A vesefunkció és a rákkockázat elemzése kreatinin és cisztatin C alkalmazásával egy kohorsz vizsgálatban

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees és mtsai

Absztrakt:

Háttér:Megvizsgáltuk, hogy a daganatos megbetegedések és a halálozás megnövekedett kockázata összefügg-evesefunkcióés albuminuria, és hogy a kockázat könnyebben azonosítható-e, ha a vesefunkciót cisztatin C-vel becsülik meg.

Mód:A résztvevők az Egyesült Királyság Biobankjából származtak (a toborzás 2007-2010-ig terjed), kivéve azokat, akiknél korábban rákos diagnosztizáltak. A becsült glomeruláris filtrációs sebességet (ml/perc/1,73 m2) kreatinin (eGFRcr), cisztatin C (eGFRcys) és kreatinin-cisztatin C (eGFRcr-cys) felhasználásával számítottuk ki. A Cox-arányos kockázati modellek az eGFR, a vizelet albumin: kreatinin arány (ACR) és a rák előfordulása és a halálozás közötti összefüggéseket tesztelték.

Megállapítások:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 vagy uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.{4}}.12)) magasabb kockázattal járt a rák előfordulása. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.{10}}.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) összefüggésbe hozható a rákos halálozással

Értelmezés:A rák előfordulásának és a rákos halálozásnak a túlzott kockázatát könnyebben rögzítik a korai szakaszbankrónikusvese betegségaz eGFRcys által, mint a jelenlegi intézkedésekkel. közötti asszociációvese funkció, ACR és a rákos halálozás különösen aggasztó, és további vizsgálatot igényel.

Finanszírozás:Tudományos Főiskola; ANID Becas Chile; Orvosi Kutatási Tanács; British Medical Association; British Heart Foundation.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

1. Bemutatkozás

A rák gyakoribb az előrehaladott krónikus betegeknélvese betegség(CKD) és/vagyvesekudarcigénylővesehelyettesítő terápia (KRT) [1]. Nem világos, hogy mikor kezdődik a magasabb rákkockázat a CKD életútjához képest.

Mintvese funkcióA becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) alapján 60 ml/perc/1,73 m2 alá esik, jól leírhatóan megnövekedett a szív- és érrendszeri betegségek kockázata [2], de ez kevésbé egyértelmű a rákkockázat tekintetében. Számos tanulmány kimutatta a krónikus vesebetegség markerei (eGFR 60 ml/perc/1,73 m2 alatt, önmagában vagy albuminuriával kombinálva) közötti lehetséges összefüggést az általános [3 6] és a helyspecifikus vizeletürítésből eredő incidencia és halálozás magasabb kockázatával [3]. ,7 9], tüdő[3] és hematológiai [10] daganatok. Az adatok azonban ellentmondásosak [1,4,7,11], valószínűleg mivel a legtöbb tanulmány a szérum kreatininszintjéből számított eGFR-rel való összefüggéseket vizsgálta [1,3,5,7 12], amelyről kimutatták, hogy U-alakú. kapcsolat a rák kockázatával [12]. Az eGFR és a cukorbetegség hatásától függetlenül az albuminuria a rák nagyobb kockázatával jár együtt [4, 5, 13], és különösen a helyspecifikus tüdőben [4, 5, 13, 14] és a húgyúti rendszerben [4, 14] rákos megbetegedések.

A kreatininnel összehasonlítva a cisztatin C-t nem befolyásolja az izomtömeg, az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem, és a kreatininnel kombinálva pontosabb becslést advesefunkciómint a kreatinin önmagában [15]. A szív- és érrendszeri betegségek esetében a CKD kockázatának előrejelzése javul, ha cisztatin C-t használnak a becsléshezvesefunkció[2,16]. Ezt korábban nem vizsgálták a rák kimenetelére vonatkozóan.

