Az APOBEC{0}}közvetített mutagenezis rákban: okok, klinikai jelentősége és terápiás potenciál
Oct 17, 2023
Absztrakt
Az apolipoprotein B mRNS-szerkesztő enzim, a katalitikus polipeptidek (APOBEC) a veleszületett és adaptív immunitásban szerepet játszó citozin-deaminázok. Azonban néhány APOBEC családtag dezaminálhatja a gazda genomját is, hogy onkogén mutációkat generáljon. A létrejövő mutációk, elsősorban a 2-es és 13-as aláírások, számos daganattípusban előfordulnak, és a rákban előforduló leggyakoribb mutációs szignatúrák közé tartoznak. Ez az áttekintés összefoglalja azokat a jelenlegi bizonyítékokat, amelyek szerint az APOBEC3-ak fő mutátorok, és felvázolja az APOBEC3 expressziójának és mutációs aktivitásának exogén és endogén kiváltó okait. Az áttekintés azt is tárgyalja, hogy az APOBEC{5}}közvetített mutagenezis miként hat a tumor evolúciójára mind mutagén, mind nem mutagén útvonalakon keresztül, ideértve a meghajtó mutációk indukálását és a tumorimmun mikrokörnyezet modulálását. A molekuláris biológiától a klinikai eredmények felé haladva az áttekintés azzal zárul, hogy összefoglalja az APOBEC3-ok eltérő prognosztikai jelentőségét a ráktípusok között, valamint terápiás potenciáljukat a jelenlegi és a jövőbeni klinikai környezetben.
Kulcsszavak APOBEC-ek, rák, szomatikus mutációk, csíravonal genetika, tumor mikrokörnyezet, biomarkerek, immunterápia
Kínai gyógynövény-cisztanche növény-Antitumor
Háttér
A polipeptidek (APOBEC-ek) a citozin-deaminázok egy osztálya, amely tizenegy elsődleges családtaggal rendelkezik: APOBEC1, aktiváció-indukált deamináz (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A–H) és APOBEC4. Az APOBEC3B, APOBEC3H és APOBEC3F alternatív splicingje tovább diverzifikálja az APOBEC szupercsaládot [1–4]. Míg az APOBEC család minden tagja egy konzervált katalitikus doménben osztozik, külön funkcióik, mutációs szubsztrátjaik és szöveti expressziós mintáik vannak [5]. Az AID például aktivált B-sejtekben expresszálódik, és elősegíti az antitestek diverzifikációját az immunglobulin gének deaminálása révén [6]. Ezzel szemben az APOBEC1 a vékonybélben expresszálódik, és szerkeszti az mRNS-t, hogy lehetővé tegye egy csonka, de funkcionálisan fontos gasztrointesztinális fehérje szövetspecifikus expresszióját [7–9]. Az APOBEC3-ak sokkal szélesebb körben expresszálódnak az emberi szövetekben, és a veleszületett immunválasz részeként dezaminálják – és ezáltal károsítják – a vírusgenomokat [10]. Bár az APOBEC3-ok megvédik a sejteket a vírusfertőzésektől, a gazda DNS-ét is sebezhetővé teszik a mutációkkal szemben. Az APOBEC3-közvetített mutagenezis a citozin dezaminációjával kezdődik, és minden APOBEC3 képes dezaminálni az egyszálú DNS-t (ssDNS) változó enzimaktivitás mellett [11–13]. Az APOBEC3-ok ssDNS-szubsztrátjai átmenetileg keletkezhetnek a kettős szálú genomban normál sejtfolyamatok során, például DNS-replikáció, transzkripció és genomiális javítás során. Például mind az APOBEC3A, mind az APOBEC3B képes dezaminálni a lemaradt szál templátokat a DNS-replikáció során [14–16]. Az APOBEC3A a DNS-replikáció során kialakuló hajtűhurkokra is hathat, míg az APOBEC3B elsősorban az R hurkokat dezaminálja a transzkripció során [17, 18]. Az APOBEC3G hasonlóan hathat az ssDNS-re a transzkripció során, különösen az 5′ UTR-eken belül [15]. Ezenkívül az APOBEC3G-ről kimutatták, hogy dezaminálja a fel nem hajtogatott és lazán hajtogatott ssDNS-t (1. ábra) [19].
1. ábra Az APOBEC3-közvetített mutagenezis mechanizmusai és előnyben részesített szubsztrátjai. Felső panel: Az APOBEC3-ok dezaminálják az ssDNS-t, így az uracil a DNS-templátban marad. A hibás replikációs és javítási útvonalak 2. és 13. mutációs aláírásokat generálhatnak. Javítás a transzléziós szintézis (TLS) polimeráz segítségével A REVI C-G mutációt generál (13. aláírás), míg más enzimek, például DNS polimeráz δ, DNS polimeráz általi javítás ε, a TLS polimeráz κ pedig C-T mutációt generál (2. aláírás) [20]. Alsó panel: Az APOBEC3 szupercsalád fő mutátorai eltérő szubsztrátpreferenciákkal rendelkeznek, amelyeket főként a trinukleotid kontextus és az ssDNS másodlagos szerkezete határoz meg.
Az ssDNS-en belül a különböző APOEBC3-ok különálló trinukleotid összefüggésben dezaminálják a citozinokat. Például az APOBEC3A és APOBEC3B – amelyek a fő mutátorok – dezaminálják a tiamint, megelőzve a citozin (TpC) motívumokat; Az APOBEC3A elsősorban a pirimidinek utáni TpC motívumokra hat, míg az APOBEC3B a purinok után a TpC motívumokat dezaminálja [20–23]. A dezaminációt követően a különböző sejtfolyamatok C-toT és C-to-G mutációkat hozhatnak létre, amelyeket a COSMIC 2-es, illetve 13-as aláírásaként definiál [24–26]. A korábbi C-T átmenet gyakoribb, és az uracil-tartalmú DNS-templátok rendellenes replikációjából adódik, míg mindkét szubsztitúció történhet az uracil-glikoziláz aktivitása által generált abázikus helyek hibás javításával (1. ábra) [20, 27–29. ]. A hagyományosan definiált APOBEC{21}}indukált mutációs aláírások mellett az APOBEC3G C-T átmeneteket is okozhat a TCC, GCC, CCC, CCT és GCG motívumoknál (1. ábra) [30]. Az APOBEC3-indukálta mutációk mindenütt jelen vannak a rákban, és a genomban vagy klaszterekben elszórtan fordulhatnak elő. A tumorgenomokban a kataegisek több mint 75%-a az APOBEC3 aktivitásnak tulajdonítható, szemben a diffúzabb omikli hipermutáció 15%-ával [31, 32]. Összességében az APOBEC{33}}indukált mutációk a tumormutációs terhek 68%-át tehetik ki, és az összes daganat több mint felében megtalálhatók; Csak az életkorral kapcsolatos aláírások gyakoribbak [26, 27, 33]. Ezen APOBEC{39}}elváltozások közül sok erősen visszatérő, az onkogéneket és a tumorszuppresszorokat érintő meghajtómutációk, és az APOBEC3-ok nem mutagén utakon, például immunmoduláción keresztül is befolyásolhatják a betegség lefolyását a tumor mikrokörnyezetében.
1. táblázat Az APOBEC3 túlzott expressziója és korrelációja a rákos megbetegedések mutációs teherével
Az APOBEC3-ok elősegíthetik az immunrendszer által aktivált vagy immunszuppresszált fenotípusokat, ami részben megmagyarázhatja eltérő prognosztikai jelentőségüket a ráktípusok között. Klinikai asszociációk és preklinikai vizsgálatok alapján az APOBEC3-ak biomarkerként használhatók, és terápiákban célozhatók. Az APOBEC3-közvetített mutagenezis okai és klinikai következményei ezért a kutatás fontos területei és jelen áttekintés középpontjában állnak.
Az APOBEC3 expressziója rákban
Az APOBEC3-ok alacsony szinten expresszálódnak számos egészséges szövetben, de gyakran túlzottan expresszálódnak daganatokban. A legtöbb tanulmány RNS-alapú profilalkotást használt az APOBEC3 expresszió kimutatására, és a fehérje alapú elemzések korlátozottabbak (1. táblázat). Az APOBEC3B általában magasabb szinten expresszálódik, mint a többi APOBEC3 családtag, és a többszörös rákos megbetegedések elemzése az APOBEC3B feldúsulását mutatta ki nyolc daganattípusban: hólyag, mell, fej és nyak, tüdő adenokarcinóma, tüdő laphámsejtes karcinóma, prosztata, tiszta sejtes vese, és a méh [34]. Magas APOBEC3B-expressziót figyeltek meg méhnyak- és bőrrákban is, bár az egészséges szövetek nem álltak rendelkezésre összehasonlításra [34]. Hasonlóképpen magas APOBEC3B-szintről számoltak be hólyag-, epevezeték-, tüdő-, gyomor-, nyelőcső-, neuroendokrin- és petefészekdaganatokban [35–43]. Más APOBEC3 expressziója szintén szabályozatlan lehet rák esetén. Az APOBEC3G-t például magas szinten találták vastagbél- és hasnyálmirigydaganatokban [49, 50]. Mellrákban a vizsgálatok kimutatták az APOBEC3A, APOBEC3B és APOBEC3H feldúsulását [27, 48]. Magas APOBEC3 expressziót több hematológiai rákban is megfigyeltek. Például az APOBEC3A feldúsulását figyelték meg leukémiában, és mind az APOBEC3B-t, mind az APOBEC3C-t emelkedett szinten találták primer effúziós limfómában [45, 52].
