóváhagyását mutatja be. Ezt úgy érték el, hogy elismerték a CKD-aP tünetek kezelésének fontosságát a betegek számára, és megértették a tünet mögöttes patofiziológiát. Ez lehetővé tette a CKDaP megcélzására szolgáló kezelés kifejlesztését, kifejezetten a CKD-aP hatásának és javulásának mérésére tervezett klinikai vizsgálatok felhasználásával. A betegek által jelentett eredményeket (PRO-k) minden vizsgálatban alkalmazták, lehetővé téve a szabályozók számára, hogy felmérhessék ennek a kezelésnek az értékét ebben a betegpopulációban, és így a hatósági jóváhagyást eredményezték – ez kulcsfontosságú pont a betegek hozzáféréséhez vezető úton (1. ábra) [1] .

Tünetterhelés és jelentősége a betegek számára

Az általános populációhoz képest a CKD-ben szenvedő betegek [2] és a vesepótló kezelésben részesülő CKD-s betegek [3] fizikai egészséggel összefüggő életminősége (QoL) jelentősen romlik; továbbá a tünetterhelés magas [4, 5], a betegek akár fele legalább egy tünetről számolt be súlyosnak vagy túlsúlyosnak [6]. A dializált betegek tüneteinek enyhítésének szükségességének egyre növekvő felismerése lehetőséget kínál ennek tudományosan megalapozott kezelésére.

A betegek prioritásainak a kezelési tervekbe való beépítésének hiánya a Standardized Outcomes in Nephrology (SONG) kezdeményezés [7] kidolgozását eredményezte, amelyben a dialízis eredményeit az összes érdekelt fél (beleértve a betegeket, gondozókat, klinikusokat, kutatókat, kutatókat) igényeihez igazították. és a politikai döntéshozók), a SONG-HD [8] és a SONG-PD [9] pedig kifejezetten a hemodialízis (HD), illetve a peritoneális dialízis (PD) érintettjeinek alapvető eredményeire összpontosít. A SONG-HD által fontosnak azonosított tünetek közé tartozik a fáradtság (alapvető eredmény), a depresszió, a fájdalom, a szorongás, a görcsök, a viszketés, az émelygés, a nyugtalan láb szindróma, a vérszegénység, a szexuális funkció és az alvászavar; az étkezés élvezete, a mobilitás, a dialízismentes idő vagy a munka- vagy utazási képesség hiánya; valamint a csökkent kognitív funkciók, a családra/barátokra gyakorolt ​​hatás, a kórházi kezelés és a diagnózis utáni kimosódás érzése. Más kezdeményezések, mint például a Kidney Health Initiative [10], az Amerikai Nephrológiai Társaság és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága köz- és magánszféra közötti partnersége, szintén arra törekedtek, hogy koncepcionális keretet dolgozzanak ki a tünetalapú PRO-k számára, hozzájárulva a fejlesztéshez. A PRO-k és az elektronikus PRO-k (ePRO-k) specifikusan értékelni tudják a HD-kezeléssel kapcsolatos fizikai tüneteket [11].

Azonban a legtöbb dialízissel összefüggő tünet és mellékhatás jelenleg nem rendelkezik jóváhagyott kezeléssel ebben a betegpopulációban, ami egyértelműen kielégítetlen szükségletet eredményez (1. táblázat). Az idősebb vagy gyengébb betegek egészséggel összefüggő életminősége hasonló volt azokhoz a betegekhez, akik úgy döntenek, hogy nem lépnek be a dialízisbe, a dialízissel járó jelentős tünetek miatt [12]. A dialízis mellékhatásai és tünetei miatti kezelési igény kielégítetlensége alól a CKD-aP (és az ezzel járó alvászavarra gyakorolt ​​hatás) egyértelmű kivétel, amelyre a közelmúltban egy specifikus kezelést hagytak jóvá [13].

A CKD-aP áttekintése (epidemiológia, etiológia, kielégítetlen kezelési igény)

A CKD-aP gyakori és szorongató állapot a veseelégtelenségben szenvedő, dializált betegek körében [14]. A nemzetközi megfigyeléses dialízis eredmények és gyakorlati minták vizsgálatának (DOPPS) legújabb adatai (4–6. fázis; 2009–2018) azt mutatták, hogy a megkérdezett HD-betegek 67 százaléka számolt be arról, hogy viszketés zavarja őket, 37 százalékuk pedig mérsékelt vagy szélsőséges tünetekről számolt be. 15].