Az Egyesült Királyság Biobanknak több mint 500,000 résztvevője van, és közel 5 millió résztvevői éven keresztül követik nyomon. A UK Biobank segítségével teszteltük azt a hipotézist, hogy a CKD-markerek (eGFR és albuminuria) összefüggésben állnak a rák általános és helyspecifikus előfordulási gyakoriságának, a rákhalálnak a fokozott kockázatával, és hogy ezek a kockázatok függetlenek a rák ismert kockázati tényezőitől. Ráadásul azt feltételeztükvesefunkcióa cisztatin C-t tartalmazó becslések, összehasonlítva a kreatinint önmagában, erősebben kapcsolódnak a rák előfordulásához és a rákspecifikus kimenetelekhez.

2. Módszerek

2.1. A résztvevők és az alapadatgyűjtés

Az Egyesült Királyság Biobankjának 502 536 résztvevőjétől gyűjtöttek adatokat 2007 és 2010 között az Egyesült Királyság értékelő központjaiban, a korábban leírtak szerint [17,18]. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta az alapvonal fenotípus meghatározásához és nyomon követéséhez (elektronikus egészségügyi nyilvántartásokhoz való adatkapcsolattal) a halálig vagy a hozzájárulás visszavonásáig. A UK Biobank etikai jóváhagyást kapott a North West Multi-Centre Research Ethics Committee-től (REC hivatkozás 11/NW/03/820). A vizsgálatot az Egyesült Királyság Biobank 7155-ös projektkódja alatt végezték, és a STROBE elvei szerint jelentették.

A vizsgálatba bevonták azokat a résztvevőket is, akiknek a kiinduláskor rendelkezésre álltak a biokémiai adatai, és akik folyamatos beleegyezést adtak a nyomon követéshez. Kizárták azokat a résztvevőket, akiknél az első brit Biobank-értékelés során rákbetegséget diagnosztizáltak, vagy ha nem végeztek biokémiai méréseket.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/perc/1,73 m2. eGFR-rel rendelkező résztvevők<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Az életkort a születési dátumból és a kiindulási értékelésből számítottuk ki. A testtömegindexet (BMI) a súly(kg)/magasság(m)2 alapján számítottuk ki. Az etnikai hovatartozást, a dohányzást és az alkoholizmus történetét saját maguk jelentették be. A Townsend deprivációs indexet [24] a lakossági irányítószám alapján számítottuk ki.

A nyomon követést az első brit Biobank értékelési dátumtól a releváns eredmények időpontjáig rögzítették. Az utánkövetés végét a korábbi halálozási dátumként, a rák első diagnosztizálásaként vagy az adatgyűjtés végeként határozták meg (2020. június 1. a haláleseteknél (telefonközpontok), 2020. június 1. a kórházi felvételeknél Angliában; 2017. március 31. kórházi felvételek Skóciában és Walesben).

2.2. Érdekes eredmények

(i) Rák előfordulása: a nemzeti rákregiszterekhez való kapcsolódás révén a releváns rákdiagnózisokat a jelenlegi ICD10 kódbesorolásokkal állapították meg, és a következők szerint csoportosították: általános rák (C00-C97, kivéve a nem melanómás bőrrákot (D44)), emésztőrendszeri rendszer (nyelőcső, gyomor, vékonybél, vastagbél, rectosigmoid, végbél és végbélrák: C1521), fej- és nyakrák (ajak-, nyelv-, íny-, száj-, szájpadlás, fültőmirigy, nyálmirigyek, mandula, szájgarat, orrgarat, arcüreg, hypopharynx, egyéb szájüregi; C00- 14), légzőrendszer (légcső, hörgő és tüdő: C33-34), hasi szilárd szervek (máj, epehólyag, epeutak, hasnyálmirigy, egyéb emésztőrendszer: C2225), hematológiai daganatok ( limfóma, leukémia, myeloma multiplex, immunproliferatív betegségek és egyéb rosszindulatú hematológiai állapotok (C8196), veserák (vese, vesemedence, húgycső, hólyag: C6467), női daganatok (emlő, szeméremtest, hüvely, méhnyak, méh, petefészek: C 50- 56), férfirák (pénisz-, prosztata-, hererák: C60-62) és rosszindulatú melanoma (C43).

(ii) Rák okozta halálozás: a halál okát és dátumát a halotti anyakönyvi kivonatokból (National Health Service Information Center for England and Wales vagy az NHS Central Register Skóciában) szerezték be.

