Orrspray a COVID-19 kezelésére: Tudományos megjegyzés

Absztrakt

A COVID{0}} klinikai kezelése ijesztő feladat volt. A specifikus kezelés hiánya miatt a vakcinákat az első védelmi vonalnak tekintették. A veleszületett válaszok és a sejt által közvetített szisztémás immunitás, beleértve a szérum antitesteket is, gyakorlatilag minden, a COVID-ra adott immunválaszra vonatkozó vizsgálat középpontjában áll-19. A hagyományos út nehézségei miatt azonban a profilaxis és a terápia alternatív módjai váltak szükségessé. Az első hely, amelyet a SARS-CoV-2 megszállt, a felső légutak. Az orr vakcinák már a fejlődés különböző szakaszaiban vannak. A profilaktikus célok mellett a nyálkahártya immunitása terápiás célokra is hasznosítható. A gyógyszeradagolás nazális útja számos előnnyel jár a hagyományos úttal szemben. A tű nélküli szállítás mellett önadagolhatók is. Kisebb logisztikai terhet jelentenek, mivel nincs szükség hűtésre. Ez a cikk a COVID kiküszöbölésére szolgáló orrspray különféle szempontjaira összpontosít{7}}.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kulcsszavak

SARS-CoV-2 · Immunitás · Orr beadási út · Orr vakcina · Orrspray · Klinikai vizsgálatok · Eszközök

Bevezetés

2019 decemberében ismeretlen eredetű tüdőgyulladást jelentettek a kínai Vuhanban, és súlyos akut légúti szindróma koronavírus-2 (SARS CoV-2)ként azonosították. A SARS CoV-2 széles körben terjedése és több ezer halálos áldozat miatt az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2020. március 12-én világjárványnak nyilvánította. A SARS-CoV-2 vírus által okozott betegség elnevezésű koronavírus-betegség-2019 (COVID-19) [1, 2]. 2019 decemberéig összesen hat koronavírus (CoV) törzset azonosítottak, amelyek megfertőzik az embereket, ami légúti megbetegedésekhez vezetett. A HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 és HKU1 CoV-k általában kisebb felső légúti megbetegedéseket okoztak, szórványosan jelentős fertőzésekkel csecsemőknél, fiatalabb gyermekeknél és időseknél [3]. A SARS-CoV és a közel-keleti légúti szindróma koronavírus (MERS-CoV) azonban megfertőzi az alsó légutakat, ami súlyos és életveszélyes légúti megbetegedéseket okoz az emberekben. Ismeretes, hogy a SARS-CoV és a MERS-CoV denevérekről pálmacibetekre, dromedár tevékre, majd ezt követően emberre is átterjedt [4].

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

A CoV-k gyors mutációja és átviteli sebessége miatt a rendelkezésre álló gyógyszerek és vakcinák folyamatos frissítést igényelnek, mivel az antitest-semlegesítés hatékonysága minden új variánssal drámaian csökken. Ismeretes, hogy az RNS-vírusok nagyobb arányban mutálódnak, mint a DNS-vírusok. Folyamatos jelentések érkeztek a SARS CoV{0}} spike (S) fehérje génjének számos mutációjáról [5]. A SARS-CoV-2 könnyű átterjedése egyik gazdagépről a másikra további lehetőségeket kínál a mutációra. A szekvenálásra vonatkozó ismeretek segítenek megtalálni az újonnan kifejlesztett SARS-CoV{5}} variációkat és mutációkat, amelyek összefüggésbe hozhatók a vírusjellemzők módosulásával. A COVID-19 jelenlegi forgatókönyve szerint a vírus felszámolásának legígéretesebb megközelítése az, hogy megakadályozzuk a vírus terjedését a közösségben szerzett immunitáson keresztül COVID{7}} vakcinák beadásával [6]. A COVID{9}} világjárvány szakaszában a vakcinafejlesztésre irányuló kezdeményezés méretét, ütemét és elosztási hálózatát tekintve kivételes volt a hagyományos vakcinákhoz képest [7]. A COVID{11}} vakcinák négy kategóriába tartoznak: teljes vírusok, fehérjealapú vakcinák, vírusvektorok és nukleinsav alapú vakcinák [8]. A COVID{16}} elleni oltás jelenlegi, gyorsabb fejlesztésével kapcsolatban azonban továbbra is sok bizonytalanság van. A COVID{18}} vakcina nagyszámú előállítása kihívást jelent. A rövid eltarthatósági idő és a különleges hőmérsékleti tárolási feltételek szintén problémát jelentenek a vakcinákkal. Nehéz követni a hideglánc-rendszer korlátozott kapacitását a vakcina tárolására [9]. Mint ilyen, további oltási eszközök, például tűk és fecskendők használhatók a vakcinaellátás korlátozására. Az injekciós üvegek által kínált adagok száma a fecskendő-tű kombinációtól, az oltók szakértelmétől stb. függ. Az adagok számával kapcsolatos bizonytalanságok kihívást jelenthetnek az oltási kampányok ütemezése során. A COVID-19 vakcinák iránti kereslet meghaladta a kínálatot, a kereslet ingadozása azonban a vakcinaadagok elpazarolásával tetőzhet. Sok olyan esetet lehet említeni, amikor a vakcinákat eldobják, mivel a vártnál kevesebb jelölt érkezik oltásra [8].

Az oltás iránti vonakodás az egyik olyan tényező, amely befolyásolja a kereslet változékonyságát. A Yigit és munkatársai által végzett felmérés szerint az oltással való tétovázás különböző társadalmi, politikai, gazdasági, vallási és kulturális tényezőknek tulajdonítható. A tanulmány azt is feltárta, hogy a résztvevők hajlamosak a hazai vakcinákra, mint a külföldiekre [10]. Az irodalomból kitűnik, hogy az oltástól való vonakodás okai között szerepel a vakcina előnyeivel szembeni szkepticizmus, a váratlan jövőbeli következmények, a természetes immunitás felé való hajlam stb. Az oltások költsége egy másik akadály, amely korlátozza az oltások iránti keresletet. Tagoe és kutatók felmérése szerint a COVID{1}} oltási kampány (a magasabb költségek miatt) több szempontból is az alacsonyabb, közepes jövedelmű országokra korlátozódik [11]. A koordináció hiánya, a rossz telekommunikáció és az internetes kapcsolat az oltások elosztása és ellenőrzése során akadályt jelenthet az oltási programok rossz ellenőrzése előtt. Mivel a vakcinákat be kell adni, képzett személyzetre van szükség, és mint ilyen, a képzett egészségügyi szolgáltatók nem megfelelő száma újabb akadályt jelent az oltóanyag-szállításban [12]. Figyelembe véve az injektálható vakcinákkal kapcsolatos problémákat és a szájüregben a legnagyobb SARS-CoV-2 vírusterhelést, az orr- vagy szájspray ígéretes alternatívát jelent a fertőző vírusterhelés csökkentésére [13]. Itt áttekintjük a jelenleg forgalomban lévő orrspray-ket, amelyek hasznosak lehetnek a SARS-CoV inaktiválásában{10}}.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Orrjárat a COVID-19 kezeléséhez

Az orrhám a SARS-CoV-2 fertőzés elsődleges helye, amely továbbterjed a légutakba, ahol magas vírusterhelést észlelnek [14, 15]. A szagló neuroepithelium orrsejtjei bőséges mennyiségű angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) fehérjét alkotnak, ami 200-700-szor nagyobb, mint más orrsejtek [16]. Az orr-oltás immunitást biztosíthat a távoli nyálkahártya szervekben. Az orr-oltás megakadályozza a kórokozók bejutását a szervezetbe azáltal, hogy a nyálkahártya szövetében sajátos immunválaszt vált ki. Az orrüreg nyálkahártyájának immunitása az orrhoz kapcsolódó limfoid szövetekben indukálódik [17], amely egy szervezett nyálkahártya immunrendszer, amely B- és T-limfocitákból, valamint antigénprezentáló sejtekből áll [18]. Egy hámréteg, amely memóriasejteket (M) tartalmaz, amelyek döntő szerepet játszanak a nyálkahártyából történő antigénfelvételben, megvédi ezt a nyálkahártya immunrendszerét. Ez elősegíti a vakcina gyors felszívódását a keringési rendszerbe, és fokozza annak hatékonyságát [19–21]. Az I. és II. fázisú humán klinikai vizsgálatokban az intravénásan beadott IgG1 izotípust semlegesítő monoklonális antitestek nem hatékonyan hatolnak be a nyálkahártya szöveteibe [22]. A tüdőben lévő antitesttiterek 200-500-szor alacsonyabbak voltak, mint a szérumban [23]. Az IgG1 izotípust semlegesítő monoklonális antitestek nagy dózisú intravénás beadása sem eredményezett hatékony vírusellenes hatást a légutakra. A gyógyszerek intravénás beadása a gyógyszerkoncentráció felhígulását eredményezi a plazmában [24]. A nyálkahártya vírusos fertőzéseinek kezelésére a nyálkahártyán történő beadás az intravénás infúzió lehetséges alternatívája. Az intranazálisan beadott antitestek elsősorban a légzőrendszert célozzák meg, hosszú távú keringéssel az orrüregben és a tüdőben [14, 25]. Az erősen fertőző betegségek kitörése során a rokon egészségügyi szakemberek, például gyógyszerészek vagy ápolónők tömeges védőoltásokat végezhetnek, ha tű nélküli oltási megközelítésként invazív nyálkahártya-utakat, például intranazális utakat választanak. A folyékony és száraz por formájú vakcinák intranazálisan is beadhatók. Az ilyen készítményeknek nincs szállítási és pazarlási problémájuk, és viszonylag stabilak maradnak hideglánc-követelmények nélkül. Az orrnyálkahártya membránjában számos mikrobolyhos található, ami megnöveli a felszívódáshoz szükséges felületet és vérellátást, ami gyorsan kialakuló immunválaszt eredményez [26]. A betegek jó együttműködése elérhető az egyszerű adminisztráció, a megfizethető költség és az ártalmatlanítás egyszerűsége miatt. Intranazális adagolással a kívánt gyógyszerkoncentráció a központi idegrendszerben a porózus cribriform lemezen keresztül érhető el, amely egy anatómiailag porózus csont a felső orrüregben. Ezen túlmenően, ha egy gyógyszert a cerebrospinális folyadékba injektálnak, a vénás keringésbe kifolyó pókhálós bolyhok csökkentik a gyógyszer koncentrációját. Így a gyógyszerek intranazális beadása előnyös a COVID neurológiai megnyilvánulásaiban-19. Számos további előny a szisztémás mellékhatásoktól mentes, a gyógyszer célzott bejuttatása a központi idegrendszerbe, a vénás elvezetés vagy a plazma hígításának hiánya, ezáltal csökkentve az adagot, a porózus cribriform lemez eléréséig elpárologtatott formában, a vér integritásának megőrzése – agygát [27].

