Megváltozott nyugalmi agyi kapcsolat tartós rákkal kapcsolatos fáradtság esetén Ⅰ

Absztrakt

Becslések szerint az Egyesült Államokban 3 millió nő él mellrák túlélőként és tartósanrákkal kapcsolatos fáradtság(PCRF) a becslések szerint e nők 30 százalékának az életét megzavarja. A PCRF az életminőség romlásával, az alvásminőség romlásával, a kognitív képesség romlásával és a depresszióval jár. A mechanizmusokrákkal kapcsolatos fáradtságnem értik jól; azonban előzetesmegállapításaitpotenciális tényezőként jelzik az agy diszfunkcionális aktivitását. Itt megvizsgáljuk a PCRF és a belső nyugalmi állapot közötti kapcsolatot ebben a populációban. Huszonhárom, azonos életkorú emlőráktúlélőt (15 fáradt és 8 nem fáradt), akik legalább 12 héttel a vizsgálat előtt befejezték az összes rákkal kapcsolatos kezelést, besoroztak funkcionális kapcsolódási mágneses rezonancia képalkotásra (fMRI). A belső nyugalmi állapotú hálózatokat mag-alapú és független komponenselemzési módszerekkel is vizsgáltuk. Összehasonlították az agyi kapcsolódási mintákat a csoportok között, valamint az önbeszámolt fáradtság tüneteivel való összefüggéseket. A fáradt betegeknél nagyobb volt a bal alsó parietális lebeny a jobb frontális gyrushoz képest, mint a nem fáradt betegeknél (P b 0.05 FDR javítva). Ez a megnövekedett kapcsolat fokozott fizikai fáradtsággal járt (P = 0.04, r = 0.52) és rossz alvásminőség (P = 0.04, r = 0.52) a fáradt csoportban. Ezzel szemben a nem fáradt csoportban nagyobb kapcsolatot találtak a jobb precuneus és a periaqueductalis szürke, valamint a bal oldali IPL és a szubgenuális kéreg között.P b 0.05 FDR javítva).Mentális fáradtságA pontszámok nagyobb alapértelmezett módú hálózati (DMN) kapcsolattal voltak összefüggésben a kiváló frontális gyrushoz (P = 0.05 FDR korrigált) a fáradt alanyok között (r = 0.82) és kevesebb kapcsolat a nem fáradt csoportban (r = −0.88). Ezekmegállapításaitazt jelzik, hogy a tartós fáradtságban szenvedő emlőráktúlélőkben fokozott belső DMN-kapcsolat áll fenn a gyrus elülső részével. Mivel a DMN egy hálózat, amely az önreferenciális gondolkodásban vesz részt, úgy gondoljuk, hogy a DMN és a frontális gyrus közötti fokozott kapcsolat összefüggésben állhat a mentális fáradtsággal és a rossz alvásminőséggel. Ezzel szemben a DMN és a szubgenuális cingulate és az agytörzs régiói közötti fokozott kapcsolat védő funkciót szolgálhat a nem fáradt csoportban.

További információ a Cistanche CFS kezelésről

1. Bemutatkozás

Becslések szerint az Egyesült Államokban 3 millió nő él mellrák (BC) túlélőként (American Cancer Society, 2012). Míg az emlőrák a nők körében a rák legelterjedtebb típusa, több beteg van remisszióban, főleg a korai felismerés és a kezelés terén elért jelentős előrelépések miatt (American Cancer Society, 2014). A rákot túlélőknél azonban gyakoriak a fáradtság, a fájdalom, a rossz alvás és a depresszió tünetei.