2.3. Statisztikai analízis

Valamennyi elemzésnél az eGFR kategóriákra vonatkozó eredményeket az eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys használatával kaptuk. A kiindulási kockázati tényezők és a hiányzó adatok megoszlása ​​összességében és eGFR kategóriák szerint került megjelenítésre.

A folytonos változókat átlagként (szórás; SD) vagy mediánként (interkvartilis tartomány) jelenítettük meg, ha nem normális eloszlásúak. A normalitást a hisztogramok és kvantilis diagramok vizuális ellenőrzésével tesztelték a teljes kohorsz és az eGFR kategóriák között. A kategorikus kockázati tényezők számok formájában ( százalék ) jelennek meg. A kategóriák közötti trendekre vonatkozó teszteket ANOVA-val, khi-négyzet tesztekkel vagy Wilcoxon rang-összeg tesztekkel értékelték ki.

A hiányzó adatokat láncolt egyenletekkel szoroztuk meg, öt külön-külön imputált adatkészlet átlagával, feltételezve, hogy az adatok véletlenszerűen hiányoztak, és a hiányzó adatok aránya<>

A rákos események arányát a teljes kohorszban leírták 100 000résztvevőre és 100,000 személyévre vetítve. Ezenkívül a rák incidenciáját a rák altípusai szerint is leírták ugyanazzal a megközelítéssel 100,000 résztvevőre és 100,{8}} személyévre vetítve.

Az egyes eGFR-mértékek, valamint a rák előfordulása és a rákhalálozás (összességében) közötti kapcsolat értékeléséhez az egyes kimenetelek eGFRagainst kockázati arányainak büntetett spline-jait ábrázoltuk, az életkor, a nem, a dohányzás és az alkoholtörténet, a BMI, az etnikai hovatartozás, a deprivációs index, C alapján. -reaktív fehérje, uACR, szisztolés és diasztolés vérnyomás, össz- és alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása, koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek alkalmazása, kiindulási magas vérnyomás, cukorbetegség és szív- és érrendszeri betegségek. Az eGFR 90 ml/perc/1,73 m2 volt minden eredmény referenciaértéke.

Cox-arányos kockázati modelleket állítottak össze az eGFR-mérések és a rák előfordulása (összességében és altípusonkénti) és a rákhalálozás (összességében és altípusonkénti) kockázata közötti összefüggés értékelésére az eGFR 10 ml/perc/1,73 m2-es csökkentésével, egy szóráscsökkentéssel. eGFR-ben és eGFR-kategóriákban (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR)<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

A rák előfordulásának és halálozásának (összességében és altípusonkénti) előrejelzésére szolgáló Cox-féle arányos kockázati modellek modellezését C-statisztikával értékelték, hozzáadva az egyes eGFR-mértékeket a fentiek szerint, Akaike és Bayesian információs kritériumokat (AIC és BIC; szignifikancia vizsgálat log- valószínűségi arányok)

A sebesség-előrehaladási periódus (RAP): az az idő, ameddig a kockázat előrehaladott az 1 éves öregedéshez képest) a regressziós együtthatókból (b) becsülték meg teljesen kiigazított Cox-arányos kockázati modellekben a korábban ismertetett módszerekkel [25]: RAP { {3}} bE/bA, ahol bE az expozíciós változó korrigált együtthatója, bA pedig az életkor regressziós együtthatója. A megbízhatósági intervallumokat a következőképpen becsülték [25]: bE/bA § 1.96 xvar(bE/bA). A RAP-elemzésekhez a BMI-t és a deprivációs indexet az 5-egységnyi növekmény hatásának megfelelően értékelték.

Az elemzéseket a tidyverse, a final fit, a ggplot2, a Hmisc, a nephro, a survival, a sure miner és a table one csomagok segítségével végeztük az R statisztikai szoftverhez (4-es verzió.0.3) [26]

3. A finanszírozás szerepe

A JSL-t a Chief Scientist Office (Skócia) Posztdoktori Lectureship Scheme (PCL/20/10) finanszírozza. SP-S. anyagi támogatást kapjanak

a chilei kormánytól a Ph.D. (ANID-Becas Chile). Az MKS-t az Orvosi Kutatási Tanács Klinikai Kutatási Képzési Ösztöndíja (MR/V001671/1) finanszírozza. A BDJ idejét részben Dawkins és Strutt kutatási ösztöndíjából finanszírozta a British Medical Association. Az NS-t a British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217) támogatja.