A cistanche tubulosa-Antitumor előnyei
Az APOBEC3A és az APOBEC3B a fő mutátorok
Az APOBEC3 túlzott expressziója valószínűleg elősegíti a mutagenezist, mivel több tanulmány kimutatta az APOBEC3 expressziója és az aláírás-specifikus mutációs teher közötti összefüggést (1. táblázat). Több tumortípus kombinált analízise során az APOBEC3B expressziója szorosan összefüggött a magasabb APOBEC3-indukált mutációterheléssel; Az APOBEC3A, az APOBEC3F és az APOBEC3G hasonló, de gyengébb korrelációt mutatott [27]. A magas APOBEC3B expresszió több APOBEC3--indukált mutációval is összefüggésbe hozható tüdőrákban, míg mind az APOBEC3A, mind az APOBEC3B szintek korreláltak az APOBEC3- által kiváltott mutációkkal emlőrákban [22, 47, 53, 54]. Hasonló összefüggéseket figyeltek meg a húgyhólyagrákban, amely az egyik legmagasabb APOBEC{19}}indukált mutációs terhelést jelenti [1, 27, 34, 46]. Kolangiocarcinomában csak az APOBEC3A expressziója volt összefüggésben az APOBEC{25}}indukált mutációs teherrel [43]. Ezek az összefüggések arra utalnak, hogy az APOBEC3A és az APOBEC3B egyaránt hozzájárul a mutagenezishez, de ezeknek a családtagoknak a relatív jelentősége továbbra is vitatott [47, 58]. Gyakran feltételezik, hogy az APOBEC3B a fő mutátor, mivel számos daganatban magasabb expressziója [22, 26, 34–36, 45, 48, 59]. Az APOBEC3A azonban nagyobb enzimaktivitással rendelkezik, ami lehetővé teheti több mutáció létrehozását az általában alacsonyabb szöveti expresszió ellenére [47, 60]. Ennek megfelelően az APOBEC3 knockout sejtvonalak összehasonlítása azt találta, hogy az APOBEC3A hiánynak van a legnagyobb hatása a mutagenezisre [58]. Ez az eredmény megerősíti az élesztőben végzett korábbi eredményeket, amelyek először különböztették meg az APOBEC3A és APOBEC3B által kiváltott mutációkat, és azt találták, hogy az előbbiek nagyobb mennyiségben fordulnak elő a tumorgenomokban [23]. Tovább utalva az APOBEC3A-ra mint domináns mutátorra, az APOBEC3B csíravonal deléciója, amely az APOBEC3A kódoló régió kiméráját hozza létre az APOBEC3B 5′ UTR-jével fuzionálva, több APOBEC-indukált mutációval társul néhány rákban [61–64]. Az APOBEC3 család többi tagja valószínűleg mutációt indukál, mivel az in vitro analízis azt észlelte, hogy a 2. és 13. aláírás megszerzése folytatódott – bár jelentősen csökkent – annak ellenére, hogy mind az APOBEC3A-t, mind az APOBEC3B-t kiütötték [58]. Az APOBEC3H hozzájárulhat ehhez a reziduális mutagenezishez, különösen az APOBEC3H I-es haplotípusú rákban, amely erős enzimaktivitással és fokozott nukleáris lokalizációval rendelkezik [65]. Az APOBEC3G mutagén is lehet, mivel expresszióját külön mutációs aláírással társították [30]. Így több APOBEC3 mutációt indukálhat a rákban, és a legjelentősebb mutátorok daganatonként eltérőek lehetnek.
Az APOBEC3 által közvetített mutagenezis exogén és endogén kiváltói
Vírusos fertőzés
Az APOBEC3-ok interferon-stimulált gének, amelyeket számos vírus indukál, beleértve a poliomavírusokat, parvovírusokat, herpeszvírusokat és hepatitis B vírusokat [66]. Sok vírussal összefüggő rák esetében ezért nagy a 2-es és 13-as mutációs aláírások mennyisége. A méhnyakrákot például az esetek több mint 95%-ában a humán papillomavírus (HPV) okozza, és bőséges az APOBEC{7}}indukált mutációja [67] , 68]. Az APOBEC által kiváltott mutációk gyakoriak a fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC), erős korrelációval a HPV-pozitivitás és a 2. és 13. mutációs aláírás között [69]. A vírusfertőzés szintén hozzájárulhat az APOBEC{14}}közvetített mutagenezishez bizonyos rákos megbetegedések esetén, amelyeket hagyományosan nem vírussal összefüggőnek tekintenek. A „találj és fuss” hipotézis szerint a vírusfertőzés a tumorgenezis korai szakaszában kiválthatja az APOBEC3 aktivitást, de a daganat kimutatása előtt megszűnik [70]. Ez a feltevés releváns lehet egyes hólyagrák eseteknél, mivel a BK-poliomavírus (BKPyV)-pozitív vizelet anamnézisében a hólyagrák megnövekedett kockázata társul [71]. A BKPyV fertőzésről kimutatták, hogy APOBEC3 expressziót és dezaminációs aktivitást indukál a normál humán urothelium in vitro modelljében [72]. A BKPyV által kiváltott hólyagkarcinogenezis potenciális kockázata különösen magas lehet az immunhiányos populációkban, különösen a szervátültetésben részesülőkben. Ennek megfelelően a BKPyV virémiát vagy más poliomavírussal összefüggő szövődményeket a vesetranszplantációt követő hólyagrák négyszer nagyobb kockázatával hozták összefüggésbe [73–77].
A szervátültetett betegek hólyagdaganat-genomjainak mély szekvenálása a BKPyV integrációját is feltárta [78–80]. Míg bizonyos vírusfertőzések hozzájárulhatnak az APOBEC3-közvetített mutagenezishez néhány hagyományosan nem vírusos rák esetében, valószínűleg további tényezők is fontosak, tekintettel az APOBEC3-indukálta mutációk folyamatos megszerzésére a tumorfejlődés késői szakaszában, és feltehetően a fertőzés megszüntetése után. [22, 56, 81, 82]. Az ilyen nem vírusos tényezők magyarázatot adhatnak az APOBEC{10}}indukálta mutációk előfordulására olyan rákos megbetegedések esetében, amelyeknél kevésbé valószínű a „találj és fuss” vírusos etiológia.
A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert
Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez
【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Gyulladás
Számtalan tényező indukálhatja a gyulladást, ami növelheti az APOBEC3 expresszióját az NF-κB jelátvitel révén – ez a fő gyulladásos útvonal. Ezt a hipotézist alátámasztva három NF-κB kötőhelyet mutattak ki az APOBEC3B promoterben, és a p65/p50 és p65/c-Rel heterodimerek – amelyek a kanonikus NF-κB útvonal részét képezik – fontosnak bizonyultak az APOBEC3B transzkripciójában [83]. . A nem kanonikus NF-κB jelátvitel az APOBEC3 expresszióját is szabályozhatja, mivel az APOBEC3B promoter tartalmaz egy RelB kötőhelyet. Számos ismert APOBEC3 induktor, mint például az LPS és az IL-4, szintén erős NF-κB aktivátor, ami további szerepet játszik az NF-κB-ben, mint az APOBEC3-ok transzkripciós mozgatórugójában a gyulladás során [84]. Az NF-κB jelátvitel közvetetten is növelheti az APOBEC3 expresszióját a gyulladást elősegítő mediátorok transzkripcióján keresztül. Például kimutatták, hogy az NF-κB célgén IL-6 JAK/STAT jelátvitelen keresztül APOBEC3B expressziót indukál hepatocelluláris karcinómában [85, 86]. Hasonlóképpen, a TNF-ről azt találták, hogy elősegíti az APOBEC3A expresszióját a keratinocitákban [87, 88]. Ezeket az eredményeket megerősítve egy cholangiocarcinoma és epehólyagrák vizsgálata mind az APOEBC3A, mind az APOBEC3B IL-6 és TNF-expozíció hatására emelkedett szabályozást talált [43]. Ezenkívül az IFN-t az APOBEC3B expressziójának mozgatórugójaként tartják számon hólyagdaganatokban és tüdőadenokarcinómában [46, 89]. Az NF-κB jelátvitel – az APOBEC3 transzkripción keresztül közvetlenül és közvetve más gyulladásos mediátorokon keresztül is hathat – tehát az APOBEC{44}}mediált mutagenezis valószínű mozgatórugója rákban (2. ábra). Az NF-κB ezen APOBEC{46}}indukáló szerepe különösen fontos lehet az immunológiailag "forró" daganatokban, amelyekben erősen gyulladt mikrokörnyezet található.
A gyógyszerexpozíció és a replikációs stressz
Bizonyos gyógyszereknek való kitettség kiválthatja az APOBEC{0}}közvetített mutagenezist is, és a kemoterápiák, mint a bleomicin, ciszplatin, etopozid, 5-fluorouracil, gemcitabin, hidroxi-karbamid, aphidicolin, kamptotecin, kimutatták, hogy APOBEC3 expressziót indukálnak rákban. sejtvonalak [1, 61, 90, 91]. Az NF-κB jelátvitel valószínűleg közvetíti az APOBEC3 indukciót néhány ilyen gyógyszer hatására, de a replikációs stressz és a PI3K jelátvitel szintén fontos szerepet játszhat (2. ábra) [1, 90, 92, 93]. Amellett, hogy fokozzák az APOBEC3 expresszióját, a genotoxikus gyógyszerek tovább serkenthetik az APOBEC{16}}közvetített mutagenezist azáltal, hogy genomi károsodást indukálnak, és ezáltal ssDNS-szubsztrátokat hoznak létre (3. ábra). Még genotoxikus gyógyszerek hiányában is előfordulhat, hogy a rákos sejtek APOBEC{18}}replikációs stresszt okoznak a felhalmozódott DNS-károsodás és specifikus onkogén mutációk miatt. Emlőrákban például kimutatták, hogy a PTEN-kiürülés és a HER2-amplifikáció replikációs stresszt indukál, és in vitro növeli az APOBEC3B aktivitást [90]. A tüdőrákban az FHIT1 elvesztése – egy gyakori genetikai változás, amely replikációs stresszt okoz – magasabb APOBEC{23}}indukált mutációs teherrel járt [53]. Ezek a replikációs stresszt indukáló mutációk különösen erős kiváltói lehetnek az APOBEC{26}}közvetített mutagenezisnek, mivel tartós sejtváltozást okoznak, ellentétben a vírusfertőzést vagy gyógyszerexpozíciót követő átmenetiebb APOBEC3-indukcióval. Pozitív visszacsatolási hurokban a megnövekedett APOBEC3 expresszió fokozhatja a replikációs stresszt a további DNS-károsodás, a lelassult replikációs villák és a sejtciklus leállása miatt [52, 97–99]. A replikációs stressz összefüggésében az APOBEC3-ok – különösen az APOBEC3B – különösen hajlamosak lehetnek kataegis kialakulására, nem pedig diffúzabb mutációs mintázatokra. Ennek megfelelően az APOBEC3B-ről kimutatták, hogy kataegist indukál rákos sejtvonalakban a telomer válság során [94]. A p53-hiányos sejtvonalakban az APOBEC3B a kataegishez hasonlóan társult, és egy pánrák-analízis azt találta, hogy az APOBEC3B expressziója pozitívan korrelált a kataegissel [31, 99].