A szekréciós IgA és IgG szerepe a légutak sterilizálásában

A gyulladásos légúti megbetegedések patogenezisének kezdeti eseményét a bakteriális IgA1 proteáz növekedése váltja ki, ami egy adott régióban megzavarja az orrnyálkahártya immungátját. [28, 29]. Kezdetben lokális polimer IgA antitestek szekretálódnak, amelyek blokkolják a kórokozó kötődését az orrhám receptorokhoz [21]. Ezzel egyidejűleg az antigénnel töltött dendritikus sejtek (DC) éretté válnak, és a follikuláris B-sejtek és az interfollikuláris T-sejtek felé vándorolnak. Itt antigéneknek teszik ki a közeli naiv T-sejteket, kiváltva az adaptív celluláris immunitás kialakulását [22]. Az aktivált T-sejtek és B-limfoblasztok a véráramban mozognak, és hozzájárulnak a szisztémás immunitás kialakulásához, miután antigének aktiválják őket. Ezenkívül a közös nyálkahártya immunrendszer, amely összeköti az induktív nyálkahártya helyeket az efector helyekkel, terjeszti az előkészített immunsejteket [30]. Egy vizsgálatban az IgG antitestek kétszer olyan hatékonyak voltak, mint a plazma IgA a SARS-CoV-2 tüskefehérje ellen. A nasopharynxben uralkodó antitestként azonban az IgA dimerek 15-ször hatékonyabbak voltak ugyanazzal a célponttal szemben, mint az IgA monomerek. Ezért a dimer IgA különösen hasznos lehet a vakcinázás hatékonysága és a SARS-CoV elleni megelőzés szempontjából{11}} [31].

Az orrgarat epiteliális sejtjeinek vírusfertőzése az S-fehérje receptorkötő doménjének és az ACE--2-nak kölcsönhatásaként indul el [32–35]. A SARS-CoV-2 átterjed más, ACE-2-ot expresszáló hámsejtekre, különösen a bélben és a tüdőben. Ezek a szövetek, amelyek a nasopharynx, a bél és a hörgőkhöz kapcsolódó limfoid szövetek közé tartoznak, sűrűn tele vannak limfoid sejtekkel. Ezeket a limfoid szöveteket kifejezetten célozzák az inhalációs vakcinák, amelyekről kimutatták, hogy hatékonyabbak a SARS-CoV-2 elpusztításában [36]. Mind a felső, mind az alsó légutak plazmából származó IgG-t mutatnak. Az IgG gyulladást okoz a komplementrendszer, a fagociták, például a neutrofilek és a makrofágok, valamint a természetes gyilkos (NK) sejtek indukálásával. Az IgG alapvető funkciója az alsó légutakban a baktériumok vagy antigének elleni speciális fellépés. Az IgG2 különösen jelentős a tüdőgyulladást okozó számos elterjedt baktérium elleni antitestek tárolójaként. Az IgG antitest specifikus aktivitása vagy affinitása a mikroorganizmusokhoz a mikroorganizmus opszonizációját vagy bevonását okozza, majd kölcsönhatásba lép a komplement kaszkádjával. Ezek lízishez vezetnek, amely közvetlenül elpusztíthatja a mikrobát, vagy egy alveoláris makrofágot fagocitizálhat és elpusztíthat a sejtben. A C3b komplement fehérje további opszoninként működhet, amely fokozza a fagociták adhézióját a membránreceptorhoz, és ennek eredményeként elősegíti az antitestek felvételét. Ez az opszonikus antitest, amelyet egy sejt fagocitái nyelnek el, továbbá segíthet a mikroorganizmusok intracelluláris elpusztításában. A mikroorganizmusok opszonizációját az immunopszoninnak nevezett antitestek, valamint a felületaktív anyagok és a fibronektin fragmentumok, az úgynevezett nem immun opszoninok idézhetik elő [37–39]. Összehasonlítva a nem opszonizált vagy bevonat nélküli baktériumok felszívódásával, az IgG antitest bevonattal rendelkező, életképes baktériumok fagocita felvétele sokkal magasabb az alveoláris makrofágokban [40].

Orrciklus és orrbetegség

Az orrüreg az első védelmi vonal a légúti fertőzésekkel szemben, és egyben a légutak áthaladásának közvetítője is. Az orrjáratok szimmetrikusak, és csontos és porcos részekből állnak. Az orrszelep, az orrcső legkisebb része, fenntartja az orr légáramlási ellenállását. A vénás sinusoidok szimpatikus beidegzése és tónusa aktívan szabályozza az orrüreg szélességét. Az orrciklus (NC) az impulzív torlódásos és nem torlódásos orrnyálkahártya, amely a nap folyamán fordul elő, mindkét oldalon torlódásos orrnyálkahártyával, majd az ellenkező oldalon torlódásmentes orrnyálkahártyával. Az NC csak septum eltérésben és rhinitisben szenvedő betegeknél figyelhető meg [41]. A turbina és a septum nyálkahártya alatti vénás barlangos szövete kitágul vagy összehúzódik az orrciklus során. A légáramlás a két orrjáraton keresztül jellemzően egyenetlen, ha az orr vírusfertőzött, és ha a test hanyatt van, és az aszimmetria hangsúlyosabb [42]. Négy különböző típusú NC-mintázat létezik, klasszikus (kölcsönös torlódás/torlódáscsökkentés változásai, állandó össztérfogat); párhuzamos (orrüregben egyidejűleg fellépő torlódás/decongestion); szabálytalan (az orrtérfogat kölcsönös változása meghatározott mintázat és állandó teljes orrtérfogat nélkül); és aciklikus (az orrlyukak teljes orrtérfogata nem különbözik) [43].

Orrbetegség

Az orrtüneteket, beleértve a tüsszögést, viszketést, orrfolyást és orrdugulást, rhinitisnek nevezik. Különböző típusai az allergiás rhinitis, a fertőző nátha és a nem allergiás, nem fertőző rhinitis [44].

Fertőző rhinitis

Az akut vírusos rhinitis egy felső légúti fertőzés, amelyet gyakran rhinovírusok, koronavírusok, adenovírusok, influenza, parainfluenza, légúti syncytialis vírusok és enterovírusok okoznak. Ezek a vírusok képesek elpusztítani a hámsejtek szoros csomópontjait, felszakítják rétegeiket, bejutnak a hámsejtekbe, szabályozzák a gazdasejt metabolikus aktivitását, felhasználva azt saját növekedésükhöz, és a gazdasejtek elhalását okozzák [44]. Amikor egy személy felső légúti fertőzést (URTI) tapasztal, az orrdugulás és az orr légúti ellenállásának spontán és kölcsönös változásai sokkal nyilvánvalóbbá válnak. Az URTI-s betegek egyoldali nazális rezisztenciája szignifikánsan kifejezettebb, mint az egészséges egyének egyoldali rezisztenciája. A megnövekedett maximális unilaterális nazális légúti ellenállás miatt az orrjáratok erősen torlódásokká válnak, és gyakran teljesen egyoldalúan elzáródnak [41].

