A nagy érzékenységű C-reaktív fehérje és a veseműködés közötti kapcsolat értékelése Mendeli véletlenszerűsítés alkalmazásával a japán közösségi alapú J-MICC tanulmányban

ABSZTRAKT

Háttér: Úgy gondolják, hogy a gyulladás avesebetegség kockázati tényezője. Azonban, hogy a gyulladásos állapot oka vagy következménye-ekrónikus vesebetegségtovábbra is ellentmondásos. Célunk volt az ok-okozati összefüggés vizsgálata közöttnagy érzékenységű C-reaktív fehérje(hs-CRP) ésbecsült glomeruláris filtrációs ráta(eGFR) mendeli randomizációs (MR) megközelítésekkel.

Mód:Ebben a tanulmányban összesen 10 521 résztvevőt elemeztek a Japan Multi-Institutional Collaborative Collaborative Study-ban. A genetikailag meghatározott hs-CRP vesefunkcióra gyakorolt ​​hatásának becslésére kétmintás MR-megközelítéseket alkalmaztunk (inverz variancia súlyozott (IVW), súlyozott medián (WM) és MR-Egger módszer). Az európai és ázsiai populációkban korábban azonosított SNP-k alapján négy és három hs-CRP-hez kapcsolódó egynukleotid polimorfizmust (SNP) választottunk ki két instrumentális változóként (IV): az IVRP és az IVAsian. Az IVAsian a hs-CRP eltérésének 3,4%-át, az IVAsian pedig 3,9%-át magyarázta.Eredmények:Az ICCRP alkalmazásával a genetikailag meghatározott hs-CRP nem volt szignifikáns kapcsolatbaneGFRaz IVW és a WM módszerekben (becslés ln(hs-CRP) 1 egységnyi növekedésre, 0.000; 95%-os konfidencia intervallum [CI], −0.{{ 7}}19 - 0.020 és −0.003 95% CI, −{{23 }}.{26}}19-től 0.014-ig). Az IVAsian esetében hasonló eredményeket találtunk az IVW és a WM módszerekkel (becslés, 0.005; 95% CI, −0.{{44} }20–0,010 és –0,004; 95% CI, –0,020–0,012). Az MR-Egger módszer sem mutatott ki okozati összefüggést a hs-CRP és az eGFR között (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 - 0,042; IVAsian: 0,001; 95% CI, -0,036 - 0,036).

Következtetések:Kétmintás MR-elemzéseink különböző IV-kkel nem támasztották alá a hs-CRP okozati hatását az eGFR-re.

Kulcsszavak: hs-CRP; eGFR; Mendeli randomizációs vizsgálat;genetikai epidemiológia; gyulladás

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINACOSIDET ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

BEVEZETÉS

A szisztémás gyulladást az egyika gyakori krónikus betegségek kockázati tényezői, beleértvediabetes mellitus,1 magas vérnyomás,2 szív-és érrendszeri betegségek,3 éskrónikus vesebetegség(CKD).4 ÁltalábanC-reaktív proteinA CRP-t a szisztémás gyulladás biomarkereként használták klinikai és alapkutatásokban. Bár a korábbi longitudinális vizsgálatok a CRP-szintek és a CKD közötti összefüggést vizsgálták különböző populációkban, ennek az összefüggésnek az ok-okozati összefüggésére vonatkozó bizonyítékok továbbra is ellentmondásosak.5–7 Néhány kutató azonban kimutatta a CRP-orientált biológiai funkciók hatását a veseműködésre.8, 9 Egy kutató metaanalízist is közzétett, amely azt sugallja, hogy a D-vitamin-kiegészítés csökkentheti a keringő CRP-szintet.10 Összességében ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy a CRP-be történő beavatkozások segíthetnek a veseműködés javításában.

Az elmúlt években aMendeli randomizációAz (MR) megközelítés nagy figyelmet kapott a genetikai epidemiológiában. Ennek a módszernek a legnagyobb előnye, hogy az expozíció (X) és a kimenetel (Y) közötti ok-okozati összefüggést vizsgálja egy megfigyelési adathalmazból, genetikai variánsokat műszeres változóként használva (G: IV).11 Az MR-analízis fejlődése egymást követően történt.r azonosítja az egynukleotidos polimorfizmusokat(SNP) a genom-szintű asszociációs vizsgálatokban (GWAS). Más egészségügyi eredményekhez hasonlóan a korábbi GWAS is CRP-szintekkel kapcsolatos SNP-ket azonosított, beleértve az 1.12-es kromoszómában található CRP-gént13. Érdekes módon ismert, hogy a szérum CRP-szintjét genetikai polimorfizmusok befolyásolják,14 ami azt jelzi, hogy a CRP-szintekhez kapcsolódó SNP-k tükrözhetik. a hosszú távú kitettség magasabb=alacsonyabb CRP-szintnek. Ezért a szérum CRP-szinttel kapcsolatos SNP-k alkalmasak IV-es betegek számára a CRP és számos patofiziológiai állapot közötti ok-okozati összefüggések vizsgálatára, és korábbi MR-vizsgálatokban is használták felnőttek körében az európai országokban.15–17.