A viszketésnek, mint a HD tünetének, az általános populációban tapasztalható viszketéssel összehasonlítva egyedi az etiológiája, ami azt jelenti, hogy a viszketés elleni általános beavatkozások, mint például a hidratálók és a helyi kortikoszteroidok [16], gyakran hatástalanok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél [17].

A CKD-aP szignifikánsan csökkentheti a HD-ben átesett betegek életminőségét, és gátolhatja munkaképességüket vagy aktív társadalmi életüket [14, 17]. Ez rosszabb klinikai kimenetelekkel is összefüggésbe hozható, beleértve a fertőzések fokozott kockázatát, valamint a kórházi kezelések és a halálozás magasabb arányát [15]. E negatív szempontok ellenére azonban a CKD-aP-t az orvosok továbbra is alulismertek [17].

A CKD-aP gyakran együtt fordul elő a HD-betegek által tapasztalt egyéb fizikai és pszicho-érzelmi tünetekkel, beleértve a rossz alvásminőséget, a depressziót, a fáradtságot és a fájdalmat [17–19], amelyek együttesen fontos tünetcsoportot alkotnak, amelyet nem megfelelően kezelnek klinikailag. gyakorlat [20].

Cistanche-kiegészítők és Cistanche-tabletták

A CKD-ap kórélettana – Az opioid útvonal központi szerepe

A CKD-aP patofiziológiájának megértése volt az első lényeges lépés a terápiák kidolgozása előtt. Bár a patofiziológia még nem teljesen ismert, úgy tűnik, hogy több mechanizmus kombinációja járul hozzá az előforduláshoz (2. ábra). Ezek közé tartozik az urémiás toxinok felhalmozódása a bőrben és a nem-hisztamin-viszketési útvonal aktiválódása [21], a perifériás neuropátia, az immunrendszer szabályozási zavara és/vagy az opioid egyensúlyhiány következtében, majd mikrogyulladással és xerózissal [22–24].

Ezen mechanizmusok mindegyikének tisztázása lehetséges kezelési utat biztosított a CKD-aP enyhítésére; azonban sok éven át a kellő hatékonyságú kezelések megfoghatatlanok maradtak. Például a toxin felhalmozódása és lerakódása ma már csak a betegek egy részében okoz CKD-aP-t, mivel a dialízis hatékonyságának növelése (és ennek eredményeként csökken a Kt/V) és csökkenti a szérum kalcium-, mellékpajzsmirigy-hormon- vagy foszforszintjét, mind-mind csak egy időben enyhíti a viszketést. a betegek kis hányada [23].

Kimutatták, hogy a perifériás neuropátia viszketést okoz, amikor a beteg neuronok egymástól függetlenül aktiválódnak pruritogén anyagok jelenlétében, a perifériás neuropátia pedig igen elterjedt a dializált betegekben [23]. A perifériás neuropátiával összefüggő fájdalmat csökkentő kezelések nagyszabású klinikai vizsgálatai azonban még nem mutattak egyértelmű hatékonyságot a CKD-aP-ben, és bár kis léptékű vizsgálatokban bizonyos hatékonyságot mutattak ki [25], neurológiai betegségekhez is társulhatnak. káros hatások [26].

Az immunrendszer diszregulációja továbbra is a CKD-aP potenciális modulátora, mivel az eozinofilek, a hízósejtek, a hisztamin és a triptáz megnövekedett szintjéről számoltak be; az antihisztaminok azonban csak korlátozottan hatékonyak a viszketés ellen [23]. Felismerték, hogy a gyulladás kulcsszerepet játszik a bőr apró idegrostjainak szenzibilizálásában, amelyek a viszketést az agyba viszik, és a viszketés kellemetlen tünetét idézik elő. Ezenkívül a CKD-aP-ben szenvedő betegeknél a szisztémás gyulladás magas markerei figyelhetők meg. , beleértve a magas T-sejteket és fehérvérsejteket, C-reaktív fehérjét, interleukineket-6 és -2, valamint ferritint, alacsony albuminszint mellett [27].