Allergiás nátha

Az allergének olyan fehérjék, amelyek a levegőben lévő részecskékben találhatók, például pollenben, atkákban, rovarok ürülékében, állati szőrben és penészgombákban, amelyek allergiás rhinitist okoznak. Különféle környezeti allergének válthatnak ki allergiás rhinitist, amelyet IgE-közvetített, I-es típusú túlérzékenységi válaszként jellemeznek. Az allergiás nátha jelei közé tartozik a rhinorrhoea, az orrdugulás, az orrkaparás és a két vagy több egymást követő napon egy óránál tovább tartó tüsszögés. Az asztma és a kötőhártya-gyulladás az allergiás nátha gyakori betegségei. Kimutatták, hogy a rhinitis zavarja az NC expressziót. Az orrnyálkahártya gyulladása rezisztenciát okoz a vaszkuláris értágulattal szemben, és ezáltal növeli a nyomást a szinuszoidokban, ami orrduguláshoz vezet. Az orr légutak periodikus kölcsönös változásainak gyakorisága fokozza az egyoldalú orrdugulást; allergiás nátha során nő a rezisztencia [44].

Nem allergiás rhinitis

A krónikus, nem allergiás rhinitist az endonasalis fertőzés megszűnése és a szisztémás allergiás gyulladásos klinikai tünetek jellemzik. A gyulladt belső orrhártya olyan tüneteket okoz, mint az orr elzáródása, orrfolyás (hátsó vagy elülső), tüsszögés vagy orrviszketés, amelyet krónikus náthaként ismerünk. A nem allergiás rhinitisben szenvedő betegek gyógyszer-indukálta, hormonok által kiváltott, szenilis vagy geriátriai, ízlelési, foglalkozási, idiopátiás és atrófiás nátha kategóriába sorolhatók [44].

cistanche növény-növelő immunrendszer

Orrspray a COVID-19 oltáshoz

A COVID{0}} világjárvány közepette számos intramuszkuláris vakcinát fejlesztettek ki, hagytak jóvá és vezettek be. A hagyományos vakcináknak azonban hátrányai vannak, beleértve a tárolási nehézségeket és a tűs vakcinázási módok vonakodását. Mivel az orr a vírus kezdeti replikációs és átviteli helye, a nazálisan belélegzett vakcinák ígéretes alternatívának tekinthetők az immunitás serkentésében. A hagyományos adagolási módokhoz képest a nazális adagolás mind helyi, mind szisztémás immunválaszt válthat ki [45]. Ezen túlmenően, az immunitás közvetlen fokozása az orrban csökkentené a vírus terjedését más egyénekre. Az orrspray vakcinák megfizethetőbb megoldásnak tekinthetők a fejlődő országokban [46].

A nazális vakcina kifejlesztésének akadályai

Az nazális vakcinának antigéneket kell tartalmaznia, hogy specifikus adaptív immunválaszt váltsanak ki, valamint immunstimulánsokat, amelyek aktiválhatják a veleszületett immunrendszert. Ezen túlmenően szükség lenne a tartalom hatékony szállítására szolgáló eszközre. Ahhoz, hogy a vakcina a nyálkahártyán keresztül felszívódjon, az orrvakcinának le kell győznie az orrgátat, azaz a ragadós nyálkahártyát és a csillókat. A mukociliáris clearance a vakcina felszívódásának csökkenéséhez vezet. A vakcina intranazálisan beadva nagyobb valószínűséggel vált ki Th17-es immunválaszt, ami akadályozhatja a SARS-CoV-2 tüdőből való eliminációját [45]. További akadályt jelent az egyedi adagolóeszköz követelménye, amely anyagi kötelezettséget róhat a vakcinák összeállítására [47]. Ezenkívül a vakcina tartalmának kompatibilisnek kell lennie az intranazális vakcinában használt különféle segédanyagokkal [48]. Ahhoz, hogy egy nazális vakcina sikeres legyen, képesnek kell lennie a fenti kihívások kezelésére.

Segédanyagok és szállítórendszerek

Az oltóanyag-készítmények különféle anyagokat, például stabilizátorokat, krioprotektánsokat, antibiotikumokat stb. tartalmaznak, amelyek kiegészítik a vakcinák immunogenitását és hatékonyságát. Az utóbbi időben nanohordozókat is beépítettek a készítmény típusától függően. Ami a nazális vakcina stabilitását illeti, a tárolási hőmérséklet és a pH elsődleges fontosságú. A stabilizátorok elősegítik a vakcina hőstabilitásának fokozását. A széles körben használt nazális vakcina stabilizátorok az arginin, a hidrolizált sertészselatin, a mononátrium-glutamát, a zselatin, a szacharóz, a szorbit, az L-alanin és a tricin [49]. A nyálkahártya immunizálását elősegítő, különösen intranazális úton leggyakrabban alkalmazott nyálkahártya-adjuvánsok közé tartozik a hőre labilis enterotoxin, az a-galaktozil-ceramid (aGalCer) kitozán és a koleratoxin. Toll-szerű receptor agonistákat nyálkahártya-adjuvánsként vizsgáltak, beleértve a monofoszforil-lipid A-t, a makrofágokat aktiváló lipopeptidet és a citozin-foszfát-guanint [50].

Orr vakcinák

A Lactobacillust, a joghurt fermentációjában általánosan használt probiotikumot antigénbejuttatási módként használták orrspray vakcinákhoz. Ez a módszer helyi immunválaszokat indukál, minimalizálja a vírus bejutását és replikációját [51]. Számos orrspray-oltóanyagot foglal össze az 1. táblázat [52].

Orrspray a COVID-19 kezelésére

Annak ellenére, hogy világszerte növekszik a vakcinázási arány, úgy tűnik, hogy a vírus terjedése nem lassult a várt módon. Még a parenterális oltás után is az orr valószínűleg továbbra is a fertőző vírusátvitel forrása. Ezenkívül a magas vírusmutációs ráta kihívást jelent a megelőzésben. A profilaxis mellett a kezelés is ugyanolyan jelentős, ami korlátozott [53]. Jelenleg vírusellenes szereket, például hidroxiklorokint, remdesivirt, lopinavirt és támogató szereket, például kortikoszteroidokat és aszkorbinsavat használnak. Ezeket a gyógyszereket orálisan vagy intravénásan adják be. Tekintettel arra, hogy az orr a vírus első behatolási helye, vonzó választás a COVID{1}} fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerek tüdőbe történő bejuttatásának módja. Az elsődleges fertőzés helye (a felső légúti és a központi tüdő légutak felületi érintkezése vagy belélegzett cseppek lerakódása), a COVID-19 kialakulása és a tüdő légutak biológiája valószínűbb orvoslási stratégiát tükröz a betegségek kezelésére. COVID-19 [54]. Az elsődleges betegség helyére történő közvetlen bejuttató szer előnye miatt a gyógyszerek nazális beadása az utóbbi időben nagy figyelmet kapott (1. és 2. ábra).

Évtizedek óta ismertek a nitrogén-monoxid (NO) humán alkalmazásának farmakológiája, toxicitása, valamint biztonságosságára vonatkozó adatok. A NO szerepet játszik a veleszületett immunitásban, a sebgyógyulásban, az értágulatban, a neurotranszmisszióban és az angiogenezisben. A NO-t potenciális jelöltnek tekintik a SARS-CoV-2 ellen, amint az a 3. ábrán látható [55], és számos tanulmányt végeztek az orrspray-opcióként való hatékonyságának meghatározására. A SaNOTize által gyártott nitrogén-monoxid orrspray (NONS) jelentős szintre csökkentette a COVID{4}} vírusterhelést a betegekben [56, 57]. A legérdekesebb, hogy a NO gátolta a SARS-CoV replikációját két különböző hatásmód révén. Az NO vagy származékai csökkentették a születőben lévő expresszált tüske (S) protein palmitoilációját, ami hatással volt az S fehérje fúziójára a rokon receptorhoz, az ACE2-hez. Másodszor, csökkentette a vírus RNS képződését a vírus replikációjának kezdeti szakaszában, ami a SARS-CoV Orf1a-jában kódolt egyik vagy mindkét cisztein proteázra gyakorolt ​​hatás következménye lehet [58]. Az inhalációs NO és a pulmonalis értágulat hatását részben elősegíti az emelkedett celluláris ciklikus guanidin-monofoszfát GMP (cGMP). A cGMP a kalciumcsatornák foszforilációját okozza, ezáltal növeli a Ca2+ felvételét. Ez értágulatot és fokozott oxigénfelvételt okoz a tüdőben [59]. Az Egyesült Királyságban a SaNOTize, az Ashford and St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust, valamint a Berkshire and Surrey Pathology Services kimutatta, hogy a II. fázisú humán klinikai vizsgálatok során a SaNOTize orrsprayje hatékony vírusellenes terápia volt, ami csökkentette a COVID-fertőzést.{15 }} terjedését, csökkentette annak időtartamát és a tünetek súlyosságát. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, II. fázisú vizsgálatban 79 igazolt COVID{19}} esetben a SaNOTize korai terápiája nagymértékben csökkentette a SARS-Cov{21}} titereket [60]. Az orrspray-kezelésben részesült betegek összesített vírus logaritmusának csökkenése 1,362 volt az első 24 órában, ami 95 százalékos csökkenésnek felel meg. A vírusterhelés több mint 99 százalékkal csökkent az első 72 órában. Nem számoltak be káros hatásokról a különböző vizsgálatokban, amelyekben 7000 résztvevő vett részt, akik az önbeadott gyógyszert vizsgálták. A permet csökkentheti a fertőzőképességet – a fertőzött egyedről a nem fertőzött személyre való átterjedés mértékét – amellett, hogy vírusellenes kezelést biztosít a fertőzés kezdeti fázisában, valamint a még beoltandó személyek számára [61].