A tartós rákkal kapcsolatos fáradtság (PCRF) a rákkezelés egyik legaggasztóbb hosszú távú mellékhatása (Kim, Son et al., 2008; Alexander és mtsai, 2009; Pearce és mtsai, 2009), és továbbra is a BC túlélők körülbelül 33 százalékát érinti, és egyes esetekben a rákkezelés befejezése után évekig fennáll. A PCRF mechanizmusai nagyrészt ismeretlenek. Mivel a PCRF a kogníció károsodásával (Rodriguez et al., 2008), az alvásminőség romlásával (Alexander és mtsai, 2009) és a depresszióval (Bower, 2005; Kim, Son és mtsai, 2008) társul, lehetséges, hogy a PCRF központi neurobiológiai patológiája van. E hipotézis alátámasztására különbségeket figyeltek meg az agyi metabolitokban a fáradt és a nem fáradt túlélők között (Zick és mtsai, 2014). Nem ismert, hogy egy szélesebb körben elterjedt agyhálózati zavar áll-e a fáradtság hátterében ebben a populációban. A neurológiai képalkotó módszerekben olyan közelmúltbeli fejlemények jelentek meg, amelyek lehetővé teszik a kutatók számára az agyi hálózatok aktivitásának vizsgálatát és a megváltozott neurális hálózatok non-invazív tanulmányozását.

Az egyik ilyen technika a nyugalmi állapot funkcionáliskapcsolódási mágneses rezonancia képalkotás (fMRI). Ezzel a technikával rendellenes agyi kapcsolódási mintákat találtak a fájdalom (Napadow és mtsai, 2010), a depresszió és az álmatlanság (Li, Wang és mtsai, 2014) terén, amelyek két gyakori tünet a fáradt rákot túlélőknél is megfigyelhető. Azonban egyetlen tanulmány sem vizsgálta a fáradtság szerepét a megváltozott agyi kapcsolódásban ebben a populációban. A krónikus fáradtság szindrómával (CFS) végzett korábbi fMRI-vizsgálatok változásokat mutattak ki az agyi aktiválásban a felső frontális kéregben, a premotoros és az alapértelmezett módú hálózatban (DMN; lásd alább), miközben fárasztó kognitív feladatokat végeztek (Lange et al., 2005; Caseras et al. al., 2006; Cook és mtsai, 2007). Egy másik, strukturális változásokat vizsgáló tanulmány szintén a szürkeállomány térfogatának kétoldali csökkenését mutatta ki a CFS-betegek prefrontális területén, mint a fáradtságérzetet szabályozó régióban (Okada et al., 2004). Ezen régiók (és hálózatok) alaposabb feltárásához nyugalmi fcMRI-t alkalmaztunk emlőráktúlélőknél. Két alapvető megközelítés létezik a nyugalmi állapot összekapcsolhatóságának tanulmányozására: a mag-alapú megközelítés és egy inkább adatvezérelt módszer, az úgynevezett független komponenselemzés (ICA). Mindkét megközelítéssel a funkcionális kapcsolódásra az agyi régiók közötti korreláció alapján következtetnek a vér-oxigénszint-függőség (BOLD) jelből származó idősorok adataihoz. (i) A mag alapú megközelítéseknél az agy egy adott régióját eleve választják ki a korábbi munkák alapján, és a magban lévő BOLD jel időbeli lefutását korrelálják az agy többi részének minden egyes voxel időbeli lefolyásával. Úgy gondolják, hogy jelentős összefüggések keletkeznek, amikor az agyi régiók „összekapcsolódnak”. (ii) Az adatvezérelt többváltozós megközelítések, mint például az ICA, nem igényelnek konkrét előzetes hipotézist, ehelyett az agy minden régiójából származó adatokat használnak fel a független komponensek azonosítására, amelyek hálózatként működnek, és más agyi régiókhoz kapcsolódnak. Az ICA-val külön nyugalmi állapotú hálózatok, amelyek korrelált agyi aktivitást mutatnak az idő múlásával, felmérhető a kapcsolat más agyi régiókkal. Mivel a korábbi MRI-vizsgálatok a CFS agyi kimenetelét vizsgálták, úgy döntöttünk, hogy hasonló agyi régiókat vizsgálunk ezekből a vizsgálatokból származó magvak felhasználásával. Ezenkívül az ICA-t is felhasználtuk új kapcsolati minták azonosítására, mivel azokat nem befolyásolja egy előzetes hipotézis. Az egyik gyakori nyugalmi állapotú hálózat az alapértelmezett módú hálózat (DMN). Ez a hálózat a mediális prefrontális kéregből, a hátsó cinguláris kéregből, az inferior parietális lebenyből és a precuneusból áll (Buckner és Vincent, 2007; Fox és Raichle, 2007). Az elmúlt évtizedben végzett kutatások kimutatták, hogy ez a hálózat akkor aktiválódik, amikor egy személy nyugalomban van, és önreferenciális gondolatai vannak önmagáról anélkül, hogy kapcsolatba lépne a környezetével.