Az opioid receptorok szerepe a viszketés patogenezisében

Az endogén opioid rendszer egyensúlyhiánya, amelyet a mu-opioid receptorok (MOR) jelátvitelének túlzott expressziója és a kappa-opioid receptor (KOR) jelátvitelének leszabályozása jellemez, szerepet játszik a CKD-aP viszketésének patogenezisében [28]. Ezenkívül a MOR és KOR expressziós egyensúlyhiányt figyeltek meg a CKD-aP-ben szenvedő betegek bőrében, összehasonlítva a viszketéstől mentes betegek bőrével [29]. Számos, a MOR-ra és/vagy a KOR-ra ható gyógyszert értékeltek a CKD-aP kezelésére, ilyenek például a naltrexon, a loratadin és a nalbufin; azonban a klinikai vizsgálatok során ezek többnyire korlátozott hatékonyságról számoltak be [30–34]. Vannak ígéretes tanulmányok a részleges MOR agonistával és KOR agonistával, a nalfurafin-hidrokloriddal, amelyek nagyobb dózisok mellett a viszketés intenzitásának jelentős csökkenését mutatták, a WINRS [34] és vizuális analóg skálán [33] mérve. . A nalfurafin jelenleg engedélyezett a CKD-aP kezelésére Japánban és Dél-Koreában.

Cistanche tubulosa

A difelikefalin kialakulása

A difelikefalin egy szelektív, perifériásan korlátozott KOR agonista, amelyet nemrégiben hagytak jóvá az USA-ban és Európában a közepesen súlyos-súlyos viszketés kezelésére HD-ben átesett betegeknél [13, 35]. A difelikefalint egy endogén opioid peptid, a Dynorphin A analógjaként fejlesztették ki, amelyről ismert, hogy a viszketés neuromodulátora [36]. A Dynorphin A-hoz és más KOR agonistákhoz hasonlóan a difelikefalinról úgy gondolják, hogy enyhíti a viszketést azáltal, hogy aktiválja a KOR-okat a perifériás szenzoros neuronokon és immunsejteken [36, 37]. A más KOR-agonistákkal megfigyelt pszichotomimetikus és diszfórikus hatások lehetőségének korlátozása érdekében a difelikefalin kémiai szerkezetét úgy választották meg, hogy biztosítsák, ne legyen szubsztrátja a gyógyszerfelvétel transzportereinek, és ne metabolizálódjon jelentősen. A difelikefalin felezési ideje 23-31 óra HD-ben átesett betegeknél; a difelikefalin plazmakoncentrációja 70-80%-kal csökkent a HD-t követően, a difelikefalin pedig nem volt kimutatható a plazmában két dialízisciklust követően [38].

A CKD-aP értékelése

A nefrológusok ismerik az idő múlásával nyomon követett több változó mérését, így pontosan számszerűsíthetik a betegség progresszióját. Például mérjük a vesekárosodást a vizelet albumin és a vizelet kreatinin aránya alapján, és mérjük a veseelégtelenséget a becsült glomeruláris filtrációs sebesség mérésével, és együtt használják a vesebetegség stádiumának meghatározására. Egy ilyen szakaszolási rendszer lehetővé teszi a diagnosztikai eljárások megfelelő alkalmazását és a kezelések megindítását, és prognózist ad az ilyen betegek vesebetegségének és kardiovaszkuláris eseményeinek jövőbeli progressziójára vonatkozóan. Ezzel szemben a tüneteket nem vetették alá ennek a vizsgálatnak.

Mivel nincs teszt a tünetláncra, például a szérum kreatinin- vagy vizeletvizsgálatára, szükség van egy eszközre a tünet időbeli megfigyelésére. A CKD-aP klinikai hatása két területen számszerűsíthető: a tünet súlyosságában és a tünetnek a beteg jólétére gyakorolt ​​hatásában. A tünetek – súlyosság és hatás – kétdimenziós keretben történő értékelése jól alkalmazható a terápiára adott válasz vizsgálatára. Bár sok PRO próbálta felmérni a CKD-aP súlyosságát, néhányat szigorúan teszteltek, és egy ilyen eszköz használata volt a hatósági jóváhagyás elsődleges mechanizmusa.

A CKD-aP-vel diagnosztizált betegek esetében a viszketés súlyosságának értékelése során figyelembe kell venni mind a viszketés intenzitásának szintjét, mind a viszketésnek a beteg életminőségére gyakorolt ​​hatását (3. ábra).

A viszketés intenzitásának és a viszketésnek a páciens életminőségére gyakorolt ​​hatásának számszerűsítése

Számos validált egydimenziós és többdimenziós PRO skála áll rendelkezésre a viszketés intenzitásának és a viszketéssel összefüggő QoL értékelésére CKD-aP-ben szenvedő betegeknél [39].