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Hidroxipropil-metil-cellulóz orrspray

Egy másik, orrsprayként történő beadásra alkalmas jelölt a cellulóz-származék-hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), más néven hipromellóz, amely nyálkahártya-tapadó gélt képez. Ahogy a HPMC átjut az orrnyálkahártyán, felszívja a folyadékokat, és mikron méretű gélt képez, bevonva az orrsejteket, ezáltal megakadályozza, hogy a vírusok kölcsönhatásba lépjenek a vírus sejtekbe való behatolásáért felelős receptorokkal. Az izraeli Egészségügyi Minisztériummal és a Tel Hashomer Kórház Sheba Medical Centerével együttműködve a Nasus Pharma kimutatta, hogy a (HPLC-t tartalmazó) Tafx spray-jük teljesen akadályozta a SARS-CoV-2 két alfa- és béta-változatának átvitelét [62]. A Tafx helyi savas (pH 3,5) mikrokörnyezetet is képez a nyálkahártya felületén, amely akár 5 órán keresztül stabil marad, így károsnak bizonyul a vírus túlélése szempontjából, kevés mellékhatással a gazdaszervezetre. A szabályozott klinikai vizsgálatok hasznosak lehetnek a pontosabb célcsoportok és az adherenciát elősegítő módszerek meghatározásában. Tekintettel a Tafx kiváló biztonsági profiljára és jelentős hatékonyságára az úgynevezett magas kockázatú fertőzési eseményt követő fertőzések megelőzésében, úgy tűnik, hogy ez a kiegészítő védelmi réteg szerepet játszhat a fertőzés kockázatának csökkentésében. A gyártó szerint 83 hívő használta a spray-t ima előtt, majd a következő 2 hétben. A gyógyszer valós értékelése során kimutatták, hogy csak ketten kapták el a vírust. A tanulmány felmérései szerint azok, akik szerzõdtek, nem az elõírásoknak megfelelõen használták a sprayt, vagy nem használtak permetet. Ezenkívül 2022 áprilisában a Chulalongkorn Egyetem által szponzorált tanulmány egy HPMC-alapú orrspray-oldatot tesztelt, amely humán IgG1 anti-SARS-CoV-2 antitest-koktélt tartalmazott egészséges önkénteseken. Egy 1. fázisú kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatot végeztek nagy biztonsági profillal [63].

1. táblázat Orrspray vakcinák a COVID{1}} kezelésére

1. ábra Antitest által kiváltott betegségfokozás makrofág-trópusú vírusokban: a nem neutralizáló vagy szubneutralizáló antitestek fokozzák a monociták vagy makrofágok vírusfertőzését az Fc RIIa által vezérelt endocitózison keresztül, fokozva a betegséget (az ábra a biorender.com webhelyen készült)

2. ábra Az antitestek által kiváltott betegség fokozódása légúti vírusokban – a légúti szövetekben nem neutralizáló antitestek és vírusantigének között immunkomplexek képződnek, ami olyan eseményekhez vezet, mint például a gyulladást elősegítő citokinek szekréciója, az immunsejtek toborzása és a a komplement kaszkád a tüdőszövetben. A kialakuló gyulladás súlyos esetekben légúti elzáródást és akut légzési distressz szindrómát okozhat. (Az ábra a biorender.com webhelyen készült)

3. ábra A nitrogén-monoxid élettani szerepe. A nitrogén-monoxid különböző hatásai jelentőségteljesek lehetnek a SARS CoV kezelésében-2 (az ábra a biorender.com segítségével készült)

Poliszacharid alapú orrspray

Kimutatták, hogy az összetett szerkezeti szulfatált poliszacharidok, amelyek számos tengeri algafajban nagy mennyiségben jelen vannak, meggátolhatják a burokkal rendelkező vírusok replikációját. A vörös algákból származó vegyületeket, például a fikokolloid karragént, valamint a barna- és zöldalgából származó szulfatált poliszacharidokat potenciális vírusellenes hatásúnak tekintették a SARS-COV ellen-2 [64]. Bansal és munkatársai szerint a jóta-karragén alapú orrspray in vitro akár 6 ug/ml szinten is képes elnyomni a SARS-CoV-2-t. [65]. Grover et al. gellánt és λ-karragént tartalmazó orrspray-t készített. A megelőzésre és a terjedés megelőzésére egyaránt tesztelve a permetezőrendszerek rendkívül erős vírusellenes képességet mutattak, amely teljesen gátolta a vírust [66]. A Marino Med Biotech kifejlesztette a jóta-karragént egy orrspray-készítményt a koronavírus elnyomására-2. Kimutatták, hogy inaktiválja az új, gyorsan terjedő változatokat. Az in vitro tesztek kimutatták, hogy a vegyület sikeres volt a SARS-CoV-2 vad típusa és három variánsa ellen, amelyeket brit, dél-afrikai és brazil változatként azonosítottak. A karragelóz, egy vörös hínárból származó szulfatált polimer, a vállalat nemrégiben végzett felfedezése egy réteget hoz létre a nyálkahártyán, amely bevonja a behatoló vírusokat, és inaktívvá teszi azokat [67]. Antitestek nazális bejuttatása A nyálkahártya antitestek IgM és IgA szolgálják az első védelmi vonalat a nyálkahártyákat érintő fertőzésekkel szemben. Ezen túlmenően az IgM és az IgA1 porlasztással és inhalálással bejuthat a légúti szövetekbe. Ku et al. hat IgM antitestet állított elő a CR3022 monoklonális antitesten és öt IgG1 monoklonális antitesten, hogy leküzdje az immunglobulin G (IgG) alapú terápiák által tapasztalt rezisztenciát. Az IgM CoV2-14 (IgM-14) alapos tanulmányai megállapították, hogy az IgM-14 felülmúlta az IgG-14-t a kötődés, semlegesítés és ACE2-blokkolás tekintetében. Az in vivo biológiai eloszlási vizsgálatok azt mutatták, hogy az IgM-14 elsősorban az orrüregben rakódott le több mint 4 napig egyetlen intranazális adag beadását követően. Az eredmények azt is kimutatták, hogy az orrban beadott IgM{26}} hosszú tartózkodási időt biztosított, és elsősorban a légutakat célozta meg, ezáltal jelentősen csökkentette a vírusterhelést [14]. Az IGM Biosciences, amely mesterséges IgM antitesteket fejleszt, 1. fázisú humán klinikai vizsgálatot végzett az Egyesült Államokban és Dél-Afrikában, egy vagy két adagolási renddel, biztonsági profilokkal. [68]. A Tiziana Life Sciences plc, egy brit székhelyű biotechnológiai vállalat klinikai vizsgálatot (1. fázis) hajtott végre a foralumab (nazális anti-CD3 humán monoklonális antitest) enyhe vagy közepesen tünetmentes COVID-19 betegeken Brazíliában. . A légúti vagy bélhámrendszeren keresztül szisztémás immunitást biztosító képességének köszönhetően a foralumab az úttörő monoklonális antitest, amely orron keresztül vagy orálisan is beadható. A nazális készítmény biztonságosságát a Harvard Medical School kutatóival közös vállalatban végzett tanulmány és kísérletek során állapították meg [69].

A Neurimmune, egy svájci antitest-szakértő és az Ethris, egy német RNS-biotechnológia inhalációs hírvivő RNS (mRNS) antitesteket fejlesztett ki, amelyek képesek leküzdeni a COVID pusztító légúti következményeit{0}} [70]. A Neurimmune AG a felépült COVID{2}} betegek immunglobulin-szekvenciáját tanulmányozza, míg az Ethris egy új tüdőterápiás fegyver alkalmazására összpontosít, hogy ugyanezt biztosítsa. Az Ethris által gyártott pulmonális SNIM®RNS technológia segít az mRNS által kódolt, semlegesítő SARS-CoV-2 elleni antitestek egyenesen a betegek tüdejébe történő bejuttatásában, ezáltal biztosítva a kívánt pulmonális antitest-titerek gyors elérését. Az együttműködés felgyorsítja ennek az innovatív gyógyszernek a fejlődését a járvány sikeres leküzdése érdekében. A gyógyászati ​​mRNS-t közvetlenül a tüneti betegek tüdejébe fecskendezik be porlasztóval beadott nanorészecskékből álló aeroszolok segítségével, amelyek hatására a tüdőben nagy mennyiségű helyi antitest szabadul fel, amelyek semlegesítik a SARS-CoV-t-2 [71].