A közelmúltban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a krónikus fájdalomban (Napadow és mtsai, 2010) és a depresszióban (Greicius és mtsai, 2007) szenvedő betegek fokozott kapcsolódnak ehhez a hálózathoz; két tünet, amelyet gyakran találnak a rákot túlélőkben, akik fáradtak. Mint ilyen, azt feltételeztük, hogy a fáradt emlőrák túlélőinél a DMN-hez és más agyi régiókhoz való kapcsolódási minták eltérései specifikusan összefüggésbe hozhatók a fáradtság szubjektív tünetével, és ezek a különbségek függetlenek lehetnek más társbetegség tüneteitől. Itt egy olyan feltáró tanulmányról számolunk be, amely ismereteink szerint az első, amely a fáradtságban szenvedő és anélküli emlőrákos túlélők belső agyi kapcsolódási mintáinak különbségeit vizsgálja.

2. Módszerek

2.1. Résztvevők

A tanulmányt a Michigani Egyetem Orvostudományi Karának intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá, és a résztvevők írásos beleegyezést adtak. A vizsgálatban résztvevőket a Michigani Egyetem mellrákklinikái, valamint a mellrák túlélőivel végzett korábbi klinikai vizsgálatok résztvevői azonosították. A résztvevők tizennyolc éves vagy annál idősebb nők voltak, akiknél mellrákot diagnosztizáltak ({{0}}–IIIA. stádium), és elvégezték az összes rákkal kapcsolatos kezelést (pl. műtét, kemoterápia, sugárterápia, immunterápia stb. .), kivéve a hormonterápia legalább 12 héttel a vizsgálat előtt. A résztvevőket kizártuk, ha: rák kiújulása volt; terhes vagy szoptat; vérszegénységet diagnosztizáltak 12 g/dl alatti hemoglobinszint mellett, vagy vérszegénység miatti kezelésben részesültek; vagy olyan instabil vagy kezeletlen társbetegségekkel diagnosztizáltak, amelyek valószínűleg fáradtságot okoznak (azaz közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség, hypothyreosis); kezeletlen DSM-IV-TR Axis-I vagy Axis-II rendellenességeket diagnosztizáltak; bármely krónikus gyógyszeres kezelés vagy étrend-kiegészítő kezelés megkezdése, abbahagyása vagy módosítása volt (legfeljebb 3 héttel a vizsgálat megkezdése előtt); vagy ha fém implantátummal (például sebészeti klipekkel vagy kapcsokkal) vagy más mágneses rezonancia képalkotással (MRI) végzett ellenjavallattal rendelkeztek. A résztvevők szűrése során szocio-demográfia, magasság és testsúly (a BMI kiszámításához használjuk); egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és kiegészítők; kórtörténet; rövid fizikai, beleértve a vitális állapotokat; vérvétel a teljes vérképhez; és vizelet terhességi tesztet végeztek. A mellrák diagnosztizálásának időpontjában fennálló menopauza állapotát a nők orvosi diagramja alapján határozták meg, ahol azokat a nőket tekintették posztmenopauzásnak, akik legalább 12 hónapig folyamatosan menstruációs ciklus nélkül éltek át. A résztvevőket arra kérték, hogy töltsenek ki egy sor önkitöltős kérdőívet, mint például a többdimenziós fáradtsági jegyzék (MFI) (Smets és mtsai, 1995), a rövid fáradtságleltár (BFI) (Mendoza et al., 1999), a kórházi szorongás és depresszió. skála (HADS) (Zigmond és Snaith, 1983), Pittsburgh alvásminőségi index (PSQI) (Buysse et al., 1989), valamint a rövid fájdalomleltár (BPI) (Cleeland és Ryan, 1994). A kezdeti szűrési látogatásuk után 2 hétig a résztvevőkkel hetente egyszer felvették a kapcsolatot telefonon, és telefonon határozták meg BFI-pontszámukat. A fáradt BC-túlélő nőknek 4-nél nagyobb vagy egyenlő átlagos BFI-vel kell rendelkezniük.{26}} a három BFI-nek a szűrővizsgálattól számított körülbelül 1 hét elteltével és a következő 2 héten keresztül történő telefonos kapcsolattartása alapján. A nem fáradt BC-túlélőknek átlagos BFI b 4,0-ra volt szükségük ugyanabban az időkeretben, mint a fáradt túlélőknél; valamint a BPI átlagos fájdalompontszáma b 4, a PSQI összpontszáma b 7 és a HADS b 11 a szorongás és depresszió alskálákra. Azokat a nem fáradt betegeket, akiknél jelentős mértékben jelentkeztek ezek a tünetek, kizárták, mivel a nagyfokú fájdalom, depresszió vagy alvásproblémák befolyásolhatják az agyi kapcsolódást ebben a csoportban. Ezeket a tüneteket nem zártuk ki a fáradtság csoportjából, mivel a fáradt rákos túlélőknél gyakran jelentkeznek fájdalom, alvászavarok, depresszió és szorongás kísérő tünetei, így a tisztán fáradt betegek felvétele is problémássá válik. Annak tesztelésére, hogy a fáradt csoporton belüli agyi kapcsolati mintázataink összefüggésben állnak-e a fájdalom, a depresszió vagy az alvási problémák szintjével, kétváltozós korrelációt végeztünk az egyes agyi képalkotó eredmények és a fáradt csoporton belüli komorbid tünetek között.