4. Eredmények

A teljes adathalmazban 502493 résztvevő volt elérhető: 33 484-en hiányoztak a biokémiai adatok, és 37 746-nál rákdiagnózis volt az induláskor: 431 263 résztvevőt vontak be az elemzésekbe. A 11,3 (IQR 10,6 12,0) éves medián követési idő alatt 41 745 új daganatos betegséget diagnosztizáltak, és 23 525 haláleset bármilyen okból következett be, ebből 11 674 daganatos halálozás volt.

4.1. A kiindulási kockázati tényezők megoszlása ​​eGFR kategóriák szerint

A CKD szakaszonkénti kiindulási adatok az 1. táblázatban (eGFRcys), az 1. kiegészítő adattáblázatokban (eGFRcr) és a 2. (eGFRcr-cys) találhatók. Összességében 53,4 százalékuk volt nő, a medián életkor összességében 57.0 (IQR 5{{10}.0- 63.0) év és 94,2 százalékuk fehér etnikumú volt ( 2,0 százalék dél-ázsiai és 1,6 százalék fekete). A csökkenő eGFR mellett a kardiometabolikus rizikófaktorok növekedtek: a referenciacsoporthoz képest a CKD G{17}} résztvevői idősebbek voltak (átlagéletkor 64 (IQR 61 67) versus 52 (IQR 46 59) év, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. A rákos események aránya eGFR kategória szerint

A 100,000 résztvevőre és 100,{3}} személyévre vetített rákos események arányát és előfordulási gyakoriságát a 3. (eGFRcys), 4. (eGFRcr) és a rák altípusai és eGFR-kategóriái szerint összességében jelenítjük meg. 5 (eGFRcr-cys). Mindhárom mérőszám esetében a rák előfordulási aránya összességében és a rák altípusai között nőtt az eGFR csökkenésével. Ez kifejezettebb volt az eGFRcys és az eGFRcr-cys esetében.

4.3. Túlélési elemzés

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/perc/1,73 m2. Ez kifejezettebb volt az eGFRcr esetében. Az eGFR minden egyes 10 ml/perc/1,73 m2-rel vagy egy szórással történő csökkenése esetén erősebb összefüggés volt a rákos megbetegedések előfordulása és az eGFRcys teljes halálozása között, mint az eGFRcr vagy az eGFRcr-cys esetén (2. táblázat). Az uACR növekedése pozitívan összefügg mindkét rák kimenetelének kockázatával, az uACR ~90 mg/mmol értéknél a rák előfordulási gyakorisága és ~80 mg/mmol a rákos halálozás tekintetében.

4.3.1. A rák előfordulása – összességében

A többváltozós elemzés alapján az életkor növekedése, a férfi nem, a magasabb BMI, a C-reaktív fehérje, a dohányzás és az alkohol kórtörténete, az etnikai hovatartozás, a növekvő depriváció, az össz- és LDL-koleszterin, a koleszterinszint-csökkentő és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, valamint a 2-es típusú cukorbetegség kórtörténete egymástól függetlenül összefüggött. nagyobb a rák előfordulási kockázata (o<0.05 for="">

Többváltozós korrekciót követően kismértékű, de kimutatható növekedés volt megfigyelhető az eGFRcys-ben szenvedő betegeknél60- 89 (HR 1,04 (95 százalékos CI 1.02-1.07), p.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Rák okozta halálozás – összességében

Növekvő életkor, férfi nem, magasabb BMI, C-reaktív fehérje, dohányzás és alkoholtörténet, etnikai hovatartozás, növekvő depriváció, uACR, C-reaktív fehérje, szisztolés vérnyomás, koleszterin- és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, össz- és LDL-koleszterin, valamint a kórtörténet A 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek egymástól függetlenül összefüggésbe hozhatók a rákos halálozás magasabb kockázatával<0.05 for="">

A kiigazítás után mérsékelten nőtt a rákos halálozás az eGFRcys-ben szenvedő betegeknél60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1,21), p.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Multiplikatív interakciót észleltek az életkor és a nem között minden eGFR-mérésnél, mind a rák előfordulásával, mind a rákhalálozással (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Az eGFRcys és az eGFRcr-cys hozzáadása, de az eGFRcr nem, javította a modell illeszkedését a rák előfordulásának általánosságára (7. és 8. kiegészítő táblázat). A legnagyobb javulás az eGFRcys esetében volt megfigyelhető.