Glükokortikoidot tartalmazó orrspray

A glükokortikoidot, a ciklezonidot Alvesco márkanéven (Covis Pharma, Luxemburg) alkalmazzák az asztma fenntartására felnőtteknél, valamint 12 éves fiatalkorú betegeknél, nyomás alatti, mért dózisú inhalátor formájában (80-320 g ciklezonid/akció). Matsuyama és munkatársai szerint a ciklezonid megakadályozhatja a SARS-CoV-2 genomiális RNS replikációját azáltal, hogy elnyomja az NSP15 virális endonukleázt [72]. Iwabuchi és munkatársai szerint a ciklezonid inhaláció sikeres volt három COVID-19 tüdőgyulladás kezelésében. Az USFDA a közelmúltban elfogadta az új gyógyszerre vonatkozó vizsgálati javaslatot egy 3. fázisú klinikai vizsgálat lefolytatására az Alvesco (cikllezonid) értékelésére a nem kórházi kezelésű, tüneti COVID{10}} betegek (12 éves és idősebb) kezelésére [73]. Hasonló, ciklezoniddal kapcsolatos kísérleteket végeznek a COVID-19 kezelésére számos országban, köztük Svédországban, Dél-Koreában, Ausztráliában, az Egyesült Királyságban, az Egyesült Államokban és Japánban [74]. Egy többközpontú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 400 beteg vett részt, azt találták, hogy a ciklezonidot kapó résztvevők kevesebb későbbi sürgősségi látogatást vagy kórházi kezelést láttak a COVID-hoz kapcsolódó állapotok miatt [75].

Ivermectin orrspray

Az ivermektint (makrolid lakton) trópusi betegségekre, köztük helmintiázisokra és rühre használták. Kísérletileg a gyógyszer malária-, vírus- és antibakteriális hatást is mutatott. Caly és mtsai. kimutatták, hogy az ivermektin magas koncentrációja, 2,5-5 M tartományban gátolja a SARS-CoV{5}} szaporodását in vitro [76]. Az ivermektin gátolja a SARS-CoV-2 in vitro replikációját, és 2 napon belül 5000-szeresére csökken a SARS-CoV-2 vírus RNS-ében. Ezenkívül a SARS-Co{16}}ACE2 komplex tüskéjének leucin-91-es és hisztidin-378-as régiójához kötődik, gátolva az emberi sejtmembránhoz való kötődését [77]. Ezenkívül jelenleg rendelkezésre állnak egy randomizált klinikai vizsgálat adatai, amelyek a SARS-CoV{20}}fertőzött egyének vírusellenes hatásáról szólnak. Ezért Erreclade és munkatársai egy tanulmányában megállapították, hogy az ivermektin nagy koncentrációban elnyomhatja a SARS-CoV-2 replikációját. Beszámoltak arról, hogy orrspray formájában adva az ivermektin magas koncentrációt tudott elérni a nasopharyngealis szövetekben [78]. Egy sertésmodellben a permetezés biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult, jelentős káros hatások nélkül [79].

Astodrimer nátrium 1%-os orrspray

Az Astodrimer-nátrium, egy erősen elágazó dendrimer, jelentős vírusellenes és virucid aktivitást mutat in vitro a SARS-CoV-2 különböző törzsei ellen. Paul és munkatársai arról számoltak be, hogy az Astodrimer nátrium orrspray gátolja vagy csökkenti a SARS-CoV-2 replikációját és annak következményeit K18-hACE2 egerekben. [56].

Mometasone Furoate orrspray

A COVID{0}} egyik legelterjedtebb és legkorábbi tünete a szaglásromlás [80]. Kasiri és munkatársai a mometazon-furoát orrsprayt 80 súlyos mikroszómiában vagy anozmiában szenvedő betegen tanulmányozták. annak meghatározására, hogy milyen hatékonyan segítette a betegeket a COVID által kiváltott súlyos mikroszómiából vagy anozmiából való felépülésben-19 [81]. Az eredmények azt mutatták, hogy a COVID{5}} által mért súlyos krónikus anozmia gyorsabban javult, ha a Mometasone Furoate orrspray-t szaglástréninggel kombinálták. Egy másik tanulmányban kimutatták, hogy az anozmia gyakorisága 22,9%-kal csökkent a kontrollcsoporthoz képest [82].

Klórfeniramin-maleát orrspray

A klórfeniramin egy erős vírusellenes antihisztamin, amely biztonságos és hatékony a különböző influenza A/B törzsekkel szemben. A bizonyítékok szerint az intranazális beadás nagy hatékonyságot mutat, és nincs mellékhatása. A klórfeniramin-maleát virucid tulajdonságait orrspray-készítményben vizsgálták Xu és munkatársai. [83]. Ugyanennek a virucid aktivitását SARS-CoV-2 vírustörzs (USA-WA1/2020 törzs) alkalmazásával vizsgáltuk Vero 76-tal fertőzött sejtekben. A tanulmány kimutatta, hogy az orrspray erős virucid hatást fejtett ki a SARS-CoV-2 ellen [122]. A Torres és munkatársai által biztosított esetsorozatban. [84] kimutatták, hogy az alacsony vagy közepes COVID{11}} morbiditási és mortalitási kockázattal rendelkező betegek tünetei jelentősen javultak, és a klinikai lefolyás 50%-kal csökkent a Chlorpheniramine orrspray alkalmazásakor.

PH94B orrspray

A PH94B egy szintetikus vizsgálati neuroszteroid, amelyet purinokból állítanak elő. Az egyesült államokbeli VistaGen Therapeutics, Inc. személyre szabta a neuroaktív orrspray-t. A PH94B az orr kemoszenzoros receptoraihoz tapad, ezáltal szinaptikus útvonalakat indít el a központi idegrendszerben, amelyek megfékezik a napi társadalmi környezettel és más ismétlődő helyzetekkel kapcsolatos szorongást [85]. A 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatok során megállapították a PH94B orrspray (8 g) hatékonyságát a szociális szorongás vészhelyzeti kezelésében. Ennek alapján a VistaGen Therapeutics, Inc. elindította a PH94B orrspray 2a fázisú felülvizsgálatát a COVID-hoz kapcsolódó szorongás kezelésére-19- [86]. A spray hatásosnak bizonyult mellékhatások nélkül [87]. A SARS-CoV-2 kezelésére szolgáló orrspray-ket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat Orrspray a SARS-CoV kezelésére-2

Nazális platform gyermekgyógyászati ​​COVID-19 kezeléshez 

A SARS-CoV-2 hatásának epidemiológiája és klinikai bemutatása a gyermekpopulációban eltérő hatásokat jelez, mint a felnőtteknél. Bár úgy tűnik, hogy a COVID-19 ritkán érinti a gyermekeket enyhe hatásokkal, de súlyos szövődményeket okozhat, amelyek közé tartozik a gyermekkori gyulladásos multiszisztémás szindróma (PIMS-TS) [94]. A gyermekeknél előforduló megbetegedések alacsony gyakoriságának egyik oka a korábbi koronavírus-fertőzéseknek vagy egyéb légúti vírusos kórokozóknak való kitettség miatti erősebb immunitás lehet [95]. Jelenleg nem állnak rendelkezésre bizonyított, betegség-specifikus kezelések gyermekek számára. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala azonban két oltóanyagra adott sürgősségi engedélyt. Ezen kívül számos más vakcina értékelése vagy fázis III klinikai vizsgálata folyamatban van [96]. Az intravénás hozzáférés kihívást jelenthet a gyermekek tétovázása miatt [97]. A tű nélküli szállítás jobb alternatívának tekinthető a gyermekek számára. A nazális út használható gyermekek betegségeinek kezelésére. A fájdalomcsillapítók, szorongásoldók és görcsoldók intranazális adagolását hatékonyan sikerült elérni gyermekeknél. A nazális gyógyszereknek nem sok mellékhatásáról számoltak be [98]. A National Institute of Allergy and Infectious Disease jelentései szerint a kutatók kifejlesztettek egy COVID{11}}-vakcinát olyan csecsemők és kisgyermekek számára, akiknek egyetlen adag orrspray-n keresztül történő beadása szükséges.

Biztonsági és etikai megfontolások

Az orrba történő beadási útnak a hagyományos bejuttatási módszerekkel szemben a felső határa lehet, ennek ellenére elegendő klinikai adatot kell összegyűjteni az orrspray gyakorlati használatához. Megfelelő biztonsági profilt kell kialakítani az orrspray potenciális előnyeinek a tömegpopulációban való megvalósításához. Megfelelő stratégiákat kell végrehajtani a jobb lefedettség érdekében. Kulcsfontosságú annak meghatározása, hogy a profilaktikus vagy terápiás szerek és adjuvánsok hogyan hatnak egymásra az immunválasz befolyásolása érdekében [48]. A hagyományos vakcinákhoz hasonlóan az oltóanyag által kiváltott betegség fokozódásának kockázata az orr-oltások esetében is fennáll. A hosszú távú felügyeleti adatok fontosak annak biztosítására, hogy az orrspray-terápia alkalmazása után a nem gyakori események vagy mellékhatások legyőzhetők legyenek [99]. Azon termékek esetében, amelyek sürgősségi felhasználási engedélyt kaptak, szigorú nyomon követés válik szükségessé a ritka események észlelése érdekében, ha vannak ilyenek. Megfelelő nyomon követési rendszert kell kialakítani az engedélyezett termékek biztonsági profiljának értékelésére is. A tudatlanság és a biztonsági protokollok be nem tartása növelheti a fertőzés kockázatát a munkahelyen. Az orrbejuttató eszköz hegye és a páciens orrüregének helytelen kezelése vagy érintkezése a szennyeződés átterjedését okozhatja az orrspray-hegyben, ami veszélyezteti a biztonságot [100]. Az inhalációs terápia során komoly aggodalomra ad okot, hogy az egészségügyi dolgozók ki vannak téve a páciens kilégzett aeroszoljainak [46]. Különféle segédanyagokat, például felszívódást fokozókat és tartósítószereket használnak az orrkészítményekben. Egyes segédanyagokról azonban ismert, hogy károsak az orrhámra. Befolyásolhatják a ciliáris funkciót és a mucociliáris clearance-ét. Ezért megfelelő biztonsági adatokat kell gyűjteni a készítményben felhasználandó segédanyagokról [101]. Előfordulhat, hogy a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok nem foglalkoznak több jelentős kérdéssel, beleértve a terápiák káros hatásait és a vírus egészségügyi szakemberekre való átvitelére gyakorolt ​​hatást [102]. A gyermekeknek és a várandós anyáknak további figyelmet kell fordítaniuk a biztonsági profil kialakítására. A rendeletek fokozott védelmi szabványok bevezetését írják elő a klinikai vizsgálatokban részt vevő gyermekek esetében [103].