Például a Self-Assessed Disease Severity (SADS) kérdőívet validálták a viszketés súlyossága hatásának felmérésére [40, 41]. Ez egy egyszerű és megfelelő eszköz, amely lehetővé teszi a betegek számára, hogy gyorsan önértékeljék három leírás hasonlóságát a betegek által tapasztalt tünetekkel. Így a SADS kérdőív lehetővé teszi a betegek számára, hogy besorolják magukat a betegek három „típusa” egyikébe (A, B vagy C), attól függően, hogy vannak-e karcolásnyomok a bőrön, a viszketés milyen hatással van az alvásra és milyen viszketés okozta izgatottság/szomorúság, az A-típustól (enyhe) a C-típusig (súlyos). Bár ezt az eszközt a mai napig nem használták a difelikefalin klinikai vizsgálataiban, a kezelési algoritmusban javasolták a használatát; a klinikai vizsgálatok során viszonylag magas teljesítési arányt érhetünk el az összetettebb, több kérdésből álló QoL-eszközöknél, amelyek elemzése szintén jelentős időt és erőforrást igényelhet, míg az egykérdéses (egydimenziós) skálák használata a legegyszerűbb és legidőhatékonyabb. intézkedések a betegek által bejelentett viszketés intenzitásának felmérésére a klinikai gyakorlatban. A 24-h WI-NRS használatát is hasznos, egykérdéses eszközként fejlesztették ki a viszketés súlyosságának gyors felmérésére. A WI-NRS egy validált 11-pontskálából áll, amely 0-tól ("nincs viszketés") és 10-ig ("elképzelhető legrosszabb viszketés") terjed, és a betegek értékelik a legrosszabb viszketés intenzitását az előző {{15} }h periódusban [40, 42, 43], a skála 3-pontos javulásával jelentős javulásnak minősül [39].

A WI-NRS pontszám és a SADS kategória alapján a viszketés "enyhe" vagy "közepestől súlyosig terjedő" kategóriába sorolható (WI-NRS pontszám 4-nél nagyobb vagy egyenlő; B vagy C típusú SADS-beteg). Ez hasznos lehet az egyes betegek viszketési trajektóriáinak ábrázolásához.

Cistanche kivonat

A viszketés intenzitásának mérésére használható egyéb megfelelő validált egydimenziós skálák közé tartozik a vizuális analóg skála (100-mm-es vonal) és a verbális értékelési skála (4-pontskála) [40, 42].

A viszketésnek a páciens életminőségére gyakorolt ​​hatása úgy is értékelhető, hogy megkérdezzük a pácienst arról, hogy a viszketés hogyan befolyásolja az alvását vagy a hangulatát, egy validált PRO-mérés segítségével.

Számos elérhető validált bőrgyógyászati ​​PRO kérdőív használható a viszketés életminőségre gyakorolt ​​hatásának felmérésére (2. táblázat), beleértve a Skindexet-10 [40], a 5-D viszketést [44] és a Dermatology Life Quality Indexet. [45]. Ezeket az eszközöket gyakran használják a klinikai kutatásban, de előfordulhat, hogy nem olyan kényelmesek a klinikai gyakorlatban, mert hosszúságuk, összetettségük, valamint a válaszok kitöltéséhez és kiértékeléséhez szükséges idő.

Előfordulhat, hogy a kérdőívek nem megfelelőek egyes betegek számára (pl. súlyos látási/kognitív károsodásban szenvedő személyek); ehelyett ezeket a betegeket szóban meg lehet kérdezni arról, hogy a viszketés hogyan befolyásolja életminőségüket. Mindazonáltal fontos felismerni, hogy a kérdőívek nem feltétlenül használhatók módszer a betegség súlyosságának és életminőségének értékelésére minden betegnél; a nyelvi akadályok vagy az írás-olvasási akadályok, valamint a betegek érdeklődésének hiánya a felmérések kitöltése iránt, mind hatással lehetnek a PRO-k használatára, bár ez javítható az ePRO-k használatával [11].

A HD-ben szenvedő betegek tüneteinek kezelésére szolgáló terápiák közül tudomásunk szerint a difelikefalin rendelkezik a legnagyobb klinikai fejlesztési programmal a CKD-aP kezelésére HD-ben szenvedő kappa-agonisták közül, 1306 beteg kapott aktív kezelést a 3. fázisú vizsgálatokban, akik közül 400 kapott legalább 1 a folyamatos kezelés éve [13, 46, 47].

Azonban a gyógyszerfejlesztési program korai szakaszai képezték a klinikai vizsgálatok későbbi sikerének alapját. A difelikefalin esetében különösen fontos volt a mu-agonista aktivitásának vagy metabolizmusának hiányának és minimális perifériás restrikciójának kimutatása, egy későbbi visszaélést értékelő vizsgálat pedig megerősítette, hogy csekély a potenciális abúzus gyógyszere [38], ezért nem tekinthető kontrollált gyógyszernek. anyag [13].