4.3.3. A rák előfordulásának altípusai

Az eGFRcys60 89 a hematológiai rosszindulatú daganatok (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 százalék myeloma multiplex) és a hasi szilárd szervek daganatos megbetegedésének (HR 1,12 (1.{13}}.25)), a vese (HR) megnövekedett kockázatával járt. 1.11 (1.01-1.21)) és a légutak (HR 1.11 (1.03-1.20)), és ez a kockázat mindegyik rák altípusra nőtt, amikor az eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Az eGFRcys hozzáadása javította a légutak és a veserendszer, a hasi szilárd szervek és a hematológiai rákos megbetegedések modelljének megfelelőségét, de nem a fej és a nyak, az emésztőrendszer, a férfi/nő specifikus rákos megbetegedések vagy a melanoma esetében (7. kiegészítő táblázat).

4.3.4. A rák halálozási altípusai

Az eGFRcys60 89 a hematológiai rosszindulatú daganatok (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 százalékos myeloma multiplex miatti halálozás), az emésztőrendszeri (HR 1,22 (1.{13}}.35) és a légúti daganatok (HR) miatti halálozási kockázattal járt együtt 1,15 (1,03 az eGFRcys esetén<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Az eGFR cys hozzáadása javította az emésztőrendszeri, légúti, hasi, fej-nyaki, hematológiai és veserák okozta halálozási modell illeszkedését (8. kiegészítő táblázat).

4.3.5. Eredmények, kivéve a myeloma multiplexben vagy veserákban szenvedő résztvevőket

4524, myeloma multiplexben vagy veserákban diagnosztizált résztvevő kizárása után az eGFRcys továbbra is a rák előfordulási gyakoriságának megnövekedett kockázatán belül maradt (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0). 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Egyéves mérföldkő elemzés

6386 résztvevő kizárása után, akiknél rákot diagnosztizáltak vagy a felvételt követő egy éven belül meghaltak, az eGFRcys továbbra is a rák előfordulásának fokozott kockázatával járt (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Előrelépési időszakok

Többváltozós beállítás után az eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Vita

Kimutattuk, hogy a rákos megbetegedések és a rákos halálozás fokozott kockázata a CKD korai szakaszában kimutatható, és könnyebben kimutatható az eGFRcys segítségével, amely érzékenyebb és intuitívebben lineáris, mint az eGFRcr vagy az eGFRcr-cys. Az eGFRcys és az uACR a helyspecifikus hematológiai, vese-, légúti és hasi daganatok fokozott kockázatával jár. Úgy tűnik, hogy az eGFRcys hasonló mértékben növeli a rák előfordulásának és a rákos halálozás kockázatát, mint más ismert kockázati tényezők, mint például a 2-es típusú cukorbetegség, a magasabb BMI, a nagyobb depriváció és a korábbi dohányzás.

Tudomásunk szerint ez az első olyan tanulmány, amely az eGFRcr, eGFRcys és eGFRcr-cys összehasonlítását végzi a rák kockázata szempontjából. Ellentétben azokkal a tanulmányokkal, amelyek az eGFRcr[3,5,7 11,27] vagy az eGFRcr-cys [4] és a rák előfordulási gyakorisága és halálozás közötti összefüggést vizsgálták, kimutattuk, hogy az eGFRcys 60 89 ml/perc/1,73 m2 kismértékű de a rák előfordulásának jelentős növekedése, és a rákos halálozással való kifejezettebb összefüggés.