Az orrvakcinák hatékonyságának értékelése 

A vakcinák hatékonyságát a klinikai vizsgálatok 3. fázisában értékelik. A vakcina hatékonyságának értékeléséhez a fertőzött személytől vért vagy orrmintát vesznek a beadást követő 14-28. napon. A hatóanyag orrüregbe történő hatékony bejuttatása attól függ, hogy elegendő dózist alkalmaznak az orrüreg nyálkahártyájára, és attól, hogy a gyógyszer képes-e az aktivitás helyén lokalizálódni. Frank et al. egy orrspray vírusölő hatását vizsgálta, amely povidon-jódot használt aktív gyógyszerként a SARS-CoV-2 vírus ellen. Akár 1,25%-os povidon-jód koncentrációval is hatékony vírusinaktivációt figyelt meg az érintkezést követő 15 másodpercen belül. A spray védőgátat képez akár 4 órán keresztül, miközben csökkenti a vírustitert és növeli a vírus clearance-ét [104, 105]. Felmérte egy 5-ös típusú adenovírussal vektorizált vakcina SARS-CoV-2 elleni hatékonyságát egerekben, és arról számolt be, hogy egyetlen adag orrspray jelentős szisztémás és helyspecifikus immunválaszt vált ki. Szignifikáns választ figyeltek meg a szérum-neutralizáló antitestek, a nyálkahártya antitestek (IgA), valamint a CD4+ és CD8+T-sejtek egyidejű felszabadulása esetén. Sun et al. értékelte a Newcastle-betegség vírusának immunogenitását, biztonságosságát és hatékonyságát, a SARS-CoV-2 elleni vírusvektor-alapú vakcinát egerekben és hörcsögökben. Kimutatták, hogy intranazális beadást követően magas szintű anti-SARS-CoV{25}} specifikus IgA és IgG2a antitestek, valamint T-sejt-közvetített immunitás indukálódott [106].

Egy kisméretű klinikai kísérletben Lin és a kutatók egy 35B5-alapú orrspray hatékonyságát vizsgálták a SARS-CoV-2 variánsok elleni védelemben. Kimutatták, hogy az orrspray alkalmazását követő 24 óra alatt gyűjtött orrnyálkahártya minták sikeresen semlegesítették a SARS-CoV-2 variánsokat (beleértve a Deltát és az Omicront is). Az orrspray után 48 és 72 órával a védőhatás 60%, illetve 20% volt. Arra a következtetésre jutottak, hogy a 35B5 összetételű orrspray kiváló 24-óra védelmet nyújt a SARS-CoV-2 változataival szemben, mint például az alfa, béta, delta vagy omikron formák [107].

Az orr- és érvédőoltás összehasonlítása

A COVID{0}} intranazális vakcinák bebizonyították, hogy képesek jelentős antitestek által közvetített, mint sejt által közvetített immunitást létrehozni. Ezenkívül képesek a nyálkahártya immunitásának indukálására. Az intranazális SARS-CoV-2 vakcina, különösen az orrüregben az IgA antitestválasz szekréciójának indukálásával megakadályozza a vírusfertőzést, a szaporodást, a terjedést, valamint a betegségek terjedését és a vírusátvitelt. Az izomzatban jelentős érrendszerrel rendelkező intramuszkuláris vakcinák gyorsan bejutnak a szisztémás keringésbe. A vaszkuláris vakcinák szisztémás immunitást váltanak ki. Azonban az oltóanyag újraelosztása és transzfekciója az injekció beadásának helyén túli szövetekben ritka mellékhatásokhoz, köztük autoimmun reakciókhoz vezethet. A közelmúltban jelezték, hogy az oltóanyag intramuszkuláris beadása és szisztémás keringés útján történő eloszlása ​​vérlemezke-adenovírus vektor interakcióhoz, vérlemezke-konglomerációhoz és aktivációhoz vezethet. Az intranazális vakcinák alacsonyabb dózist tesznek lehetővé, mint az intramuszkuláris beadás. Az intranazális vakcinákat előnyben részesítenék a vaszkuláris vakcinákkal szemben, különösen a fiatalabb lakosság körében. Az intranazális védőoltások saját maguk is beadhatók, ezzel csökkentve az immunizálási programok terheit. Az intravénás utaktól eltérően nem igényelnek sterilizált beállításokat. Az intranazális vakcinák szobahőmérsékleten tárolhatók, ami a vaszkuláris vakcinák esetében nem lehetséges [108].

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Gyógyszertermék kiszállítás és eszközfejlesztés 

Az intranazális gyógyszerbejuttatás nyilvánvaló előnyei ellenére az orrüreg olyan korlátok áldozatává válhat, mint bizonyos gyógyszerek alacsony permeabilitása, beleértve a hidrofil molekulákat, peptideket, fehérjéket és nukleotidokat, a felgyorsult mukociliáris clearance és a biodegradáció [109]. A hatékony és megbízható intranazális gyógyszerek tervezése szempontjából létfontosságú a gyógyszeradagolás és az eszközfejlesztés. Három kulcs működik együtt a gyógyszerek nazális úton történő bejuttatásában: a gyógyszer, a szállítóeszköz és a beadási eszköz, azaz az eszköz. A kis molekulatömegű (300 Da alatti) gyógyszerek könnyen átjutnak az orrmembrán vizes csatornáin, míg a nagy molekulatömegű gyógyszereknél a permeáció mértéke jelentős, ami a gyógyszerek fizikokémiai természetének tulajdonítható. Az orrnyálkahártya lipofil lévén lehetővé teszi a lipofil gyógyszerek jobb átjutását. A hidrofil gyógyszerek prodrug formájában is beadhatók [110]. A passzív diffúzió az orrváladékot vizes, hidrofil hatóanyagként szívja fel, míg a lipofil gyógyszerek az aktív felszívódás révén szoktak felszívódni. A kiralitás befolyásolhatja a gyógyszerek felszívódását az orrnyálkahártyán keresztül; ezért az izomer kiválasztásakor figyelembe kell venni [111]. A peptidek és fehérjék enzimatikus lebomláson mennek keresztül, miközben átjutnak a hámrétegen, ezáltal alacsony biológiai hozzáférhetőséget mutatnak. Az enzimatikus lebomlás elkerülhető védőhéjak, például micellák és liposzómák vagy enziminhibitorok alkalmazásával [112]. A viszkózus szállító hordozó meghosszabbítja a gyógyszer érintkezési idejét az orrnyálkahártyával, ami megnöveli a permeációs időt. A készítmény pH-ját 4,5 és 6,5 közé kell állítani az orrirritáció elkerülése érdekében. Savas pH mellett is aktiválódnak a lizozimok, amelyek elpusztítják a baktériumokat [88]. A hidrofil vagy nagy molekulatömegű gyógyszerek orrban történő eloszlásához szükség lenne az orrba történő felszívódást fokozó szerre, hogy a gyógyszer a terápiás felhasználáshoz megfelelő mennyiségben átjusson az orrmembránon. A CPE-215®, az Intravail®, a ChiSysTM, a PecSysTM és a CriticalSorbTM példák a felszívódást fokozó és modulátorokra, amelyeket jelenleg a CPEX Pharma, az Aegis Therapeutics, az Archimedes Pharma Ltd. és a Critical fejleszt kereskedelmi forgalomba számos gyógyszerhez. Pharmaceuticals Ltd., ill. [113]. A konkrét hatóanyagok hatékony orrba juttatására szolgáló innovatív stratégiák jelenleg a kutatás és fejlesztés különböző fázisaiban vannak. Az új, továbbfejlesztett orrbejuttatási technológiák, a nyálkahártya enzimek általi gyógyszerkatabolizmus megelőzésére készült hordozók és a moduláció néhány ezek közül.