Az intravénás difelikefalin hatékonyságát és biztonságosságát két kulcsfontosságú, randomizált, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálatban (KALM-1 és KALM-2) [13, 47, 48] értékelték, amelyekbe összesen 851 embert vontak be. közepesen súlyos vagy súlyos viszketéssel járó HD-ben szenvedő felnőtt betegek. Mind a két vizsgálatban a betegek intravénás difelikefalint {{10}},5 ug/kg száraz testtömegre vagy placebót kaptak hetente háromszor 12 héten keresztül. A hatékonyság klinikai mérőszámai mellett ezek a vizsgálatok a betegség súlyosságának és a viszketéssel összefüggő QoL validált PRO méréseit is felhasználták, lehetővé téve a CKD-aP tüneti terhelés javulásának közvetlen mérését ebben a specifikus betegpopulációban. Azon betegek aránya, akiknél a napi 24-h WI-NRS pontszámban a kiindulási értékhez képest 3-ponttal nagyobb csökkenést értek el, szignifikánsan nagyobb volt a difelikefalin, mint a placebo mellett a 12. héten (KALM-1). : 49 százalék versus 28 százalék , P < 0,001; KALM- 2: 54 százalék versus 42 százalék, P=0,02), valamint a vizsgálat során minden héten, a viszketés jelentős javulásával - kapcsolatos QoL, amelyet a 12. héten is jelentettek a Skindex-10 és a 5-D itch PRO-k esetében (4. ábra) [46, 47]. A KALM-1 és KALM-2 egyesített biztonsági elemzése azt mutatta, hogy a gyakori nemkívánatos események 2%-nál nagyobb vagy egyenlő előfordulási gyakorisággal fordultak elő difelikefalin esetén, és legalább 1%-kal nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a placebo-csoportban. a következők voltak: hasmenés (9,0 százalék a placebóval szembeni 5,7 százalékhoz képest), szédülés (6,8 százalék versus 3,8 százalék), hányinger (6,6 százalék versus 4,5 százalék), járászavarok, beleértve az eséseket (6,6 százalék versus 5,4 százalék) és hiperkalémia (4,7 százalék versus 3,5 százalék). százalék ) [49].

Ezen túlmenően, a viszketés súlyosságának javítása mellett, a difelikefalin-kezelésről kimutatták, hogy jelentősen javítja az alvás minőségét a placebóhoz képest (az alvásminőségi kérdőív és a 5-D viszketési skála alvászavarra vonatkozó kérdés alapján), amelyek mindkettő kulcsfontosságú terhet jelent. tünetek a betegek számára [8, 50–52].

A KALM vizsgálatokban a betegek folytatták a meglévő viszketés elleni gyógyszereket. Bár a betegek körülbelül egyharmada egyidejűleg viszketéscsillapítót is felírt, többségük antihisztaminokat használt, amelyek valószínűleg nem hatékonyak a CKD-aP-ben, mivel a CKD-aP nem feltételezhető, hogy hisztaminerg reakcióúttal jár [21]. A betegek mindössze 1,2 százalékának írtak fel gabapentint viszketés elleni gyógyszerként (bár néhány betegnek gabapentint is felírtak nem viszketéssel összefüggő betegségekre). A CKD-aP kezelési algoritmusa (3. ábra) ezért a difelikefalin kezelés megkezdését javasolja, amely az egyetlen jóváhagyott terápia erre az állapotra az Egyesült Államokban és Európában, valamint az egyetlen kezelés, amely számos nagyszabású klinikai vizsgálatot tartalmaz ebben a betegpopulációban. A klinikai vizsgálatok biztonságossági adatai azonban azt mutatják, hogy a betegek folytathatják a már felírt viszketés elleni gyógyszerek egyidejű alkalmazását, ha kívánják.

Ha a betegeknél ellenjavallt a difelikefalin, az nem áll rendelkezésre, vagy rezisztens betegségről számolnak be, a gabapentin alkalmazása javasolt alternatív vagy kiegészítő kezelésként, majd más terápiák, például fényterápia vagy szelektív szerotonin-visszavétel gátlók alkalmazása, amelyek bizonyos bizonyítékokkal rendelkeznek a hatékonyságra. kisméretű, nem kontrollált klinikai vizsgálatokban [53].