A CKD és a hematológiai rákok közötti erős kapcsolat [10] a közös kockázati tényezőknek, köztük a vírusfertőzéseknek (hepatitis B, C, HIV, Epstein-Barr és citomegalovírus) és az immunszuppresszió hatásainak tulajdonítható [28]. Egyes hematológiai rosszindulatú daganatok (pl. myeloma multiplex) közvetlenül veseelégtelenséget okozhatnak: a csökkenő veseműködési zavar a rosszindulatú daganat korai megnyilvánulása lehet. Érzékenységi elemzéseket végeztünk (kivéve azokat a résztvevőket, akiknél veserák és myeloma multiplex alakult ki, valamint az egyéves mérföldkőnek számító elemzéseket), hogy megkíséreljük felmérni és mérsékelni a tüneteket megelőző rák hatását az eGFR-mérésekre. Következtetéseink változatlanok maradtak, de elfogadjuk, hogy továbbra is fennáll annak a lehetősége, hogy egyes megállapításaink fordított oksági összefüggéshez kapcsolódjanak.

Következetesebb összefüggés figyelhető meg a krónikus vesebetegség és a húgyúti daganatok között [1,3,7 9,29], amelyek közös kockázati tényezőkkel rendelkeznek, mint például a metabolikus szindróma, a dohányzás, a korábbi nefrektómia, genetikai állapotok (például gumós szklerózis), munkahelyi expozíció és a gyógyszerek használata. Az akut vesekárosodás (AKI) köztudottan hozzájárul a CKD kialakulásához [30], és nagyobb valószínűséggel fordul elő CKD-ben szenvedőknél. Kimutatták, hogy az AKI által indukált sejtkárosodás a gyógyulási válasz részeként elősegíti a vese progenitorok klonális proliferációját, ami vesesejtes karcinóma altípusok kialakulásához vezet, beleértve a metasztatikus betegségeket [31]. Az AKI és a CKD (mint az AKI kockázati tényezője) megelőzésére irányuló stratégiák közvetlenül csökkenthetik a veserák kockázatát ebben a populációban.

A tüdőrákot korábban csökkent eGFR-rel [3], és következetesebben albuminuriával [3 5,14] hozták összefüggésbe. Ez a hatás enyhén gyengül, ha figyelembe vesszük a dohányzás történetét [4,14], ami arra utal, hogy az albuminuria a rákkal vagy a dohányzással összefüggő szövetkárosodásra való hajlam markere lehet. A rákot és az albuminuriát gyulladásos állapotokkal társították [32,33], és az albuminuria egyszerűen a fokozott gyulladás és az endothel diszfunkció markere lehet. Az albuminuria azonban továbbra is összefüggésben állt az általános és helyspecifikus hematológiai, hasi, vese- és légúti rák kockázatával, és gyengébb az emésztőrendszeri, valamint a fej-nyaki daganatokkal, még akkor is, ha a C-reaktív proteint a gyulladás markereként alkalmazták. Az összefüggés alapjául szolgáló mechanizmusok további feltárása indokolt.

A CKD összefüggésben áll a szív- és érrendszeri betegségekkel: az eGFRcys vagy eGFRcr-cys korábban és erősebben észleli a megnövekedett kockázatot, mint az eGFRcr [2,16,34]. A mendeli randomizációs vizsgálatok azt mutatják, hogy az emelkedett cisztatin C és a koszorúér-betegség közötti összefüggés nem okozati, hanem az eGFR által közvetített [35]. A rák, a szív- és érrendszeri betegségek és a vesebetegség közös kockázati tényezőkkel jár, mint például az életkor növekedése, a dohányzás, a gyulladások és a metabolikus szindróma. Úgy tűnik, hogy az eGFRcys rögzíti a krónikus betegségekhez kapcsolódó összesített metabolikus és gyulladásos profilt olyan módon, amely klinikailag releváns, és a klinikusok számára könnyen tesztelhető és értelmezhető. Tekintettel a szív- és érrendszeri betegségek és a rák fokozott kockázatára, a veseműködéssel kapcsolatos ismeretek bővítése segíthet a kockázati rétegződésben és az egészségügyi ellátás tervezésében, különösen olyan állapotban, amely a betegség késői szakaszáig nagyrészt tünetmentes.