Készülék a gyógyszer szállítására

Az orrba történő gyógyszeradagoláshoz számos eszköz áll rendelkezésre. Az eszköznek képesnek kell lennie különböző dózisformák bejuttatására, mivel a beadandó készítmény lehet por, folyékony vagy aeroszolos [114]. A nazális gyógyszeradagoló rendszerek akkor működnek a legjobban, ha figyelembe vesszük a permet tulajdonságait, a mukociliáris clearance-t, a lerakódást, az oldódást és a felszívódást. A gyógyszeradagoló eszközök befolyásolhatják ezeket a paramétereket. Az eszközöknek egyszerűnek kell lenniük a meghibásodási módok korlátozása érdekében, de az olyan előnyök érdekében, mint a megnövekedett abszorpció, a testre szabott lerakódás stb., a fejlett technológia kulcsfontosságúvá válik [112]. Az orrba juttató eszközöket és azok mechanizmusait úgy kell elhelyezni, hogy megvédjék a tüdőt és az orrjáratokat a különféle veszélyes expozícióktól [115]. Néhány eszköz és jellemzőik a 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat Gyógyszeradagoló eszközök

Az orrba juttatási koncepciók jövője 

A mai napig porokat, spray-ket, cseppeket, géleket és egyéb orrüregbe történő beadási formákat fejlesztettek ki. Az új készítmények közé tartoznak a mukoadhezív oldatok, mikrorészecskék, liposzómák, nazális betétek, hő- és pH-érzékeny orrgélek, micellák stb. Az orrba juttatott gyógyszeradagoló rendszerek fő célja az orrhám permeabilitásának és a felszívódás helyén való érintkezési periódus fokozása. Számos technikát alkalmaznak az intranazális felszívódás javítására, ideértve a nyálkaréteg megváltoztatását, szoros kapcsolódási pontokat, fordított micellatermelést, komicellizálással történő extrakciót, valamint felületaktív anyagok és enzimgátlók felhasználását. A közelmúltban a bioragasztókat széles körben alkalmazzák az abszorpció helyén való érintkezési idő meghosszabbítására. A multilamelláris micellák és a liposzómás micella készítmények hatékonyságát is tanulmányozták. Az orrbetéteket liofilizálással vagy gázosítással állítják elő. Ellenőrzött módon tudják felszabadítani a hatóanyagot. Különféle bejuttató eszközök állnak rendelkezésre az intranazális beadáshoz. Kimért dózisú inhalátorok, porlasztók stb. A szisztémás gyógyszerek és vakcinák esetében egy norvég cég egyedi szállítási koncepciót dolgozott ki. A kis részecskék tüdőben történő lerakódásának megakadályozására kétirányú adagolóeszközt fejlesztettek ki [121].

Záró megjegyzés

A COVID{0}} világjárvány a világ szinte minden régiójában érintette az embereket. Különböző kutatószervezetek és egészségügyi ügynökségek dolgoztak a SARS-CoV elleni védőoltások és speciális kezelések kifejlesztésén-2. Annak ellenére, hogy mára számos oltóanyagot engedélyeztek a COVID elleni használatra,{3}} olyan hátrányokkal küzdenek, mint az egyének közötti védőoltás iránti vonakodás, a rövid eltarthatósági idejük miatti adagok pazarlása és a megfelelő elosztási rendszer hiánya. Az oltóanyagok fagyasztva szárításának követelménye logisztikai kihívást jelent. Ismét az intramuszkuláris út, mivel invazív technika, tétovázás figyelhető meg az egyének körében. Ezenkívül nem sok elegendő adat áll rendelkezésre a terhes nők és kisgyermekek biztonságosságának megállapításához. Ami a kezelést illeti, még mindig hiányzik a specifikus kezelés. A parenterális és orális úton történő immunizálás és kezelés csak szisztémás hatást válthat ki. Ennek fényében, ha figyelembe vesszük az orrspray-ket, akkor már a behatolási ponton is leküzdhetik a vírust, jelentősen csökkentve a mélyebb területekre való terjedést. A tű nélküli beadás kisebb tétovázáshoz vezethet a gyermekek körében. Számos orrvakcina, valamint kezelésre szánt orrspray folyamatban van klinikai vizsgálatok alatt. Az orrspray ígéretes alternatíva a COVID megfékezésére-19. A jövő kilátásai közé tartozik az in vivo adatok integrálása a klinikai eredményekkel. Ez irányú lépések már meg is történtek, ami abból is látszik, hogy számos orrspray klinikai vizsgálat alatt áll, és ezek közül néhány kapott sürgősségi felhasználási engedélyt. A számos folyamatban lévő kezdeményezés határozottan megnyitja az ajtót a COVID megelőzésének és kezelésének alternatív megközelítései előtt-19. A parenterális vakcinázás az orrterápiával együtt segíthet a végső cél, a vírus kiirtásának elérésében.

Hivatkozások

1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. A COVID{3}} világjárvány. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.{12}}.

2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronaviruses and sars-cov-2. Török Orvostudományi Lap. 2020;50:549–56.

3. Peiris JSM. Koronavírusok. Orvosi Mikrobiológia 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.

4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Replikációjuk és patogenezisük áttekintése; genomikus szerveződés. Módszerek Mol Biol. 2015;1282:1–23.

5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S és munkatársai. A SARS-CoV-2 mutációinak hatása a vírus fertőzőképességére és antigenicitására. Sejt. 2020;182:1284–94.

6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Bevezetés a COVID-ba-19. Artif Intell Cor Outbreak. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.

7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. COVID{2}} vakcinák: gyors fejlődés, következmények, kihívások és jövőbeli kilátások. Hum Cell. 2021;34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.

8. Dai T, Song JS. A COVID{2}} vakcinák oltássá alakítása: kihívások és lehetőségek a menedzsment tudósok számára. Health Care Manag Sci. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.

9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. A sikeres COVID{1}} oltási program kihívásai Afrikában. Germs 2021:427–40.

10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. A COVID{2}} vakcina elutasításának értékelése szülőknél. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134–6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.

11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L és munkatársai. COVID-19 oltás az alacsonyabb, közepes jövedelmű országokban: a nemzeti érdekelt felek véleménye a kihívásokról, akadályokról és lehetséges megoldásokról. Front közegészségügy. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.

12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. A COVID{2}} vakcina ellátási láncának kihívásai: következmények a fenntartható fejlődés céljaira. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.

13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH és mások. Orrspray-ek vírusölő hatása súlyos akut légúti szindróma koronavírus ellen-2. J Hosp Infect. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.

14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. Az IgM orrba juttatása széles körű védelmet nyújt a SARS-CoV-2 változataival szemben. Természet. 2021;595:718–23.

15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A és mások. A SARS-CoV-2 vírusterhelés előrejelzi a COVID-19 mortalitást. Lancet Respir Med. 2020;8: e70.

16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Segíthet-e az orrüreg a COVID leküzdésében{1}}? Gyógyszerészet. 2021;13:1612.

17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Az orrhoz kapcsolódó limfoid szövet a nyálkahártya induktív helye a vírusspecifikus humorális és celluláris immunválaszokhoz. J Immunol. 2002;168:1796–803.

18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-versus Peyer-patch-mediált nyálkahártya immunitás. Nat Rev Immunol. 2004; 4:699–710.

19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-sejtek: eredet, morfológia és szerep a nyálkahártya immunitásban és a mikrobiális patogenezisben. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.

20. Fujimura Y. Bizonyíték arra, hogy az M-sejtek az antigének belépési portáljai az emberi orrgarat limfoid szövetében. Virchows Arch. 2000;436:560–6.

21. Suman JD. Orrba történő gyógyszeradagolás. Szakértői vélemény Biol Ther. 2003;3:519–23.

22. Iwasaki A. A nyálkahártya immunitásának kihasználása vírusellenes vakcinákhoz. Annu Rev Immunol. 2016;34:575–608.

23. DeFrancesco L. COVID-19 antitestek próba alatt. Nat Biotechnol. 2020;38:1242–52.

24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R et al. A REGN-COV2, egy semlegesítő antitest-koktél Covid-fertőzött járóbetegeknél-19. N Engl J Med. 2021;384:238–51.

25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III és mások. A SARS-CoV-2 fordított genetika változó fertőzési gradienst tár fel a légúti traktusban. Sejt. 2020;182:429–46.

26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Az intranazális oltás előnyei és az eszköz kiválasztásával kapcsolatos szempontok. Indian J Pharm Sci. 2009;71:729.

27. Siddiqui R, Khan NA. Javasolt intranazális beadási mód a COVID központi idegrendszeri megnyilvánulásainak kezelésére{1}}. ACS Chem. Neurosci. 2020;11:1523–4.

28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Az orrnyálkahártya funkcionális érése: szekréciós immunglobulin A (SIgA) szerepe. Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.

29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. A nyálkahártya immunvédelmi mechanizmusainak megzavarása bakteriális IgA proteázok által. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.

30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Secretory IgA és bakteriális tapadás az orrnyálkahártya sejtekhez. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.

31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C és mások. Fokozott SARS-CoV-2 semlegesítés dimer IgA által. Sci Translat Med. 2021;13:1555.

32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S et al. A SARS-CoV-2 sejtbejutása az ACE2-től és a TMPRSS2-től függ, és klinikailag bizonyított proteázgátló blokkolja. Sejt. 2020;181:271–80.

33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H és munkatársai. A 2019-es új koronavírus genomikai jellemzése és epidemiológiája: a vírus eredetére és a receptorkötésre gyakorolt ​​​​hatások. A Lancet. 2020;395:565–74.

34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O és társai. Az 2019-nCoV tüske krio-EM szerkezete a prefúziós konformációban. Tudomány. 2020;367:1260–3.

35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S et al. Az ACE2 receptorhoz kötődő SARS-CoV-2 tüskereceptor-kötő domén szerkezete. Természet. 2020;581:215–20.