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Szomatikus és csíravonal elváltozások
Több gén szomatikus mutációit összefüggésbe hozták az APOBEC{0}}közvetített mutagenezis növekedésével, de a teljes genom szekvenálási elemzései nem mutattak ki visszatérő szomatikus egynukleotidos variánsokat az APOBEC3 kódoló vagy szabályozó régióiban [100, 101]. Így nem valószínűek azok a szomatikus mutációk, amelyek növelik az APOBEC3-ak dezaminációs aktivitását, mint ahogy azok a mutációk sem, amelyek a megnövekedett promoter vagy enhanszer aktivitás révén megváltoztatják az APOBEC3 expresszióját. Azonban megnövekedett APOBEC3 expresszió előfordulhat a rákos megbetegedések kópiaszám-amplifikációja miatt. Bár csak egy ráktípusnál figyeltek meg, az APOBEC3 kópiaszám eltérést a tüdődaganatok ~30%-ában találták [36, 102]. Ez a genetikai változás az APOBEC3B fokozott expressziójával és az APOBEC által kiváltott magasabb mutációs teherrel járt [36]. Úgy tűnik, hogy az APOBEC3 génlókuszban található csíravonal-variánsok gyakoribbak, és befolyásolhatják az APOBEC3 expresszióját és a rák kockázatát. Például az rs1014971 egynukleotidos polimorfizmus (SNP), amely az APOBEC3 génklaszter előtt helyezkedik el, az APOBEC3B fokozott expressziójával, az APOBEC{21}}indukált mutációk feldúsulásával és a hólyagrák magasabb kockázatával jár [61, 63, 103]. Az emlőrákban az APOBEC3A/B kimérát generáló deléciós polimorfizmus fokozott betegségkockázattal, több APOBEC{26}}indukált mutációval és rossz tumordifferenciálódással (a negatív prognózis jele) társul [47, 61, 62, 64 , 104, 105]. Ugyanez a deléciós polimorfizmus hozzájárulhat az APOBEC{33}}indukálta hipermutációhoz akut limfoblaszt leukémiában [62]. Tüdőrákban az APOBEC3H I-es haplotípust meghatározó hat SNP kombinációja fokozott betegségkockázattal jár [65] (2. táblázat). Az ezen a haplotípuson belüli genetikai variáció tovább növelheti a tüdőrák kockázatát [106]. Ezenkívül az rs2267401 variánsról kimutatták, hogy növeli az epehólyagrák és a hepatocelluláris karcinóma kockázatát, valószínűleg az APOBEC3B fokozott expressziója miatt, ami a megnövekedett promoteraktivitás és az IL-6 válasz következtében [43, 86]. Ezzel szemben ugyanaz az SNP rs2267401 a kolangiokarcinóma csökkent kockázatával és alacsonyabb APOBEC3B promoter aktivitással járt ebben a daganattípusban, valószínűleg a TFAP2A transzkripciós represszor túlzott expressziója miatt [43]. Egy másik változat, az rs12157810 szintén alacsonyabb cholangiocarcinoma és epehólyagrák kockázattal jár, bár azt találták, hogy növeli az APOBEC3A promoter aktivitását [43]. Egyező eredményeket figyeltek meg a veserák esetében [108]. Egy másik SNP rs139293 a tüdőrák kockázatának csökkenésével jár együtt [107]. Ez az exonban található variáns potenciálisan aktivitáscsökkentő aminosav változást hoz létre az APOBEC3H-ban, és csökkentheti az APOEBC3H és az APOBEC3C expresszióját [107] (2. táblázat).
2. ábra APOBEC3 gének transzkripciós szabályozása. Az NF-κB jelátvitel az endogén és exogén APOBEC3 triggerek közös útvonala. Az APOBEC3-ok indukálására az NF-κB jelátvitel közvetlenül az APOBEC3-ok transzkripcióján keresztül, közvetetten pedig más gyulladásos mediátorok transzkripcióján keresztül hat. A kulcsfontosságú gyulladásos mediátorok közé tartoznak az interferonok, a TNF- és az IL-6, amelyek az NF-κB és JAK/STAT jelátvitelen keresztül irányíthatják az APOBEC3 transzkripcióját. Ezenkívül a replikációs stressz aktiválhatja az NF-κB jelátvitelt a PI3K/Akt-n keresztül, hogy elősegítse az APOBEC3 expresszióját
3. ábra Az APOBEC3-közvetített mutagenezis kétfaktoros modellje. Egy kéttényezős modellben az APOBEC{4}}közvetített mutagenezishez az APOBEC3 expressziójának indukálására és az ssDNS elérhetőségére is szükség van. Az olyan tényezők, mint a gyógyszerexpozíció, a telomer válság és a DNS-javító folyamatok ssDNS-t generálhatnak, míg a transzkripciós triggerek az APOBEC3 expresszióját szabályozhatják [94–96]
Retrotranszpozon aktivitás, telomer válság és DNS károsodás
A rákos sejtek általában instabil genomokkal rendelkeznek, amelyek az APOBEC{0}}közvetített mutagenezist több különböző útvonalon keresztül is elősegíthetik. Pontosabban, a genomi instabilitás elősegítheti a retrotranszpozon aktivitást, és ezáltal az APOBEC{1}}közvetített mutagenezis epizodikus kitöréseit válthatja ki [112]. A genomi instabilitás a telomer válsággal és a kromotripsissel is összefügg, amelyekről kimutatták, hogy az APOBEC3B által dezaminált ssDNS töréspontokat generálnak [94] (3. ábra). Az APOBEC3-közvetített mutagenezist kiválthatja az APOBEC3-ok felszabályozása a DNS-károsodás által kiváltott replikációs stressz során, és az ezzel összefüggő eltérés-javító folyamatok, mint például a nem homológ végcsatlakozás (NHEJ) és a homológ rekombináció (HR), amelyek ssDNS intermediereket generálnak [90] , 95, 96, 113–116] (3. kép). Mivel az APOBEC3-ok képesek dezaminálni a lemaradt szál templátokat, a gyorsan osztódó rákos sejtek gyakran exponálhatják az ssDNS-t, és ezáltal elősegíthetik az APOBEC{17}} által közvetített mutagenezist [14]. Ezek a rákos sejtekben végbemenő endogén folyamatok elősegíthetik az APOBEC{19}}indukálta mutációk folyamatos megszerzését a tumor evolúciójának késői szakaszában anélkül, hogy exogén triggereknek lenne kitéve [81]. A DNS-károsodás fontossága és az ssDNS-szubsztrát elérhetősége magyarázatot adhat arra is, hogy az APOBEC3-ok miért expresszálódnak alacsony szinten számos egészséges szövetben, és általában nem okoznak jelentős tumorgenom-szerű mutációs mintákat. Jelentős APOBEC3-indukált mutációs terhelést nem észleltek egészséges nyelőcső- vagy méhnyálkahártya-mirigyszövetben, bár az ilyen mutációk alacsony szintjét a nem rákos bélkripták és hörgőhámsejtek egy részében találták [59, 117–120 ]. Az APOBEC3-aktivitás kétfaktoros modellje ezért sok rákban valószínűsíthető, mivel az APOBEC3-mediált mutagenezishez fokozott APOBEC3-expresszió és már meglévő DNS-károsodás egyaránt szükséges (3. ábra).
Dohányzó?
A dohányzás számos, magas APOBEC{0}}indukált mutációs terhelésű daganatos megbetegedés fő kockázati tényezője. Például a dohányzás a hólyagrák kockázatának több mint 50%-áért felelős, és a becslések szerint a tüdődaganatok 80-90%-át okozza [121, 122]. A dohányzás a legerősebben a 4., 5. és 29. mutációs aláírással függ össze, de több tanulmány is megvizsgálta, hogy a dohányexpozíció összefüggésben áll-e az APOBEC3- által kiváltott 2. és 13. jellel [24–26, 123, 124]. Az eredmények azonban ellentmondásosak voltak. A tüdő adenokarcinóma elemzése során a 2. és 13. jelet a dohányosok daganataiban gazdagították [123]. A húgyhólyagrákban a 13. jelet a korábbi dohányosok daganataiban gazdagították [125]. Egy külön elemzés azonban csak az izom-invazív hólyagdaganatokról azt találta, hogy a 13-as aláírás gazdagodott a nemdohányzókban, és negatívan korrelált az 5-ös jellel [124]. Ezenkívül egy normál humán urotheliumon végzett in vitro vizsgálat megállapította, hogy a benzo[a]pirénnek – a cigarettafüstben lévő prokarcinogénnek – való kitettség nem váltotta ki a 2-es vagy 13-as szignatúrát. Ennek a vizsgálatnak azonban vannak korlátai, mivel csak egy prokarcinogént használtak, míg a dohányfüst körülbelül 60 rákkeltő anyagot tartalmaz [126]. Ha a dohányzás fokozza az APOBEC{29}}közvetített mutagenezist, a hatás valószínűleg az általános DNS-károsodás következménye, amely növeli az ssDNS-szubsztrát elérhetőségét [123]. Bár a dohány nikotinkomponense gyulladást és NF-kB jelátvitelt válthat ki, nincs bizonyíték arra, hogy a dohányfüst közvetlenül növelné az APOBEC3 expresszióját. Egyetlen, nem kissejtes tüdőrák vizsgálata tesztelte ezt a hipotézist, de nem talált összefüggést a dohányzás és az APOBEC3B mRNS expressziója között [54]. Azonban a dohányzás, mint a rákos megbetegedések gyakori kockázati tényezője, ahol az APOBEC{36}}közvetítette mutagenezis széles körben működik, megnehezítheti a dohányzás és az APOBEC3 közötti kölcsönhatások felismerését.