2.2. Adatgyűjtés

A résztvevőket nyugalmi állapotú fcMRI-vizsgálatnak vetették alá egy 3 T Philips Achieva szkenneren (Best, Hollandia), egy 8-csatorna fejtekerccsel. Tíz perces nyugalmi állapotú fMRI-adatokat egyéni T2* súlyozott spirális bemeneti szekvenciával gyűjtöttünk (ismétlési idő (TR)=2000 ms, visszhangidő (TE)=30 ms,flipszög (FA)=90 fok, mátrix mérete 80 × 80 30 szelettel,területnézet (FOV) {{0}} cm, 2,75 × 2,75 × 4 mm-es voxel és 300 térfogat), majd egy T1 súlyozott nagy felbontású MPRAGE szerkezeti pásztázás a normalizáláshoz a következő paraméterek használatával [ TR=9,78 ms, TE=4.59 ms, FA=90 fok, FOV=219 mm, mátrix mérete 240 × 240 mátrix 150 szeletel és 0,83 × 0,83 × 1 mm-es voxel]. Nyugalmi állapotban az fMRI alanyokat arra utasították, hogy ne összpontosítsanak semmilyen konkrét feladatra, és maradjanak ébren nyitott szemmel.rögzítéskereszt. Mivel a szív- és légútiflIsmeretes, hogy az ingadozások számos hálózaton belül befolyásolják az agyi kapcsolódást (Murphy és mtsai, 2013), az alanyok fiziológiai adatait egyszerre gyűjtötték légzésre mellkas pletizmográf és infravörös pulzoximéter segítségével.3 ujjaitszívadatokhoz. Az fMRI analízishez csak a 2 mm-nél kisebb transzlációt és a szkenneren belüli 1 foknál kisebb elforduló fejmozgást mutató alany funkcionális adatait vettük figyelembe. Teljes agyi lefedettséget értek el, beleértve a középagyot és a rostralis agytörzset.