36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB stb. Az egyszeri dózisú intranazális ChAd vakcina megvédi a felső és alsó légutakat a SARS-CoV ellen-2. Sejt. 2020;183:169–84.

37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Opszonin-független fagocitózis humán alveoláris makrofágok által: a humán plazma fibronektin általi fokozása. Am Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.

38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Humán alveoláris bélésanyag és antibakteriális védelem. Am Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.

39. Coonrod JD. Az extracelluláris baktericid faktorok szerepe a pulmonális gazdaszervezet védekezésében. Semin Respir Infect. 1986;1:118–29.

40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Az opszonikus antitestek specifitása a Pseudomonas aeruginosa fagocitózisának fokozására humán alveoláris makrofágok által. J Clin Investig. 1975;56:376–85.

41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Az orrciklus az egészségben és a betegségekben. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461–7.

42. Mygind N, Dahl R. Az orrüreg anatómiája, élettana és funkciója egészségben és betegségekben. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.

43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Az orrciklus: átfogó áttekintés. Rhinol Onl. 2018;1:67–76.

44. Papadopoulos NG, Guibas GV. A rhinitis altípusai, endotípusai és definíciói. Immunol Aller klinikák. 2016;36:215–33.

45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Intranazális vakcinák a SARS-CoV-2 ellen: a kihívásoktól a COVID{3}} kezelésében rejlő lehetőségekig. Gyógyszer felfedezés ma. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.

46. ​​Xi J, Lei LR, Zouzas W, április SX. Orron belélegezhető terápia és védőoltás a COVID ellen-19: fejlemények és kihívások. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.

47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Sav-bázis egyensúly a kétéltűek gyomornyálkahártyájában. Am J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.

48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. A szívkoszorúér és a szívizom válaszai a carotis test stimulációjára kutyában. Am J Physiol. 1975;229:754–60. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.

49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: ígéretes biztonságos és immunerősítő adjuváns intranazális vakcinákhoz. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.

50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvánsok: osztályozás, működési mód és engedélyezés. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.

51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J et al. A Lactobacillus gasseri PA3 hatása a bél mikrobiotára in vitro vastagbélszimulációban. Food Sci Nutr. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.

52. Covid-19 Vaccine Tracker: Legfrissebb frissítések – The New York Times és https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (Hozzáférés: 2022. október 29.).

53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. A légúti fertőzések csökkentésére szolgáló Astodrimer nátrium vírusellenes orrspray biztonságos és jól tolerálható egy randomizált, kontrollos vizsgálatban. Sci Rep. 2022;12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.

54. Durbin RP. Betű: ​​savkiválasztás a gyomornyálkahártyán. Am J Physiol. 1975; 229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.

55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. A nitrogén-monoxid élettani hatásai és lehetősége a COVID elleni terápiás szerként-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.

56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Az autodrome nátrium 1%-os orrspray-készítmény védő hatása a SARS-CoV-2 orrfertőzés ellen K18- hACE2 egerekben. Vírusok. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.

57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I és társai. A nemzetközi társaság sürgős felhívása az Aeroszolok a gyógyászatban (ISAM) érdekében a COVID idején-19: a klinikai döntéshozóknak és a kormányzati ügynökségeknek mérlegelniük kell a belélegzés útján történő beadási módot: az ISAM szabályozási és szabványosítási kérdésekkel foglalkozó hálózati csoportjának nyilatkozata. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.

58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. A nitrogén-monoxid kettős hatása a SARS-CoV replikációra: hatással van a virális RNS termelésre és az S fehérje palmitoilációjára. Virológia. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.

59. Mekler LB. A daganatvírusok onkogénjének problémájáról. Acta Virol. 1975;19:501–8.

60. Az Egyesült Királyság klinikai vizsgálata megerősíti a SaNOTize áttörést jelentő kezelését a COVID-ban-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOTize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (Hozzáférés: október 29. , 2022).

61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. A gáznemű nitrogén-monoxid csökkenti az influenza fertőzőképességét in vitro. Nitrogén-oxid. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.

62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Az alacsony pH-jú hipromellóz (Tafx) orrspray csökkentheti a SARS-CoV-2 fertőzések arányát a tömeggyűjtés utáni esemény egy erősen endémiás közösségben: megfigyelési lehetőség nyílt címkés felhasználói felmérés. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.

63. Chulalongkorn Egyetem. Fázisú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat a humán IgG1 anti SARS-CoV{5}} antitest koktélt tartalmazó hipromellóz alapú orrspray oldat biztonságosságának értékelésére egészséges önkénteseknél. klinikai vizsgálatok.gov; 2022.

64. Pereira L, Critchley AT. A COVID-19 újszerű koronavírus-járvány 2020: hínárok a megmentésben? Miért tűnik úgy, hogy ezekben a kétségbeejtő időkben a gyógyszertári közösség nem ismeri fel a tengeri moszat poliszacharidjainak vírusellenes tulajdonságaival kapcsolatos alapos, alátámasztó kutatásokat? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.

65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C és társai. A jóta-karragenán és a xilit gátolja a SARS CoV-2-t Vero sejttenyészetben. PLoS ONE. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.

66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Kompozit orrspray készítmény, amely lehetővé teszi a fokozott felületi lefedettséget és a SARS-COV megelőzését-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.

67. Prieschl-Grassauer Éva. Az orrspray a COVID-19 változatai ellen hat. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid{10}}változatok? (Hozzáférés: 2021. április 25.).

68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. SARS-CoV-2 neutralizing human antibody intranazális beadása megakadályozza a fertőzést egerekben. Biomérnökség. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.

69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC stb. Helyesbítés: az anti-CD3 monoklonális antitest (elülső végtag) nazális beadása csökkenti a tüdőgyulladást és a vérben előforduló gyulladásos biomarkereket enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 betegeknél: kísérleti tanulmány. Front Immunol. 2022. https://doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.

70. Dr. Fabian Buller. A Neurimmune és az Ethris együttműködési megállapodást ír alá a Covid kezelésére szolgáló inhalációs mRNS-alapú antitestterápia gyors kifejlesztésére-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (Hozzáférés: 2021. április 25.).

71. Chakraverty A. Svájci és német csapat az inhalációs mRNS koronavírus-kezelés kifejlesztésére. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (Hozzáférés: 2022. október 29.).

72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W és mások. Az inhalált szteroid ciklezonid blokkolja a SARS-CoV-2 RNS replikációját azáltal, hogy megcélozza a vírus replikációs-transzkripciós komplexét a tenyésztett sejtekben. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.{10}}.

73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. A ciklezonid belélegzésének terápiás lehetőségei COVID-19 tüdőgyulladás esetén: jelentés három esetről. J Infect Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.

74. Covis Pharma. A Covis Pharma BV megkezdi az Alvesco (Ciclesonide) inhalátor 3. fázisú klinikai vizsgálatát a COVID kezelésére-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (Hozzáférés: 2021. április 25.).

75. Covis Pharma S.à.rl. 3. fázis, többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a ciclesonide mért dózisú inhalátor biztonságosságának és hatékonyságának felmérésére nem kórházi kezelésben részesülő 12 éves és idősebb, tünetmentes betegeknél COVID-19 fertőzés. klinikai vizsgálatok.gov; 2022.

76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Az FDA által jóváhagyott ivermektin in vitro gátolja a SARS CoV-2 replikációját. Antiviral Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. vírusellenes.2020.104787.

77. Lehrer S, Rheinstein PH. Az ivermektin a SARS-CoV-2 tüskereceptor-kötő tartományhoz kapcsolódik, amely az ACE2-hez kapcsolódik. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.

78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M és társai. Egy új ivermektin orrspray-készítmény biztonságossági és farmakokinetikai értékelése sertésmodellben. J Pharm Sci. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.

79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm to mesoderm transfer by down-regulation of actomyosin contractility. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.

80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC és társai. A COVID-19 és a megfázás kemoszenzoros diszfunkciójának összehasonlítása. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.

81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometazon-furoát orrspray COVID-19 szaglási zavarban szenvedő betegek kezelésében: randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.

82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A és mások. Intranazális kortikoszteroid kezelés a COVID okozta hosszú távú szaglási zavarok helyreállítására-19. Gégetükör. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.

83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L és munkatársai. Az antihisztamin gyógyszerek, a karbinoxamin-maleát és a klórfeniramin-maleát hatékony vírusellenes hatást fejtenek ki az influenzavírusok széles spektruma ellen. Front Microbiol. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.

84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorpheniramine maleate orrspray COVID-19 betegeknél: Case Series. In Review 2021 https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-138252/v1.

85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. A PH94B akut intranazális aeroszoldózisának hatása a szociális szorongásos és teljesítményszorongásra szociális szorongásos zavarban szenvedő nőknél. Am J Psychiatry 2014;171.

86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B a szorongással járó alkalmazkodási rendellenesség kezelésében. május 27. 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (Hozzáférés: 2021. április 25.).

87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Effect of an acute intranasal aerosol dose of PH94B on social and performance anxiety in women with social anxiety disorder. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.

88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. A nitrogén-monoxid orrspray (NONS) klinikai hatékonysága enyhe COVID{1}} fertőzés kezelésére. J Infect. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.09.