2. táblázat Az APOBEC3-kat és a rák kockázatát befolyásoló csíravonal-variánsok
2. táblázat (folytatás)
Az APOBEC3-ak hatása mutagén és nem mutagén útvonalakon Az APOBEC3 által kiváltott onkogén kódoló mutációk
Az APOBEC{0}}indukált mutációk mindenütt jelen vannak a rákban, és az onkogének aktiválásával vagy a tumorszuppresszorok inaktiválásával karcinogenezist is előmozdíthatnak (3. táblázat). Például az APOBEC3-indukált FGFR3 S249C mutáció – a leggyakoribb FGFR3 mutáció a húgyhólyagrákban – a kódolt növekedési faktor receptor konstitutív aktiválását idézi elő, hogy elősegítse a sejtproliferációt [127, 128]. Bár más daganattípusokban kevésbé visszatérő, az S249C-t tüdő-, méhnyak-, valamint fej- és nyakrákban is kimutatták [129–132]. A receptorok aktiválásán túl az APOBEC{11}}indukált mutációk hatással lehetnek a downstream jelátviteli útvonalakra, és erősen onkogén mutációs szinergiákat hozhatnak létre. Az APOBEC3-indukált PIK3CA E545K mutáció például a növekedést serkentő PI3K útvonal rendellenes aktiválását okozza, és kimutatták húgyhólyag-, emlő-, méhnyak-, vastag- és végbél-, nyelőcső-, fej- és nyak-, valamint tüdődaganatokban [39, 132–137]. Nagyon hasonló PIK3CA E542K mutációt találtak hólyag-, emlő-, méhnyak-, vastag- és végbélrákban, nyelőcső-, fej- és nyakrákban, valamint tüdőrákban [39, 132, 133, 135, 137–140]. Az APOBEC3-indukált és más onkogénaktiváló mutációk lehetővé tehetik a rákos sejtek ellenőrizetlen szaporodását a tumorszuppresszor gének további mutációinak jelenlétében – amelyek egy része az APOBEC3-közvetített mutagenezisből származik. Például az inaktiváló R505G FBXW7 mutáció az APOBEC3-oknak tulajdonítható, és kimutatták a HNSCC-ben, a felső emésztőrendszeri rákban, a húgyúti rákban és a tüdőrákban [132, 143]. Szubklonális APOBEC{36}}indukált mutációkat is megfigyeltek a PTEN és TP53 tumorszuppresszor génekben hólyag-, emlő-, fej- és nyak-, valamint tüdődaganatokban [148]. Más mutációs folyamatok is inaktiválhatják a tumorszuppresszorokat, és a magas APOBEC3 aktivitás szelektív nyomást generálhat, amely kedvez az ilyen mutációknak. Az APOBEC3-ok nagy általános tumormutációs terhet hoznak létre, így a tumorszuppresszor mutációk miatt károsodott DNS-károsodási reakcióval (DDR) rendelkező sejtek nagyobb valószínűséggel akadályozzák meg az apoptózist és folytatják a proliferációt. Ennek megfelelően a TP53 mutációk – amelyek többnyire nem APOBEC{42}}indukáltak – gyakrabban fordultak elő húgyhólyagrákokban, tüdőadenokarcinómákban és B-sejtes limfóma sejtvonalakban, amelyekben nagy az APOBEC3-indukált mutációk száma [46, 89 , 149]. Hasonlóképpen, a magas APOBEC3B expressziót több p53 mutációval hozták összefüggésbe emlőrákban és mellékvesekéreg karcinómában [22, 44]. A szelekciós nyomáson kívül ez a tendencia a p53-mutált tumorokban tapasztalható magasabb APOBEC3 expresszióból eredhet, mivel a p53 elnyomhatja az APOBEC3B transzkripcióját a p21 és DREAM fehérjéken keresztül [150].
3. táblázat: Ismétlődő APOBEC3-indukált szomatikus mutációk és kópiaszám-változások rákban
Ismétlődő APOBEC3-indukált nem kódoló mutáció
A légzési régiók szintén erősen visszatérőek, és hozzájárulhatnak a daganatok kialakulásához a rákkal kapcsolatos gének expressziójának modulálásával (3. táblázat). Például sok hólyag- és emlődaganat tartalmaz APOBEC3-indukált "ikermutációs hotspotokat" a PLEKHS1 és TBC1D12 promótereiben, amelyek potenciális onkogének invazív betegséggel és rossz prognózissal kapcsolatban [33, 144, 147, 151, 152 ]. Az APOBEC3-indukálta ADGR6/GPR126 fokozó mutációkat, amelyek az angiogenezisben szerepet játszanak, hólyagrákban is kimutattak [33, 145]. A hólyagrákban az APOBEC3-nak tulajdonítható, nem kódoló mutációkkal rendelkező egyéb gének közé tartozik a LEPROTL1 és potenciálisan a WDR74 tumorszuppresszor [144, 153, 154]. Ezenkívül számos T-sejtes akut limfoblaszt leukémia tartalmaz egy APOBEC{24}}indukált mutációt az LMO1 onkogén transzkripciós kiindulási helyétől felfelé [146]. Számos ilyen mutációt találtak működőképesnek, és potenciálisan onkogén szerepet játszhatnak az emlőrákban [155]. Azt azonban nem fedezték fel, hogy mi váltja ki az APOBEC{28}közvetített mutagenezist a nem kódoló intergenikus és promóterrégiókban, de valószínűleg a DNS-replikáció és a transzkripció iniciációja során fordul elő.
Amellett, hogy pontmutációkat generálnak a szabályozó régiókban, az APOBEC3-ok tovább ronthatják a génexpressziót azáltal, hogy elősegítik az onkogén kópiaszámának növekedését (3. táblázat). Például a magasabb APOBEC3 expressziót összefüggésbe hozták több Ras/MAPK szabályozó gén, például az ATP2B4, MAPKAPK2 és USP15 megnövekedett kópiaszám-variációjával gliómában [51]. Az EGFR és a CDK4 – mindkettő ismert onkogén – amplifikációját az APOBEC{9}}high gliomákban is megfigyelték [51]. Továbbra sem ismertek azok a mechanizmusok, amelyeken keresztül az APOBEC3-ak elősegítik a másolatszám megváltoztatását. Valószínű azonban, hogy az APOEBC{12}}indukált kataegis elősegíti a kromoszómális instabilitást és a kettős szál töréseket, ami lehetőséget teremt a kópiaszám megváltoztatására [156, 157].
A cistanche tubulosa-Antitumor előnyei
A daganat evolúciója
Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>T Az EGFR T790 mutációja elősegítheti a gefitinib és erlotinib EGFR-gátlókkal szembeni rezisztenciát [82, 141]. Hasonlóképpen, egyes APOEBC3-indukálta mutációk, amelyeket a visszaeső, refrakter myeloma multiplexben figyeltek meg, hozzájárulhatnak a terápiarezisztencia megszerzéséhez [158]. Nem mutagén útvonalak Az APOBEC{5}}indukált mutációk a daganatképződés jelentős mozgatórugói, de az APOBEC3-ok nem mutagén útvonalakon keresztül a rák kialakulásában is szerepet játszhatnak. Egy hepatocelluláris karcinómával foglalkozó tanulmány kimutatta, hogy a katalitikusan inaktív APOBEC3B túlzott expressziója fokozta a sejtproliferációt, a sejtmigrációt és a sejtinváziót in vitro [159]. K-Ras mutációk jelenlétében az APOEBC3A szintén elősegítheti a STING-függő metasztázisokat és a kromoszóma instabilitást a hasnyálmirigy ductalis adenocarcinoma egérmodellje alapján [157]. A katalitikusan inaktív APOBEC3B túlzott expresszióját is összefüggésbe hozták a gyakoribb "G1 meneküléssel", ami arra utal, hogy az APOBEC3B hozzájárul a sejtciklus diszregulációjához [159]. Hasonló APOBEC3B-közvetített sejtciklus-progressziót figyeltek meg hólyagrákban [159, 160]. Az APOBEC3-ok többféle mechanizmuson keresztül is gátolhatják a sejthalált: kimutatták, hogy az APOBEC3G gátolja az anoikist az Akt aktiválásával hasnyálmirigyrákban, az APOBEC3B pedig csökkentheti a sejthalált gyomorrákban a PDCD2 funkció gátlásával és az ATM és Chk1/2 aktivitás csökkentésével [38, 49]. Ezenkívül az APOBEC3-ok befolyásolhatják az onkogének és a tumorszuppresszorok expresszióját epigenetikus kapcsolt mechanizmusokon keresztül. Például kimutatták, hogy az APOBEC3B az ösztrogénreceptorok (ER) túlzott expresszióját idézi elő emlőrákban az átmeneti kromatin-átalakítás révén [161]. További bizonyítékot szolgáltatva az APOBEC{33}}közvetített epigenetikai szabályozásra, a magas APOBEC3B expressziót a nyelőcsőrákban nagyobb LINE1 metilációval (a globális DNS-metiláció proxyjával) hozták összefüggésbe [39].