2.3. Adatelemzés

Az fMRI adatok előfeldolgozása és elemzése a statisztikai parametrikus leképezés (SPM) szoftvercsomag 8-as verziójával történt (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, Egyesült Királyság),Conn(Cognitive and Affective Neuroscience Laboratory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, USA) funkcionális kapcsolódási eszköztár, valamint MATLAB 7.10-en futó GIFT (Group ICA of fMRI Toolbox) eszköztár (Mathworks, Sherborn, MA, USA). A nyugalmi állapotú fMRI adatok összegyűjtése után a fiziológiai műtermékeket egyéni Matlab algoritmussal eltávolítottuk, és a szeletidőt FSL 4.1.9 (FMRIB) segítségével korrigáltuk.3s Szoftverkönyvtár,http://www.fmrib. ox.ac.uk/fsl) szoftver. Az előfeldolgozási lépések magukban foglalták a mozgáskorrekciót, az újraigazítást, a regisztrációt, a normál MNI (Montreal Neurological Institute) sablonra történő normalizálást és a simítást (8 mm-es FWHM Gauss-kernel) az SPM8 használatával.

2.3.1. Vetőmag kapcsolati elemzés

A magról a teljes agyra kiterjedő funkcionális kapcsolódási elemzést aConneszköztár (Whitfifield-Gabrieli és Nieto-Castanon, 2012). A magrégiókat a krónikus fáradtság szindrómával kapcsolatban korábban publikált fMRI-vizsgálatokból azonosították (Lange és mtsai, 2005; Caseras és mtsai, 2006; Cook és mtsai, 2007; Caseras és mtsai, 2008), és gömbökként (5 mm sugarú) hozták létre. ) a csúcs voxel koordinátái körül (S1 kiegészítő táblázat). A fehérállományt, a CSF-et és a mozgási paramétereket érdektelen kovariánsként vettük be az elemzésbe. Sáváteresztő szűrő (frekvenciaablak: 0,01–0,1 Hz) a lineáris eltolódások és a nagyfrekvenciás zaj eltávolítására szolgált az adatokból. Az első szintű elemzést a magtól a teljes agyi voxelekig terjedő időbeli korrelálással végezték, és kétváltozós korrelációkat használva összekapcsolási térképeket készítettek minden mag régióhoz. Ezeket a kapcsolódási térképeket ezután csoportszintű elemzésekhez adták át, amelyek összehasonlították a fáradt és a nem fáradt BC-túlélők közötti kapcsolódási különbségeket, az életkort nem érdektelen kovariánsként használva. Az eredményül kapott térképek küszöbértékei az egész agyra vonatkoztakP b 0.001 (vagyP b 0.0001) nem javított voxelküszöb ésP Kisebb vagy egyenlő0.05 FDR-fürt többszörös összehasonlításra javítva. Mivel több magot választottak (n = 8) elemzésünkhöz szigorúbb Bonferroni-korrekciót is végrehajtottunk eredményeinkre. Ezt a küszöböt itt határozták megP b {{0}}.0063 (azaz 0,05/8 teszt). Az agyi kapcsolódási eredmények és a résztvevők viselkedési adatai közötti összefüggést úgy értük el, hogy megkaptuk a transzformált átlagos befejezőtr a kapott jelek értékeifificant klasztereket a Marsbar eszköztár segítségével (Poldrack, 2007), majd korrelált a viselkedési mérőszámokkal (MFI, BFI és PSQI) az SPSS 21-ben (Statistical Package for the Social Sciences, IBM Corp., Armonk, NY). A csoportkülönbség és a fáradtság mértéke közötti összefüggéseket mind a fájdalom, mind a depresszió kontrollálására SPSS lineáris regresszióval végeztük. Bonferroni korrekciójaP b {{0}}.017 (azaz 0,05/3 teszt) is elvégezték a tünetkorrelációkat.