IRODALOM

1. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság. Útmutató az ipar számára: a betegek által jelentett eredménymutatók: felhasználás az orvosi termékfejlesztésben a címkézési állítások alátámasztására.

2. Agarwal R. Saját beadású CKD tünetértékelési eszköz kifejlesztése. Nephrol Dial Transplant 2010;25:160–6.

3. Mittal SK, Ahern L, Flaster E et al. Hemodializált betegek testi-lelki funkcióinak önértékelése. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1387–94.

4. van der Willik EM, Hemmelder MH, Bart HAJ et al. A tünetterhelés és az egészséggel összefüggő életminőség rutinszerű mérése dializált betegeknél: az első eredmények a betegek által jelentett kimeneti mérések holland regiszteréből. Clin Kidney J 2021;14:1535–44.

5. Lowney AC, Myles HT, Bristowe K, et al. Annak megértése, hogy mi befolyásolja a hemodializált betegek egészséggel összefüggő életminőségét: együttműködési tanulmány Angliában és Írországban. J Pain Symptom Manage 2015;50:778–85.

6. Moskovitch JT, Mount PF, Davies MRP. A dializált betegek tünetterhelésében bekövetkezett változásokat a klinikán egy tünetbejelentő kérdőív segítségével értékelték. J Palliat Care 2020;35:59–65.

7. SNG végrehajtó bizottság. Standardizált eredmények a nefrológiai kezdeményezésben.

8. ÉNEK végrehajtó bizottsága. DAL-HD.

9. ÉNEK végrehajtó bizottsága. SONG-PD.

10. Flythe JE, Hilliard TS, Ikeler K et al. A betegközpontú innováció felé: koncepcionális keret a transzformatív vesepótló eszközök betegek által jelentett kimenetelére vonatkozóan. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1522–30. https://doi. org/10.2215/cjn.00110120

11. Pérez-Morales R, Buades-Fuster JM, Esteve-Simó V et al. A betegek által elektronikusan jelentett eredmények a nefrológiában: fókuszban a hemodialízis. J Clin Med 2022;11:861.

12. Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN et al. Az egészséggel összefüggő életminőség és a konzervatív ellátás tünetei a dialízissel szemben végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél: szisztematikus áttekintés. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–33.

13. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság. Korsuva felírási információ

14. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés: az életminőségre gyakorolt ​​hatás és a jelenlegi kezelési kihívások. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

15. Sukul N, Karaboyas A, Csomor PA et al. Ön által bejelentett viszketés és klinikai, dialízissel összefüggő és betegek által jelentett eredmények hemodializált betegeknél. Kidney Med 2021;3: 42–53.

16. Nowak DA, Yeung J. Viszketés diagnosztikája és kezelése. Can Fam Physician 2017;63:918–24

17. Rayner HC, Larkina M, Wang M és mtsai. A viszketés prevalenciájának, tudatosságának és kezelésének nemzetközi összehasonlítása hemodializált betegeknél. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2000–7.

18. Pisoni RL, Wikström B, Elder SJ et al. Viszketés hemodializált betegeknél: a Dialízis eredményei és gyakorlati mintái tanulmány (DOPPS) nemzetközi eredményei. Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495–505.

19. Weiss M, Mettang T, Tschulena U et al. Egészséggel összefüggő életminőség krónikus viszketésben szenvedő hemodializált betegeknél: a GEHIS (German Epidemiology Hemodiaysis Itch Study) eredményei. Qual Life Res 2016;25:3097–106.

20. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, Burton JO és társai. Új megközelítés a viszketést körülvevő kellemetlen tünetcsoportok kezelésére krónikus vesebetegségben szenvedő és dialíziskezelésben részesülő betegeknél. Curr Opin Nephrol Hypertens 2022;31:63–71

21. Reddy VB, Iuga AO, Shimada SG és munkatársai. A cowhage által kiváltott viszketést egy új cisztein-proteáz közvetíti: a proteáz által aktivált receptorok liganduma. J Neurosci 2008;28:4331–5.

22. Lanot A, Kottler D, Béchade C. [Pruritus asszociált krónikus vesebetegség]. Nephrol Ther 2021;17:488–95.

23. Verduzco HA, Shirazian S. CKD-asszociált viszketés: új betekintés a diagnózisba, a patogenezisbe és a kezelésbe. Kidney Int Rep 2020;5:1387–402.