A tumor immun mikrokörnyezetének modulálása
Az APOBEC3-ok a tumor immunrendszerét alakító nem mutagén útvonalakon keresztül is befolyásolhatják a daganat növekedését (4. táblázat). Az APOBEC3-ok bizonyos rákos megbetegedések esetén immunszuppresszívek, és a magasabb APOBEC3B-expressziót a mellékvesekéreg-karcinóma és gyomorrák esetén kisebb immunsejt-infiltrációval társították [37, 162]. Az APOBEC3 expresszióját az immunszuppresszív mediátorok, például a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) és a tumor-asszociált makrofágok (TAM) nagyobb beszűrődésével is összefüggésbe hozták a hepatocelluláris karcinóma egérmodelljében [163]. Ellentétes hatást figyeltek meg más ráktípusoknál, az APOBEC3-ok elősegítik az immunaktiválást. Egy pánrák analízisben a magas APOBEC3B expresszió fokozott immunaktivációval társult bőr melanómában és emlőrákban [162]. A mellrákkal kapcsolatos további vizsgálatok hasonló eredményeket mutattak. A magas APOBEC3B expressziót több daganatot felfújó limfocitával hozták összefüggésbe, és az APOBEC3B indukciója erőteljes T-sejt-mediált immunválaszt váltott ki egérmodellben [164, 165]. Az APOBEC3C-H szintek a tumor mikrokörnyezetében található több CD8+ T-sejttel, a megnövekedett T-sejt-receptor-diverzitással és a nagyobb citolitikus aktivitással is összefüggést mutattak [48, 64]. Hasonló immunaktivációt figyeltek meg húgyhólyagrákban, számos tanulmány kimutatta az immunrendszer fokozott aláírását és az interferon jelátvitelt az APOBEC{26}}magas daganatokban [35, 46, 160]. Tüdőrákban a T-sejt által közvetített immunaktiváció magas APOBEC3B-expresszióval vagy magas APOBEC{32}}indukált mutációs terheléssel függött össze [36, 166]. A petefészekrákban a megnövekedett APOBEC3B és APOBEC3G expresszió fokozott immunsejt-infiltrációval jár együtt [41, 167]. Bár magában a daganatban nem, a megnövekedett APOBEC3A expresszióról kimutatták, hogy a makrofágok polarizációját gyulladást elősegítő, immunaktiváló állapotba tolja [168].
4. táblázat Az APOBEC3-ok immunmoduláló hatásai ráktípus szerint
Az APOBEC3 klinikai és terápiás jelentősége a rákos megbetegedésekben
Összefüggés rossz prognózissal többszörös rákos megbetegedések esetén
Az immunszuppresszió egyes rákos megbetegedések esetén szinergizálhat az APOBEC{0}}közvetített mutagenezissel, lehetővé téve az onkogén mutációk felhalmozódását és a daganatképződést, miközben megakadályozza a gazdaszervezet immunválaszát. Ezzel a modellel összhangban a mellékvesekéreg-karcinómában és a gyomorrákban végzett vizsgálatok – amelyek mindkettő immunszuppressziót mutatnak az APOBEC3-okkal – azt találták, hogy az APOBEC3B magasabb expressziója korrelál a rövidebb túléléssel (4. és 5. táblázat) [37, 38, 44]. A megnövekedett APOBEC3 expressziót káros klinikai kimenetelekkel is összefüggésbe hozták nasopharyngealis carcinoma, tiszta sejtes vesekarcinóma és neuroendokrin daganatok esetén, bár keveset tudunk az APOBEC{9}}közvetített immunhatásokról ezekben a rákban (5. táblázat) [55, 169]. . A magas APOBEC3 expresszió vagy az indukált mutációs terhelés szintén előrejelezheti az emlőrák kedvezőtlen kimenetelét, bár egyes jelentések ellentmondó eredményeket találtak (5. táblázat). Mivel az APOBEC3-ak immunaktivációt indukálnak emlőrákban, további tényezőknek kell leküzdeniük ezt a fokozott immunválaszt, hogy előmozdítsák a daganatképződést (. 4). A nagyobb ösztrogénreceptor aktiváció (ER) valószínű mechanizmus, mivel kimutatták, hogy az APOBEC3B elősegíti az ER túlzott expresszióját emlőrákban [161]. Ennek megfelelően a magas APOBEC3B expresszió és a kedvezőtlen klinikai kimenetelek közötti összefüggések erősebbek az ER+ betegségben (5. táblázat).
5. táblázat Az APOBEC3 expresszió és az APOBEC{2}}indukált mutációk összefüggése a klinikai kimenetelekkel ráktípus szerint
5. táblázat (folytatás)
4. ábra: Az APOBEC{1}}indukált tényezők hatása a prognózisra ráktípusonként eltérő. Az APOBEC3-ok mutagén és nem mutagén útvonalakon keresztül befolyásolhatják a daganatképződést, amelyek ellentétes hatással lehetnek a betegség lefolyására. E hatások relatív erőssége meghatározhatja az APOBEC3-ak prognosztikai jelentőségét, megmagyarázva az APOBEC3-ok ráktípusonkénti eltérő klinikai hatását (5. táblázat). Egyes ráktípusokra mutatunk be példákat.
Az APOBEC3-nak hasonlóan káros hatásai vannak a hagyományosan kezelt tüdőrákokban. Az immunterápiás kontextuson kívül számos tanulmány kimutatta, hogy az APOBEC3B expressziója vagy az indukált mutációs terhelés agresszív betegséggel vagy rossz prognózissal jár (5. táblázat). Tüdőrák esetén további tényezők, mint például az APOBEC3-indukálta mutációk, amelyek elősegítik a terápiás rezisztenciát, valószínűleg felülmúlják az APOBEC3- által közvetített immunaktivációt, ami rossz klinikai eredményeket eredményez [141] (4. ábra).
Kedvező immunterápia és platina alapú kezelési eredmények társulása
Tüdőrákban az APOBEC{0}}közvetített immunaktivációt az immunellenőrzőpont-blokkoló terápiákra adott jobb válaszkészséggel társították (5. táblázat). Hasonló eredményeket figyeltek meg az emlő-, húgyhólyag- és tüdőrák immunterápiás válaszaiban, amelyek mindegyike immunaktivációt mutatott az APOBEC3-mal (4. és 5. táblázat). Ezekben a rákos megbetegedésekben az APOBEC3-közvetített immunaktiváció valószínűleg szinergizál a magas APOBEC3--indukált neoantigén-terheléssel, hogy elősegítse az immunterápiás válaszkészséget (4. ábra) [164, 187]. Az APOBEC3-ok a gyomorrák immunterápiájára adott jobb válaszreakcióval is társulnak, de ez a ráktípus paradox módon immunszuppressziót mutatott az APOBEC3-okkal [37]. Bár a jelenlegi adatok kissé homályosak, az APOBEC3-ok a húgyhólyagrák javulását is elősegíthetik még hagyományos kemoterápia mellett is (5. táblázat). A húgyhólyagrákot gyakran a ciszplatin DNS-alkilező szerrel kezelik, amely fokozott aktivitást mutathat az APOBEC3 jelenlétében. Mechanikailag az APOBEC3-ok közvetíthetik a ciszplatin választ a gyógyszer által kiváltott extrahélikus citozinok dezaminálásával, az APOBEC3B pedig további genotoxikus hatásokat indukálhat a kemoterápia által kiváltott hibás illeszkedés helyreállítása során [188]. Ezenkívül az APOBEC3-ok nagy háttérmutációs terhelést generálhatnak, amely érzékenyíti a sejteket a ciszplatin által kiváltott további DNS-károsodásra. Az APOBEC3-ok klinikai előnyei a hólyagrákban azonban a későbbi stádiumú betegségekre korlátozódhatnak, mivel a magasabb APOBEC3B expresszió hozzájárulhat a nem izom-invazív betegségből az izom-invazív betegséggé [1]. Az APOBEC3-okat hasonlóképpen összefüggésbe hozták a petefészekrákok klinikai kimenetelének javulásával, amelyeket a ciszplatin és a karboplatin platinaalapú terápiákkal úgy kezelnek, mint a hólyagrákot (5. táblázat). Például a magas APOBEC{33}}indukált mutációs terhelés a tiszta sejtes petefészekkarcinómás betegek jobb progressziómentes és általános túlélésével járt [186]. A magas APOBEC3 expresszió korrelált a magas fokú savós petefészektumor-altípusok jobb túlélésével [41, 42, 167]. A húgyhólyagrákhoz hasonlóan ezek az APOBEC{42}}hoz kapcsolódó túlélési előnyök petefészekrák esetén is valószínűleg az immunrendszer aktiválódásából és a platinaalapú terápiákra adott fokozott válaszkészségből fakadnak (4. ábra).