A CKD-ben megfigyelt túlzott rákhalálra számos lehetséges magyarázat létezik. A CKD-ben szenvedő betegeknél a rákot invazívabb stádiumban diagnosztizálhatják, akár szuboptimális tünetfelismerés, akár agresszívabb betegség révén. A CKD-s betegek szisztematikusan alulreprezentáltak a klinikai rákkal kapcsolatos vizsgálatokban [36 38]: a CKD rákkezelésének bizonyítékai kevésbé megalapozottak, és a CKD-ben szenvedő betegek kevésbé hatékony vagy kevésbé agresszív rákkezelést kaphatnak. CKD-ben a mellékhatások (különösen a vesemellékhatások, beleértve az AKI-t [39]) gyakrabban fordulhatnak elő, és előfordulhat, hogy a CKD-ben szenvedő betegek képtelenek tolerálni a rákellenes terápia dózisát vagy időtartamát a hatékony kezelés érdekében. A CKD kezelésére használt gyógyszerek kölcsönhatásba léphetnek a szisztémás rákellenes terápiákkal, korlátozva azok hatékonyságát. E kérdések feltárása indokolt olyan adatkészletekben, amelyek részletesebb információkat tartalmaznak a rák stádiumáról és a krónikus vesebetegségben szenvedő résztvevők kezeléséről.

Elismerjük ennek a munkának bizonyos korlátait. Először is, a vesefunkciót a kreatinin vagy a cisztatin C egyetlen alapértéke alapján becsülik meg, a vesebetegség időbeli progressziójáról nincs információ. Másodszor, a UK Biobank nem rendelkezik adatokkal a rák tüneteiről, a diagnózis felállításának időpontjáról vagy a kezelési módokról, így nem tudjuk felmérni a CKD-markerek hatását a kezelésekre és az eredményekre. Harmadszor, a halál okát a halálozási anyakönyvi nyilvántartásokhoz való kapcsolódásból állapították meg, nem pedig megítélt végpontokként: lehetséges, hogy a halál okának téves besorolása történhetett, ami az eGFR-hez vagy albuminuriához kapcsolódó kockázat túl- vagy alulbecsléséhez vezetett. . Negyedszer, nem korrigáltunk a nők hormonális befolyásaihoz, azonban a CKD a hormonális jelátvitel és a termékenység zavarával jár [40], és az eGFR-mérések e hatások egy részét megragadhatták. Ezenkívül a hormonprofilokat nem mérik rutinszerűen az alapellátásban. Ötödször, kevesebb az eGFR-rel rendelkező résztvevő<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

A CKD-ben megnövekszik a rákos megbetegedések és a rákos halálozás kockázata, amelyet az eGFRcys korábban és könnyebben észlel, mint a jelenlegi intézkedésekkel. Az eGFR-hez kapcsolódó fokozott kockázat<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Finanszírozás

Tudományos Főosztály; ANID Becas Chile; Orvosi Kutatási Tanács; British Medical Association; British Heart Foundation.