24. Namer B, Carr R, Johanek LM et al. Külön perifériás utak a viszketésre emberben. J Neurophysiol 2008;100:2062–9.

25. Aquino TMO, Luchangco KAC, Sanchez EV et al. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat 6 százalékos gabapentin lokális készítményről krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketésre. Int J Dermatol 2020;59:955–61.

26. Agarwal P, Garg V, Karagaiah P, et al. Krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés. Toxins 2021;13:527.

27. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés: az életminőségre gyakorolt ​​hatás és a jelenlegi kezelési kihívások. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

28. Mettang T, Kremer AE. Urémiás viszketés. Kidney Int 2015;87:685–91.

29. Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczy ´nska M et al. Opioid receptorok expressziója urémiás viszketésben szenvedő hemodializált betegek bőrében. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:2368–72.

30. Legroux-Crespel E, Clèdes J, Misery L. Összehasonlító tanulmány a naltrexon és a loratadin urémiás viszketésre gyakorolt ​​hatásáról. Bőrgyógyászat 2004;208:326–30.

31. Pauli-Magnus C, Mikus G, Alscher DM et al. A naltrexon nem enyhíti az urémiás viszketést: egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálat eredményei. J Am Soc Nephrol 2000;11:514–9.

32. Peer G, Kivity S, Agami O et al. A naltrexon véletlenszerű keresztezett vizsgálata urémiás viszketésben. Lancet 1996;348:1552–4.

33. Kumagai H, Ebata T, Takamori K et al. Egy új kappa receptor agonista, a nalfurafin-hidroklorid hatása súlyos viszketésre 337 hemodializált betegnél: III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1251–7.

34. Mathur VS, Kumar J, Crawford PW és mtsai. Multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat a nalbuphine ER tablettákkal urémiás viszketés kezelésére. Am J Nephrol 2017;46:450–8.

35. Electronic Medicines Compendium. Kapruvia alkalmazási előírás.

36. Kardon AP, Polgár E, Hachisuka J et al. A Dynorphin neuromodulátorként gátolja a viszketést a gerincvelő hátsó szarvában. Neuron 2014;82:573–86.

37. Cowan A, Kehner GB, Inan S. Viszketés célzása κ opioid receptorokra szelektív ligandumokkal. Handb Exp Pharmacol 2015;226:291–314.

38. Shram MJ, Spencer RH, Qian J és mtsai. A difelikefalin, egy szelektív kappa-opioid receptor agonista abúzus potenciáljának értékelése rekreációs polidrog használók körében. Clin Transl Sci 2022;15:535–47.

39. Vernon MK, Swett LL, Speck RM et al. A legrosszabb viszketési intenzitás numerikus értékelési skála pszichometriai validálása és jelentős változási küszöbértékei a viszketés értékeléséhez krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketésben szenvedő betegeknél. J Patient Rep Outcomes 2021;5:134.

40. Mathur VS, Lindberg J, Germain M, et al. Az urémiás viszketés longitudinális vizsgálata hemodializált betegeknél. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

41. Manenti L, Leuci E. Viszket? Útmutató a krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés diagnosztizálásához és méréséhez dializált betegeknél. Clin Kidney J 2021;14:i8–15.

42. Phan NQ, Blome C, Fritz F et al. A viszketés intenzitásának értékelése: prospektív vizsgálat a vizuális analóg skála, a numerikus értékelési skála és a verbális értékelési skála érvényességéről és megbízhatóságáról 471 krónikus viszketésben szenvedő betegen. Acta Derm Venereol 2012;92:502–7.

43. Vernon M, Ständer S, Munera C et al. Klinikailag jelentős változás a viszketés intenzitási pontszámában: értékelés krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketésben szenvedő betegeknél. J Am Acad Dermatol 2021;84:1132–4.

44. Elman S, Hynan LS, Gabriel V et al. A 5-D viszketési skála: a viszketés új mértéke. Br J Dermatol 2010;162:587–93.

45. Basra MK, Fenech R, Gatt RM et al. A Dermatology Life Quality Index 1994-2007: az érvényesítési adatok és a klinikai eredmények átfogó áttekintése. Br J Dermatol 2008; 159:997–1035.

46. ​​Fishbane S, Wen W, Munera C, et al. A difelikefalin hosszú távú biztonságossága és hatékonysága krónikus vesebetegséggel összefüggő pruritusban szenvedő betegeknél: a KALM-1 és a KALM-2 elemzése. Am J Kidney Dis 2021;77:593–4.