APOBEC3s mint biomarker
Az APOBEC3 expresszióját és az APOBEC3-indukált mutációs terhelést több rákos megbetegedés és kezelési összefüggések klinikai kimenetelével hozták összefüggésbe, ami racionalizálja prognosztikai biomarkerként való alkalmazásukat (5. táblázat). A ciszplatinnal/karboplatinnal kezelt rákos megbetegedésekkel kapcsolatos számos tanulmány összefüggést számolt be az APOBEC3-ak és a kedvező kimenetelek között, ezért az APOBEC3-ok további értékelést érdemelnek, mint biomarkerek ebben az általános kemoterápiában [41, 46, 61, 167, 170, 186]. A tüdő-, húgyhólyag- és emlőrákokra vonatkozó meglévő adatok alapján az APOBEC3-ak biomarkerként is használhatók immunterápiában [37, 160, 166, 174, 180, 181]. Ezeken a klinikai összefüggéseken kívül számos preklinikai vizsgálat megerősítette az APOBEC3-ok mint potenciális platinaalapú terápiás és immunterápiás biomarkerek esetét (6. táblázat). Ezenkívül az APOBEC3-ok különösen gyümölcsöző biomarkerek lehetnek a célzott terápiákhoz (6. táblázat). A magas APOBEC3B expressziót összefüggésbe hozták a Raf-inhibitorokkal szembeni gyenge válaszreakcióval gliómában, és bizonyos APOBEC{26}}indukált mutációk előre jelezhetik a Raf-inhibitorokkal és az EGFR-inhibitorokkal szembeni rezisztenciát mielóma multiplexben, illetve tüdőrákban [82, 158]. ER+ emlőrákban a magas APOBEC3B expresszió előre jelezheti a tamoxifen endokrin terápiával szembeni rezisztenciát [192]. A preklinikai vizsgálatok alapján az APOBEC3-ok a célzott replikációs ellenőrzőpontra és a DDR-gátlókra is kedvező választ jelezhetnek, valószínűleg a citotoxikus DNS-károsodást kiváltó szintetikus sebezhetőségek miatt [52, 99, 157, 191]. Összességében meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a betegek daganatainak APOBEC3 expressziója vagy az indukált mutációs terhelés vizsgálata irányíthatja a terápiás döntéseket. Mindazonáltal jelentős szakadék tátong a laboratórium és a klinika között, és alapvető fontosságú lesz értelmes paraméterek meghatározása, amelyek meghatározzák az "APOBEC-pozitivitást". Ebből a célból a jövőbeli tanulmányoknak értékelniük kell az APOEBC3 expresszióját vagy a mutációs aláírás pontszámait, amelyek végül felhasználhatók klinikai vizsgálatokban. A PD-L1/PD1 és a teljes tumormutációs terhelés pontozási és profilalkotási rendszerei iránymutatásként használhatók [195–199].
Az APOBEC3-ok gátlása a rákterápiában
Mivel az APOBEC3-ok mutagén és nem mutagén útvonalakon keresztül vezethetik a daganatképződést, előnyös lehet az APOBEC3-ok gátlása specifikus, de valószínűleg számos onkogén környezetben (6. táblázat). Például az APOBEC3-inhibitorok potenciálisan megakadályozhatják, hogy a nem izominvazív hólyagrák izominvazív betegséggé fejlődjön, amelynek nagyobb az APOBEC{6}}indukált mutációs terhelése [1, 200]. Az APOBEC3-inhibitorok lassíthatják a STING-függő metasztázisokat is, különösen új STING-inhibitorokkal kombinálva [157, 201]. Az APOBEC3G gátlása az anoikisokat is támogathatja, mivel kimutatták, hogy az APOBEC3-ak megzavarják a sejthalál ezen formáját [49]. Ezenkívül az APOBEC3-inhibitorok különösen olyan rákos megbetegedések esetén alkalmazhatók, ahol az APOBEC3-ok rossz prognózist jósolnak, hogy korlátozzák a tumor evolúcióját, a szubklónok heterogenitását és a kemoterápiás rezisztenciát [82, 148]. Az APOBEC3-inhibitorok jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai felhasználásra, de az APOBEC3 enzimek molekuláris szerkezetének feloldásában elért közelmúltbeli előrelépések fontos alapot teremtettek e gyógyszerosztály végső kifejlesztéséhez [202]. Számos katecholcsoportot tartalmazó vegyületről kimutatták, hogy gátolja az APOBEC3G-t, a kémiai módosítások pedig támogatják az APOBEC3A korlátozottabb célba juttatását [203]. Egy nemrégiben azonosított kis molekulájú inhibitorról is beszámoltak, amely az AID, az APOBEC3A és az APOBEC3B katalitikus zsebeit célozza meg, és ez irányíthatja az egyes APOBEC enzimekre specifikus inhibitorok tervezését [205]. A kis molekulájú inhibitorokon kívül az APOBEC3 aktivitás csökkentésére szolgáló egyéb lehetséges stratégiák közé tartoznak a géncsendesítési terápiák, az ssDNS-t tartalmazó 2′-dezoxizebularin analógok és az alternatív splicing modulátorok [204]. Ez utóbbi megközelítés azért lehetséges, mert egyes APOBEC3 izoformák nem mutagének, és kimutatták, hogy az SF3B1 gátlása egy nem mutagén APOBEC3B izoforma felé tolja el az expressziót az 5. exon kihagyásának indukálásával [1]. Ezenkívül kimutatták, hogy a replikációs stressz nukleozid-kiegészítéssel és chk1 gátlással történő enyhítése in vitro csökkenti az APOBEC3B expresszióját [90].
6. táblázat Az APOBEC3 biomarkere és terápiás potenciálja
6. táblázat (folytatás)
Az APOBEC3 aktiválása rákterápiás célokra
Míg az APOBEC3 gátlása számos rákos megbetegedés esetén előnyös lehet, az APOBEC3 aktivitás növelésének látszólag ellentétes stratégiája bizonyos összefüggésekben egyedülálló terápiás lehetőséget kínálhat. Például az APOEBC3-ok célzott túlzott expressziója előnyös lehet immunterápiás szerekkel. Ezt a megközelítést alátámasztva kimutatták, hogy az APOBEC3B indukció növeli az immunkontroll-blokkoló terápiára adott válaszkészséget melanoma és emlőrák egérmodelljeiben [164, 187]. Ez az APOBEC{6}}indukált szenzibilizáció több szinergikus úton is megtörténhet (5. ábra). Először is, az APOBEC3-ok nagy általános tumormutációs terhet generálhatnak, ami egyes daganattípusokban neoepitópképződéshez és immunaktivációhoz vezet [187]. Másodszor, a PD-L1 expressziójának APOBEC{10}}közvetítette növekedése szintén fokozhatja az immunterápiás választ [64, 171, 189]. Mechanikailag az APOBEC3-ok elősegíthetik a PD-L1 expresszióját olyan DNS-károsodáson keresztül, amely aktiválja a JNK/c-JUN jelátvitelt [190]. Az APOBEC3-ok és az IFN- közötti szinergiák tovább növelhetik a PD-L1 expresszióját a rákos sejteken, és additív módon fokozhatják az immunterápia iránti érzékenységet [206, 207]. Mivel az APOBEC3-ak nagymértékű DNS-károsodást indukálnak, a rákos sejtekben célzott túlzott expressziójuk citotoxikus is lehet [208]. Az APOBEC3A aktivációja specifikusan in vitro apoptózist okozhat, mivel az APOBEC3-ak közül a legmagasabb dezaminációs aktivitással rendelkezik [43, 108]. Ezen túlmenően az APOBEC3-ok célzott túlzott expressziója különösen citotoxikus lehet a károsodott uracil-glikoziláz funkcióval vagy az abasic site szenzor HCES-ének elvesztésével járó daganatokra nézve – olyan mutációkra, amelyek szintetikus sebezhetőséget okoznának [209, 210]. Az APOBEC{36}}aktiváló terápiák a genotoxikus gyógyszerek alkalmazását is befolyásolhatják. Például az APOBEC3 induktorok beindíthatják a daganatokat, hogy reagáljanak a platinaalapú kemoterápiákra és a DDR-gátlókra. A koncepció bizonyítékaként egy in vitro emlőrák-vizsgálat azt találta, hogy az APOBEC3-ok indukálása alacsony kiindulási expressziójú sejtvonalakban szignifikánsan növelte a ciszplatinra adott válaszkészséget [188]. Az APOBEC3-ok túlzott expressziójáról kimutatták, hogy akut myeloid leukémia és osteosarcoma sejtvonalakban növeli a célzott ATR és Chk1/2 inhibitorokra adott válaszkészséget [52, 191]. Hasonlóképpen, az APOBEC3B túlzott expressziója a p53-hiányos sejteket CHEK1/2-, WEE1- és PARP-gátlásra érzékenyítette [99]. A PARP-inhibitorokkal szembeni fokozott érzékenységet a hasnyálmirigyrák sejtekben az APOBEC3A felpörgetésénél is megfigyelték [157]. Annak ellenére, hogy bizonyos összefüggésekben terápiás potenciállal rendelkezik, az APOBEC3 indukció nem feltétlenül segíti elő az immunterápiás választ minden rákban, különösen azokban a daganatokban, ahol a magasabb APOBEC3 expressziót immunszuppresszióval társították (4. táblázat). Az APOBEC{57}}erősítő gyógyszereket is óvatosan kell vizsgálni, tekintettel az új vezetőmutációk, a megnövekedett tumor heterogenitás és a kemoterápiás rezisztencia kockázatára. Mindazonáltal az APOBEC3 aktivitás aktiválása és gátlása egyaránt ígéretes megközelítés, amely új kezelési lehetőségeket teremthet a holnap klinikai környezetében.
5. ábra: APOBEC3-ak aktiválása az immunterápiára adott válasz fokozására. Az APOBEC3 aktivitás növelése növelheti az immunterápiás választ a neoepitóp képződésen, a fokozott PD-L1 expresszión és az immunaktiváción keresztül, amint azt egérmodellel végzett vizsgálatok is igazolták
Következtetések
Az APOBEC3-ak a rák fő mutagén mozgatórugói, és az APOBEC3A és az APOBEC3B valószínűleg a legjelentősebb mutátorok az APOBEC3 szupercsaládban. Az APOBEC3A és az APOBEC3B számos rákban túlzottan expresszálódik, és expressziójuk korrelál a magasabb APOBEC{6}}indukált mutációs teherrel. Azonban a maradék dezaminációs aktivitás kimutatása mindkét családtag kiütése után arra utal, hogy más APOBEC3-ak is aktív mutátorok. Annak jobb megértése, hogy az egyes APOBEC3-ak hogyan járulnak hozzá a rák kialakulásához, tovább tisztázza a tumor etiológiáját, és terápiás szempontból relevánssá válhat az APOBEC3-ak célba vétele szempontjából.