Az ázsiai országokban az elmúlt évtizedekben nagyszabású kohorsz-vizsgálatok gyűjtöttek emberi genomot és végeztek genotipizálást. Számos kutató végzett GWAS-t, és új lókuszokat talált, amelyek a CRP-szinthez kapcsolódnak ázsiai populációkban.18–20 Ezek a tanulmányok lehetővé teszik a kutatók számára, hogy MR-vizsgálatokat végezzenek CRP-hez kapcsolódó SNP-k felhasználásával ázsiai populációkban, ami az etnikai különbségek szempontjából fontosnak tűnik. Ezért megvizsgáltuk, hogy a genetikailag meghatározott hs-CRP szintek két különböző IV-vel, az európai és ázsiai populációkban azonosított SNP-k alapján ok-okozati összefüggésben vannak-eveseműködésMR-megközelítéseket alkalmazó japán populációban.

MÓD

Tantárgyak tanulmányozása

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1,73 m2, n=3,647), és alacsonyabb, mint a hs-CRP mennyiségi határa (n=8), összesen 10 521 japánt (1667-et a hs-CRP-vel való genetikai asszociáció miatt [CRP-adatkészletként] és 8854-et az eGFR-rel való genetikai asszociáció miatt [eGFR-adatkészletként]) elemeztek a tanulmány kétmintás MR-jében. A tanulmány minden résztvevőjétől írásos beleegyezést kaptunk. A J-MICC-tanulmányt a humán genom és a genetikai szekvenálás kutatására vonatkozó etikai irányelvek betartásával végezték. A tanulmány eljárását a Nagoya Egyetem Orvostudományi Karának (939-14), az Aichi Cancer Center etikai felülvizsgálati bizottsága és az összes kutatóintézet jóváhagyta. Az elemzéseket a 20190728-as verziójú adatkészlet felhasználásával végeztük.

A hs-CRP és az eGFR mérése

Minden résztvevőtől szérummintákat gyűjtöttek. A hs-CRP-t latex-fokozott nefelometriával mértük. A szérum kreatinint enzimatikus módszerrel mértük. Egyes intézetek Jaffe-módszerrel mérték a szérum kreatinint, majd az enzimes módszerrel ekvivalens értékre alakították át. Az eGFR-t a Japán Nephrológiai Társaság által javasolt japán egyenlet segítségével számítottuk ki: eGFR (mL= min=1,73 m2)=194 × szérum kreatinin (mg{7}}dL) −1.{{10}}94 × életkor-0,287 (× 0,739 nőknél).24

Hangszeres változók kiválasztása

A jelölt SNP-k listája IV-re az 1. táblázatban látható. Először is négy SNP-t (rs3093077, rs1205, rs1130864 és rs1800947) választottunk ki a CRP génen belül, amelyet IV-ként használtak a korábbi MR vizsgálatokban.15 Ebben a tanulmányban ezek az SNP-k minimális részhalmazként választották ki, hogy a CRP gén diverzitását biztosítsák az európai populációkban, és ezeket ICCRP-nek nevezték el. Ezután úgy gondoltuk, hogy szükséges az SNP-k kiválasztása és az eredeti IV-ek kifejlesztése egy ázsiai populációban, mivel az ICCRP-t európai származású emberekben azonosított SNP-k alapján fejlesztették ki. Ezért a „CRP” szóra kerestünk a GWAS katalógusban (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=), és leszűkítettük a tanulmányokat a a következő kritériumok: 1) egy ázsiai populáción végzett vizsgálat, és 2) a felfedezési és a replikációs fázist egyaránt magában foglaló vizsgálat. A webalapú kiválasztás után végül 13 SNP-t választottunk ki. 151233628 esetén az alacsony imputációs minőség miatt (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Statisztikai analízis

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >Az 10-t használtuk, hogy elkerüljük a gyenge genetikai eszközök használatát ebben a vizsgálatban.29 Minden statisztikai elemzést az R 3.5.0-s verziójú szoftverrel végeztünk (R Foundation for Statistical Computing, Bécs, Ausztria). Különösen a „MendelianRandomization” R-csomagját használták kétmintás MR-elemzésekhez.30