47. Wooldridge TD, Mccafferty K, Schoemig M et al. A difelikefalin hatékonysága és biztonságossága közepesen súlyos és súlyos CKD-vel összefüggő viszketés esetén: egy globális fázis 3 vizsgálat hemodializált betegeken (KALM-2). J Am Soc Nephrol 2020; 31:22–3.

48. Fishbane S, Jamal A, Munera C és munkatársai. A difelikefalin 3. fázisú vizsgálata viszkető hemodializált betegeknél. N Engl J Med 2019;382:222–32.

49. Cara Therapeutics Inc. KORSUVA (difelikefalin) injekció intravénás alkalmazásra. A felírási információk legfontosabb elemei.

50. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, McCafferty K et al. Az alvás minőségének javulása a viszketés intenzitásának csökkenése miatt közepestől súlyosig terjedő viszketésben szenvedő, hemodialízis alatt álló betegeknél. Világkongresszus a viszketésről. Virtuális 2021.

51. Weiner DE, Walpen S, Schaufler T et al. A viszketés csökkentése difelikefalinnal korrelál a viszketésben szenvedő hemodializált betegek alvásminőségének javulásával. American Society of Nephrology 2021 Virtual, 2021;

52. Fishbane S, Mathur V, Germain MJ et al. A difelikefalin randomizált, kontrollált vizsgálata krónikus viszketésre hemodializált betegeknél. Kidney Int Rep 2020;5:600–10.

53. Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G et al. A krónikus vesebetegséggel összefüggő viszketés klinikai kezelése: jelenlegi kezelési lehetőségek és jövőbeli megközelítések. Clin Kidney J 2021;14:i16–22.

54. Jhamb M, Weisbord SD, Steel JL et al. Fáradtság fenntartó dialízisben részesülő betegeknél: a meghatározások, intézkedések és a hozzájáruló tényezők áttekintése. Am J Kidney Dis 2008; 52:353–65.

55. Nadort E, Schouten RW, Witte SHS et al. A jelenlegi depressziós tünetek kezelése dializált betegeknél: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Gen Hosp Psychiatry 2020;67: 26–34.

56. Raina R, Krishnappa V, Gupta M. A fájdalom kezelése végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél: rövid áttekintés. Hemodial Int 2018;22:290–6.

57. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, et al. A gabapentin és a pregabalin alkalmazása és összefüggés a nemkívánatos kimenetelekkel a hemodializált betegek körében. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–8.

58. Davison SN. A krónikus fájdalom prevalenciája és kezelése végstádiumú vesebetegségben. J Palliat Med 2007;10:1277–87.

59. Cohen SD, Cukor D, Kimmel PL. Szorongás hemodialízissel kezelt betegeknél. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:2250–5.

60. Mujais SK. Izomgörcsök hemodialízis során. Int J Artif Organs 1994;17:570–2.

61. Lynch KE, Feldman HI, Berlin JA et al. Az L-karnitin hatása a dialízissel összefüggő hipotenzióra és izomgörcsökre: metaanalízis. Am J Kidney Dis 2008;52:962–71.

62. Salib M, Memon AN, Gowda AS et al. Nyugtalan láb szindrómában szenvedő dializált betegek: enyhíthetjük-e szenvedéseiket? Cureus 2020;12:e10053.

63. O'Connor NR, Corcoran AM. Végstádiumú vesebetegség: tünetkezelés és előzetes gondozási tervezés. Am Fam Physician 2012;85:705–10.

64. Novak M, Shapiro CM, Mendelssohn D et al. Dializált betegek álmatlanságának diagnosztizálása és kezelése. Semin Dial 2006;19:25–31.

65. Mathur VS, Lindberg J, Germain M et al.Investigators INR. Az urémiás viszketés longitudinális vizsgálata hemodializált betegeknél. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6 és Jacek C. Szepietowski 7.

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center és Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Department of Cardiovascular Sciences, University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester, Egyesült Királyság,

3 Orvosbiológiai és Klinikai Tudományok Osztálya "Luigi Sacco", Università Di Milano, Milánó, Olaszország,

4 Nephrology, Hypertonia and Kidney Transplantation, University of California, Irvine, CA, USA,

5 Belgyógyászati ​​Klinika IV (Nephrology and Hypertonia), Orvosi Egyetem Innsbruck, Innsbruck, Ausztria,

6 Vesekutató laboratórium, Kolling Intézet, Sydneyi Egyetem, Royal North Shore Kórház, St Leonards, Sydney, Ausztrália.

7 Wroclaw, Lengyelország, Orvosi Egyetem Bőrgyógyászati, Venereológiai és Allergológiai Osztálya.