6. ábra Az APOBEC3-mediált mutagenezis okai, következményei és klinikai vonatkozásai rákban. Számos exogén és endogén tényező indukálhatja az APOBEC3-okat, amelyek aztán mutagén és nem mutagén útvonalakon keresztül befolyásolhatják a rák növekedését. Ezek az APOBEC{4}}közvetített hatások befolyásolhatják a klinikai eredményeket, és mind a jelenlegi, mind a jövőbeni terápiás környezetben relevánsak lehetnek
Az APOBEC{0}}közvetített mutagenezist kiváltó tényezők átfogóbb megértése a rákmegelőzési stratégiák javulását is eredményezheti. Az APOBEC3 expressziójának jelenleg ismert triggerei közé tartozik a vírusfertőzés, gyulladás és bizonyos genotoxikus gyógyszerek, bár a fokozott expresszió önmagában nem okozhat magas szintű mutagenezist (6. ábra). Egy kétfaktoros modellben az ssDNS – ami a genotoxikus gyógyszerexpozícióból, a genomi instabilitásból stb. eredhet – elsődleges mutációs szubsztrátokat hoz létre az APOBEC3-okhoz, és elősegíti a mutagenezist. Bár a mutagenezis központi szerepet játszik az APOBEC3-ak rákbetegségben betöltött szerepében, az APOBEC3-ok nem mutagén utak révén is hozzájárulhatnak a daganatképződéshez, például sejtciklus-moduláció, epigenetikai szabályozás, STING-függő metasztázisok és sejthalál gátlása révén (6. ábra). Ezenkívül az APOBEC3-ok modulálhatják a tumor immunrendszerének mikrokörnyezetét, a hatás a rák típusától függően változik. Az APOBEC3-okat emlő-, tüdő- és húgyhólyagrákban az immunaktivációval, míg az APOBEC{12}}közvetítette immunszuppressziót májrákban, gyomorrákban és mellékvesekéreg-karcinómában figyelték meg. Az APOBEC3-ok immunmoduláló hatásai valószínűleg befolyásolják a betegség lefolyását, de az APOBEC{15}}közvetített immunaktiváció nem mindig eredményez jobb klinikai eredményeket, mivel más tényezők, például a vezetőmutációk és a sejthalál gátlása ellentétes hatást fejthetnek ki. Az APOBEC{16}}közvetített immunaktiváció, a megnövekedett neoepitóp terhelés és a magasabb PD-L1 expresszió szinergetikus hatást gyakorolhat az immunterápiákra adott válasz fokozására (6. ábra). Az APOBEC3-ok szintén elősegíthetik a platinaalapú terápiákra való reagálást. Számos klinikai asszociáció, valamint a preklinikai tanulmányok azt sugallják, hogy az APOBEC3-ok biomarkerekként használhatók a jelenleg elérhető immun- és kemoterápiákban, míg az APOBEC3 aktiválására szolgáló új stratégiák bizonyos daganatok megnövekedett terápiás válaszreakcióját eredményezhetik (6. ábra).
A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert
Ezzel szemben az APOBEC3 gátlása lelassíthatja a tumor evolúcióját, csökkentheti a szubklónok heterogenitását, és megakadályozhatja a terápiás rezisztenciát egyes rákos megbetegedések esetén, valamint bizonyos kezelési típusokkal összefüggésben. Az APOBEC3-ok az emberi daganatok sokféleségében és nagy arányban szabályozatlanok, ezért az ezeken a területeken végzett kutatások nagy lehetőségeket rejtenek magukban, és számos ráktípus új kezelési lehetőségéhez vezethetnek.
Hivatkozások
1. Rouf Banday A, Onabajo OO, Lin SHY, Obajemu A, Vargas JM, Delviks Frankenberry KA és társai. Az APOBEC3B természetes splicing plaszticitásának megcélzása korlátozza expresszióját és mutagén aktivitását. Commun Biol.
2. 2021;4(1):386. Ebrahimi D, Richards CM, Carpenter MA, Wang J, Ikeda T, Becker JT és mások. Az APOBEC3H alternatív splicing, retrovírus restrikció és HIV-1 proteáz általi ellenhatás genetikai és mechanikai alapja. Nat Commun.
3. 2018;9(1):4137. Harari A, Ooms M, Mulder LCF, Simon V. A polimorfizmusok és a splice variánsok befolyásolják a humán APOBEC3H antiretrovirális aktivitását. J Virol. 2009;83(1):295–303.
4. Lassen KG, Wissing S, Lobritz MA, Santiago M, Greene WC. Két olyan APOBEC3F splice variáns azonosítása, amelyek HIV-1 vírusellenes aktivitást mutatnak és kontrasztos érzékenységet mutatnak a Vif* iránt. J Biol Chem. 2010;285(38):29326–35.
5. Salter JD, Bennett RP, Smith HC. Az APOBEC fehérjecsalád: szerkezete egyesíti, funkciója eltérő. Trends Biochem Sci. 2016;41(7):578–94.
6. Chaudhuri J, Evans T, Kumar R, DiMenna L. Az aktiváció által kiváltott citidin-deamináz (AID) biológiai funkciója. Biomed J. 2014;37(5):269.
7. Chen SH, Habib G, Yang CY, Gu ZW, Lee BR, Weng SA és mások. Az apolipoprotein B-48 egy hírvivő RNS terméke egy szervspecifikus kereten belüli stopkodonnal. Tudomány. 1987;238(4825):363–6.
8. Powell LM, Wallis SC, Pease RJ, Edwards YH, Knott TJ, Scott J. A szövetspecifikus RNS-feldolgozás új formája apolipoprotein-B48-at termel a bélben. Sejt. 1987;50(6):831–40.
9. Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO. A humán aerob-1 gén jellemzése: expresszió a gyomor-bélrendszeri szövetekben, amelyet alternatív splicing határoz meg egy új csonka peptid termelésével. J Lipid Res. 1997;38(5):847–59.
10. Harris RS, Dudley JP. APOBEC-ek és víruskorlátozás. Virológia. 2015;479–480:131–45.
11. Silvas T, Schifer CA. APOBEC3s: DNS-szerkesztő humán citidin-deaminázok. Protein Sci. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.
12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S és mások. Az APOBEC3G egyszálú specificitása a HIV-genom mínusz szálú dezaminációját okozza. Nat Struct Mol Biol. 2004;11(5):435–42.
13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnick MA, Gordenin DA. Az egyszálú DNS-en belüli báziskárosodás egy mindenütt jelenlévő környezeti ágens által kiváltott in vivo hipermutáció hátterében áll. PLoS Genet. 2012;8(12):e1003149.
14. Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA. Az APOBEC3A és az APOBEC3B előnyösen dezaminálja a lemaradó szál templátot a DNS-replikáció során. Cell Rep. 2016;14(6):1273–82.
15. Lada AG, Kliver SF, Dhar A, Polev DE, Masharsky AE, Rogozin IB és mások. A Sub1 transzkripciós koaktivátor megzavarása az APOBEC által indukált klaszteres mutációk genomszintű újraeloszlásához vezet az aktív élesztő génekben. PLoS Genet. 2015;11(5):e1005217.
16. Seplyarskiy VB, Soldatov RA, Popadin KY, Antonarakis SE, Bazykin GA, Nikolaev SI. Az APOBEC által kiváltott mutációk humán rákban erősen feldúsulnak a lemaradó DNS-szálon a replikáció során. Genome Res. 2016;26(2):174–82.
17. Buisson R, Langenbucher A, Bowen D, Kwan EE, Benes CH, Zou L és munkatársai. Az utasok hotspot mutációi a rákban, amelyeket az APOBEC3A és a mezoskálás genomikai jellemzők okoznak. Tudomány. 2019;364:6447.
18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Lee SY, Tellier M, Carpenter MA, et al. R-hurok homeosztázis és rák mutagenezis, amelyet az APOBEC3B DNS citozin-deamináz elősegít. bioRxiv [Internet]. 2021;2021.08.30.458235. Elérhető: http://biorxiv.org/content/ early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.
19. Holtz CM, Sadler HA, Mansky LM. Az APOBEC3G citozin dezaminációs hotspotokat mind a szekvencia-kontextus, mind az egyszálú DNS másodlagos szerkezete határozza meg. Nucleic Acids Res. 2013;41(12):6139–48.
20. Harris RS. Az APOBEC3B katalizált mutagenezis molekuláris mechanizmusa és klinikai hatása emlőrákban. Breast Cancer Res. 2015;17(1):8.
21. Refsland EW, Harris RS. A retroelem restrikciós faktorok APOBEC3 családja. Berlin: Springer; 2013. p. 1–27.
22. Burns MB, Lackey L, Carpenter MA, Rathore A, Land AM, Leonard B és mások. Az APOBEC3B az emlőrák mutációjának enzimatikus forrása. Természet. 2013;494(7437):366–70.
23. Chan K, Roberts SA, Klimczak LJ, Sterling JF, Saini N, Malc EP és társai. Az APOBEC3A hipermutációs aláírás megkülönböztethető az APOBEC3B háttérmutagenezisének aláírásától emberi rákos megbetegedésekben. Nat Genet. 2015;47(9):1067–72.
24. KOZMIKUS. 2022.
25. Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Tian Ng AW, Wu Y és mások. A mutációs aláírások repertoárja emberi rákban. Természet. 2020;578(7793):94–101.
26. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin A és mások. Mutációs folyamatok jelei emberi rákban. Természet. 2013;500(7463):415–21.
27. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P és társai. Az APOBEC citidin-deamináz mutagenezis mintázata széles körben elterjedt az emberi rákos megbetegedésekben. Nat Genet. 2013;45(9):970–6.
28. Zou J, Wang C, Ma X, Wang E, Peng G. APOBEC3B, a mutagenezis molekuláris mozgatórugója emberi rákban. Cell Biosci. 2017;7(1):29.
29. Taylor BJ, Nik-Zainal S, Wu YL, Stebbings LA, Raine K, Campbell PJ és társai. A DNS-dezaminázok töréssel összefüggő mutációs záporokat indukálnak az APOBEC3B és a 3A emlőrák kataegisében. Elife. 2013;16:2.
30. Liu W, Newhall KP, Khani F, Barlow L, Nguyen D, Gu L és társai. Az APOBEC3G citidin-deamináz hozzájárul a rák mutageneziséhez és a hólyagrákban a klonális evolúcióhoz. Cancer Res. 2022;26:2651.
31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N és mások. Teljes genomok pánrák elemzése. Természet. 2020;578(7793):82–93.
32. Bergstrom EN, Luebeck J, Petljak M, Khandekar A, Barnes M, Zhang T et al. A rák csoportosult mutációinak feltérképezése feltárja a cDNS APOBEC3 mutagenezisét. Természet. 2022;602(7897):510–7.
33. Langenbucher A, Bowen D, Sakhtemani R, Bournique E, Wise JF, Zou L és társai. Kiterjesztett APOBEC3A mutációs aláírás a rákban. Nat Commun. 2021;12(1):1602.
34. Burns MB, Temiz NA, Harris RS. Bizonyíték az APOBEC3B mutagenezisére több humán rákban. Nat Genet. 2013;45(9):977–83.
35. Kim H, Kim O, Lee MA, Lee JY, Hong SH, Ha US stb. Az APOBEC3B expresszió prognosztikai hatása metasztatikus uroteliális karcinómában és összefüggése a tumorba infiltráló citotoxikus T-sejtekkel. Curr Oncol. 2021;28(3):1652–62.
36. Wang S, Jia M, He Z, Liu XS. Az APOBEC3B és az APOBEC mutációs aláírás mint potenciális prediktív markerek az immunterápiás válaszhoz nem kissejtes tüdőrákban. Onkogén. 2018;37(29):3924–36.
37. Xia S, Gu Y, Zhang H, Fei Y, Cao Y, Fang H és mások. Az APOBEC3B dúsítás általi immuninaktiválás előrejelzi a kemoterápiára adott választ és a túlélést gyomorrákban. Onkoimmunológia. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.
38. Zhang J, Wei W, Jin HC, Ying RC, Zhu AK, Zhang FJ. Az APOBEC3B szerepe a gyomorrákban. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5089–96.
39. Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M és mások. Az APOBEC3B a nyelőcső laphámsejtes karcinóma molekuláris elváltozásainak enzimatikus forrása. Med Oncol. 2016;33(3):26.
40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J és mások. Az APOBEC3B magas expressziója gasztroenteropancreatikus neuroendokrin neoplazmákban és összefüggés a nyirokmetasztázisokkal. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2019;27(8):599–605.
41. Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. APOBEC3B protein expresszió és mRNS elemzések magas fokozatú savós petefészekrákos betegeknél. Histol Histopathol. 2019;34:405–17.
42. Du Y, Tao X, Wu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. Az APOBEC3B up-regulation függetlenül előrejelzi a petefészekrák prognózisát: kohorsz tanulmány. Cancer Cell Int. 2018;18(1):78.
43. Liu W, Ji H, Zhao J, Song J, Zheng S, Chen L és mások. A transzkripciós represszió és az apoptózis befolyásolja a hatását
44. Gara SK, Tyagi MV, Patel DT, Gaskins K, Lack J, Liu Y és mások. A GATA3 és az APOBEC3B prognosztikai markerek a mellékvesekéreg carcinomában, és az APOBEC3B-t közvetlenül a GATA3 szabályozza transzkripciósan. Oncotarget. 2020;11(36):3354–70.
45. Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rongen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG és társai. A B-sejtes limfóma sejtvonalakból származó exomák mutációs aláírásainak elemzése arra utal, hogy az APOBEC3 család tagjai részt vesznek az elsődleges efúziós limfóma patogenezisében. Leukémia. 2015;29(7):1612–5.
46. Glaser AP, Fantini D, Wang Y, Yu Y, Rimar KJ, Podojil JR és mások. Az APOBEC által közvetített mutagenezis uroteliális karcinómában a túlélés javulásával, a DNS-károsodási válasz gének mutációival és az immunválaszsal jár. Oncotarget. 2018;9(4):4537–48.
47. Cortez LM, Brown AL, Dennis MA, Collins CD, Brown AJ, Mitchell D és munkatársai. Az APOBEC3A egy kiemelkedő citidin-deamináz az emlőrákban. PLoS Genet. 2019;15(12):e1008545.
48. Asaoka M, Patnaik SK, Ishikawa T, Takabe K. Az APOBEC3 DNS-mutátorcsalád különböző tagjai ellentétes összefüggéseket mutatnak a mellrák tájával. Am J Cancer Res. 2021;11:5111.
49. Wu J, Pan TH, Xu S, Jia LT, Zhu LL, Mao JS és társai. A vírus által indukált APOBEC3G fehérje gátolja az anoikist az Akt kináz aktiválásával hasnyálmirigyrák sejtekben. Sci Rep. 2015;5(1):12230. 50. Ding Q, Chang CJ, Xie X, Xia W, Yang JY, Wang SC és mások. Az APOBEC3G elősegíti a májmetasztázisokat a kolorektális rák ortotopikus egérmodelljében, és előrejelzi az emberi máj metasztázisát. J Clin Investig. 2011;121(11):4526–36.
51. Luo C, Wang S, Liao W, Zhang S, Xu N, Xie W és mások. Az APOBEC3 család felszabályozása rossz prognózissal jár, és befolyásolja a Raf-gátlókra adott kezelési választ alacsony fokú gliómában. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10390.
52. Green AM, Budagyan K, Hayer KE, Reed MA, Savani MR, Wertheim GB, et al. Az APOBEC3A citozin-deamináz érzékenyíti a leukémiás sejteket a DNS-replikáció ellenőrzőpontjának gátlására. Cancer Res. 2017;77(17):4579–88.
53. Waters CE, Saldivar JC, Amin ZA, Schrock MS, Huebner K. Az FHIT elvesztése által kiváltott DNS-károsodás optimális APOBEC szubsztrátokat hoz létre: betekintés az APOBEC által közvetített mutagenezisbe. Oncotarget. 2015;6(5):3409–19.
54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K stb. Az APOBEC3B gén túlzott expressziója nem kissejtes tüdőrákban. Biomed Rep. 2014;2(3):392–5.
55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. Az APOBEC3B és a PD-L1/PD-1 prognosztikai jelentősége nasopharyngealis carcinomában. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(3):239–44.
56. Leonard B, Hart SN, Burns MB, Carpenter MA, Temiz NA, Rathore A és munkatársai. APOBEC3B upreguláció és genomi mutációs minták savós petefészek karcinómában. Cancer Res. 2013;73(24):7222–31.
57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A., von Knebel Doeberitz M, Hohen Fellner M, Duensing S. APOBEC3A expresszió pénisz laphámsejtes karcinómában. Patobiológia. 2018;85(3):169–78.
58. Petljak M, Dananberg A, Chu K, Bergstrom EN, Striepen J, von Morgen P, et al. Az APOBEC3 mutagenezis mechanizmusai emberi rákos sejtekben. Természet. 2022;607(7920):799–807.
59. Petljak M, Maciejowski J. APOBEC-asszociált mutációk molekuláris eredete rákban. DNS-javítás (Amst). 2020;94:102905.
60. Carpenter MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM et al. Metilcitozin és normál citozin dezamináció az APOBEC3A idegen DNS restrikciós enzim által. J Biol Chem. 2012;287(41):34801–8.
61. Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A és társai. Az APOBEC3 régió csíravonal-variánsainak asszociációja a rák kockázatával és a daganatok APOBEC-szignómutációival való gazdagításával. Nat Genet. 2016;48(11):1330–8.
62. Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al. Az APOBEC3A és APOBEC3B csíravonal kópiaszámának polimorfizmusának összefüggése az emlőrák feltételezett APOBEC-függő mutációinak terhével. Nat Genet. 2014;46(5):487–91.
63. Matsuda K, Takahashi A, Middlebrooks CD, Obara W, Nasu Y, Inoue K és társai. Az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálat az SNP-t a 15q24-en azonosította a hólyagrák kockázatával összefüggésben a japán populációban. Hum Mol Genet. 2015;24(4):1177–84.
64. Kim Y, Sun DS, Yoon J, Ko YH, Won HS, Kim JS. Az APOBEC3A és 3B expresszió klinikai következményei emlőrákos betegekben. PLoS ONE. 2020;15(3):e0230261. 65. Starrett GJ, Luengas EM, McCann JL, Ebrahimi D, Temiz NA, Love RP és mások. Az APOBEC3H I haplotípusú DNS citozin-deamináz valószínűleg hozzájárul az emlő- és tüdőrák mutageneziséhez. Nat Commun. 2016;7(1):12918.
J Immunol.
67. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah K. Az ok-okozati összefüggés a humán papillomavírus és a méhnyakrák között. J Clin Pathol. 2002;55(4):244–65.
68. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: molekuláris hajtóerő a méhnyakrák patogenezisében. Cancer Lett. 2021;496:104–16.
69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G és mások. A HPV és az APOBEC találkozik: új szereplők a fej- és nyakrákban. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1402.