Hivatkozások
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J és társai. Krónikus vesebetegség és a rák kockázata: 32 057 résztvevő egyéni betegadatainak metaanalízise hat prospektív vizsgálatból. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomeruláris filtrációs ráta különböző mérésekkel, albuminuria és a szív- és érrendszeri betegségek, a mortalitás és a végstádiumú vesebetegség előrejelzése. Nat Med 2019;25(11):1753–60 A szerző javítása in: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q és mtsai. A veseműködés és a rák kockázata közötti összefüggés: a kínai egészségügyi és nyugdíjas longitudinális vizsgálat (CHARLS) eredményei. J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y és mások. Albuminuria, veseműködés és rák kockázata a közösségben. Am J Epidemiol 2020; 189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y és mások. A vesebetegség méréseinek összefüggése az ok-specifikus mortalitással: a koreai szívvizsgálat. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Krónikus betegségekkel és betegségmarkerekkel kapcsolatos rákkockázat: prospektív kohorsz vizsgálat. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD és az incidens rák kockázata. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL és mások. Rákspecifikus mortalitás krónikus vesebetegségben: nagy kohorsz longitudinális követése. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. A krónikus vesebetegség és a IV. stádiumú rák mortalitása közötti összefüggés. Int J Clin Oncol 2020; 25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y és társai. A rák kockázata a dialízis előtti krónikus vesebetegségben: országos populáció alapú vizsgálat egy megfelelő kontrollcsoporttal. Kidney Res Clin Pract 2019; 38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. A rák és a mérsékelten károsodott vesefunkció kapcsolata a kiinduláskor egy nagy, reprezentatív, populációalapú kohorszban, amelyet legfeljebb 30 évig követtek. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G és mtsai. Becsült glomeruláris filtrációs ráta és a rák kockázata. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW és társai. Az albuminuria és a rákhalálozás összefüggése. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Az albuminuria és a rák előfordulásának összefüggése. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. A glomeruláris filtrációs sebesség becslése szérum kreatinin és cisztatin alapján C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J et al. A cisztatin C versus kreatinin a vesefunkció alapján fennálló kockázat meghatározásában. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: jelenlegi állapot és mit jelent ez az epidemiológia szempontjából. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: Protokoll egy nagyszabású, leendő epidemiológiai forráshoz, UK Biobank Coordinating Center Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Az Egyesült Királyság Biobank mintakezelési és tárolási protokollja az emberi vér és vizelet gyűjtésére, feldolgozására és archiválására. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] UK Biobank. UK Biobank kirakat. vérminta gyűjtése, feldolgozása és szállítása. (2011).
[21] UK Biobank. UK Biobank kirakat. biospecimens kézikönyv: biológiai minták gyűjteménye, feldolgozása és tárolása. (2011).
[22] UK Biobank. UK Biobank kirakat. egy kísérő dokumentum, amely a szérum biomarker adatait kíséri. 1. verzió.0. (2011).
[23] Vesebetegség: A globális eredmények javítása (KDIGO) transzplantációs munkacsoport. 1. fejezet: a CKD meghatározása és osztályozása. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Egészség és nélkülözés: egyenlőtlenség és észak. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Kockázat és ütem előrehaladási periódusok, mint a krónikus betegségek előfordulására gyakorolt ​​expozíciós hatás mértéke. Epidemiology 1993;4:229–36.
[26] R törzscsapat. R: egy nyelv és környezet a statisztikai számításokhoz R Talált. Statisztika. Számítástechnika 2020 Bécs,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S és mások. A K-vitamin státusz összefüggései a mortalitással és a kardiovaszkuláris eseményekkel peritoneális dialízisben szenvedő betegeknél. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Vesetranszplantált betegek rákhalálozása: egy ausztrál és új-zélandi populációalapú kohorszvizsgálat, 1980, 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR és mások. A CKD és a rák kockázatának összefüggése idős emberekben. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Krónikus vesebetegség akut vesekárosodás után: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees et al. /EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Páros AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Az akut vesekárosodás elősegíti a papilláris vesesejtes adenoma és karcinóma kialakulását a vese progenitor sejtjeiből. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Gyulladás és rák. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. A C-reaktív protein és a mikroalbuminuria társulása (országos egészségügyi és táplálkozási vizsgálati felmérésekből, 1999-2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomeruláris filtrációs ráta különböző mérésekkel, albuminuria és a szív- és érrendszeri betegségek, a mortalitás és a végstádiumú vesebetegség előrejelzése. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. A cisztatin C nincs okozati összefüggésben a koszorúér-betegséggel. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek rákellátásának javítása. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM et al. A nemi reprezentáció az FDA rákgyógyszer-jóváhagyásával kapcsolatos klinikai vizsgálatokban eltér a szilárd és a hematológiai rosszindulatú daganatok között. Onkológus 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E és mások. Krónikus vesebetegek képviselete a rákterápiás vizsgálatokban. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G et al. A vesebetegség és a rák közötti kapcsolat: szövődmények és kezelés. Lancet 2020; 396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Nemi hormonok vesebetegségben szenvedő nőknél. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. A kockázati tényezők összefüggéseinek összehasonlítása az Egyesült Királyság € Biobank-ban reprezentatív, általános populáción alapuló, hagyományos válaszarányú tanulmányokkal: prospektív kohorsz vizsgálat és egyéni résztvevők metaanalízise. BMJ 2020;368:m131.