2.3.2. Független alkatrészelemzés

A csoportos ICA-t a GIFT eszköztár segítségével végeztük (Calhoun et al., 2004). A komponensbecsléseket ICASSO szoftverrel (Himberg et al., 2004) validáltuk 10 iterációra, hogy biztosítsuk az ICA algoritmus megbízhatóságát és növeljük az eredmények robusztusságát. A független komponensek (IC-k) számát 25-re korlátozták, hogy minimalizáljuk az alkomponensekre való felosztást. A tárgyspecifikus térbeli térképeket és időbeli lefutásokat a tér-időbeli regresszió (STR) vagy a GIFT-ben elérhető kettős regressziós lehetőségek segítségével rekonstruáltuk. Az STR visszafejti (i) az eredeti tárgyadatokat a kombinált ICA térbeli térképekre, hogy megbecsülje az egyes komponensek tárgyspecifikus időbeli lefutását; és (ii) ezután visszafejti az egyes alanyok adatait ezekre az időbeli lefutási mátrixokra, hogy megbecsülje az alanyspecifikus térbeli térképeket. Így az eredeti kombinált térbeli térkép és a később becsült térbeli térképek jelentik a legjobb közelítést az egyes tantárgyspecifikusak számára.Z-pontszám komponens térképek. EzekZ Az értékek az egyes voxelek és a komponens csoport átlagolt időbeli lefutása közötti kapcsolódás mértékét tükrözik. A nyugalmi állapotú hálózatokat reprezentáló komponenstérképeket Beckmann és munkatársai által biztosított sablonokkal való térbeli korrelációval azonosították. (2005) és Smith et al. (2009). Ezeket az egyéni nyugalmi állapotú hálózati térképeket azután átadták az SPM-ben végzett második szintű csoportelemzéseknek, ahol megvizsgálták a fáradt és nem fáradt résztvevők nyugalmi állapotú hálózati kapcsolatainak különbségeit. Elvégeztük az érdeklődés interakcióinak teljes agyi kovariánsának elemzését is, egy 2-módú ANOVA-modellt használva agyi konnektivitással és viselkedési mérőszámmal, hogy felmérjük a fáradtsági tünetek szintjei (MFI- és BFI-pontszámok) és a csoportok közötti hálózati kapcsolat közötti különbségeket. . Az összes ICA-elemzésnél szignififia túlemelés klasztereket az eredő agytérképek küszöbértékével azonosítottákP b 0.0001 javítatlan voxelküszöb ésP Kisebb vagy egyenlő0.05 FDR vagy FWE klaszter korrigált szignifikancia többszörös összehasonlításhoz. Mivel a fájdalom és a depresszió a fő kísérő tünetek, signififia fáradtság tüneteit mind a fájdalom, mind a depresszió tekintetében ellenőrizték az SPM-ben, mint érdektelen regresszorokat.

TALÁLJA MEG A LEGJOBB BOTANIKAI HOLISTIKUS ÁPOLÁST A SZOKatlan REGGELLI ÉS ESTI FÁRADTSÁGRA

Gondosan, kézzel készített Neuro Regen formulánk a legjobban kutatott gyógynövényeket tartalmazza. Mindegyik csodálatos potenciált mutatFizikai fáradtság kezelése, valamint általános mentális és fizikai fáradtság támogatása.

Magába foglalja:

Cisztanche-A Cistanche a hagyományos kínai orvoslás leggyakrabban használt gyógynövényea fizikai fáradtság enyhítése. Valójában,Cistancheegyfajta élelmiszer-anyag. A hagyományos orvoslás elméleti alapjain a modern orvostudomány is rengeteg kutatást végzett a Cistanche fáradtság elleni hatásával kapcsolatban. Kísérletek igazolták, hogy a Cistanche fáradtság gátló hatása a testszervek javulásának köszönhető.Cistanche. Cistanchejavíthatja a vese és a máj működését, ezáltal elérheti afáradtság ellenihatás. A következő kép áttekintést nyújt arról, hogy a Cistanche hogyan enyhítheti a fáradtságot.