A nagy érzékenységű C-reaktív fehérje és a veseműködés közötti kapcsolat értékelése Mendeli véletlenszerűsítés alkalmazásával a japán közösségi alapú J-MICC tanulmányban
Mar 04, 2024
EREDMÉNYEK
Az 1. táblázat az alapokat mutatjaa CRP és eGFR adatkészletek jellemzői. A résztvevők átlagéletkora nem különbözött szignifikánsan a CRP-adatkészlet (55,5; szórás [SD], 9,6) és az eGFR-adatkészlet (55,1; SD, 9,2) között, és az alanyok csaknem fele nő volt mindkét adatkészletben (CRP: 64,7% és eGFR: 53,4%). A hs-CRP szintek és az eGFR medián és interkvartilis tartománya [IQR] 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) és 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).
KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT
A Wecistanche támogató szolgáltatása – a legnagyobb kínai exportőr:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Vásároljon további specifikációkért:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Az instrumentális változók és a kiindulási hs-CRP közötti asszociációk
Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8, illetve 22,5), amely azt jelezte, hogy két IV megfelelt a relevancia-feltevés kritériumának. Négy SNP az IVCRP-ben és három SNP az IVAsian-ban a hs-CRP változásának 3,4%-át, illetve 3,9%-át magyarázta.
A hs-CRP és az eGFR közötti összefüggés hagyományos elemzése
Az MR analízis előtt a hagyományos statisztikai elemzést végeztük el a hs-CRP és az eGFR közötti keresztmetszeti összefüggésre. Az 1598 résztvevő közül, akik mind a hs-CRP-n, mind az eGFR-en elérhetők voltak, az ln(hs-CRP) erősen összefüggött az ln(eGFR)-rel (= −0.{{10} }15; 95%-os konfidencia intervallum [CI], -0,024 - -0,007; P=3,26 × 10-4), a nemre, korra és vizsgálati helyekre történő kiigazítás után. Az ln(hs-CRP) és ln(eGFR) közötti asszociáció szórásdiagramja a 2. ábrán látható.
Kétmintás
MR-analízis Az IVCRP használatával a genetikailag meghatározott hs-CRP nem volt szignifikánsan összefüggésben az eGFR-rel az IVW módszerben (becslés 1 egységnyi ln(hs-CRP) növekedésre=0.000; 95% CI, −0.019 - 0.020; P {{10}}.97) (1. ábra, fekete blokkok). Az IVW-módszer eredményével összhangban a WM-módszerben nem találtunk ok-okozati összefüggést (az ln(hs-CRP) 1 egységnyi növekedésének becslése=−0.0{{ 37 -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058-0,042 P=0,75); Az MR-Egger módszerrel becsült metszéspont valószínűleg nulla volt (becslés: 0,003; 95% CI, -0,011-0,016; P=0,71). Az ICCRP-t használó szórásdiagram a 3A. ábrán látható
1. ábra: Kétmintás MR-vizsgálat eredményei két különböző IV (IVCRP és IVAsian) alkalmazásával. A hs-CRP (X) és az eGFR (Y) közötti ok-okozati összefüggésre gyakorolt hatásméreteket három különböző MR-módszerrel becsülték meg. Az eGFR-re vonatkozó becslések a log(hs-CRP) 1 egységnyi növekedésére vonatkoznak. Piros blokkok és folytonos vonalak jelzik a becsléseket és a 95%-os CI-t az IVAsian használatával, míg a fekete blokkok és a folytonos vonalak a becsléseket és a 95%-os CI-t az IVAsian használatával jelzik. CI, konfidencia intervallum; eGFR, becsült glomeruláris filtrációs ráta; hs-CRP, nagy érzékenységű C-reaktív fehérje; IV, hangszeres változó; MR, Mendeli randomizáció.
VITA
A genetikailag meghatározott gyulladás és a vesefunkció közötti ok-okozati összefüggést MR-megközelítéssel vizsgáltuk egy japán populációban. Ebben a vizsgálatban négy és három SNP-t használtunk különböző genetikai eszközökként (IVCRP és IVAsian). Egy kétmintás MR analízisben a hs-CRP két műszeres változója egyike sem volt összefüggésben az eGFR szintekkel. Ezek az eredmények nem utalnak szignifikáns ok-okozati összefüggésre a hs-CRP és az eGFR között ebben a populációban.
Megállapítottuk, hogy az ICCRP nem volt szignifikáns kapcsolatban az eGFR-rel, ami nem utal ok-okozati összefüggésre a genetikailag meghatározott gyulladás és a vesefunkció között. Ebben a vizsgálatban négy SNP-t (rs3093077, rs1205, rs1130864 és rs1800947) használtunk a CRP génen belül műszeres változóként. Egy korábbi tanulmány arról számolt be, hogy ezt a négy SNP-t a CRP génben jelölő SNP-k csoportjaként választották ki.17 Az egyik korábbi kaukázusi MR-vizsgálat arról számolt be, hogy a genetikailag meghatározott CRP nem volt szignifikáns kapcsolatban a kreatinin alapú eGFR-rel (= 0). 0,004; 95% CI, -0,01-0,02). Érdekes módon ez az előző tanulmány ugyanazt az SNP-készletet (IVCRP) használta, mint ebben a tanulmányban, és az IV eGFR-re gyakorolt hatásának mérete hasonló volt a jelen tanulmányban megfigyelthez. Ezért a genetikailag meghatározott CRP-szintek és az eGFR közötti jelentéktelen összefüggés valószínűleg konzisztens a különböző etnikai csoportokban.
Az ICCRP-ben található SNP-ket eredetileg európai származású egyének közül választották ki. Sőt, köztudott, hogy az ázsiai populációban a CRP szintje alacsonyabb volt, mint a kaukázusiaké.31 Ezért megpróbáltuk kifejleszteni az ázsiai emberekre specifikus IV-t, és kiválasztottunk három CRP-asszociált SNP-t (rs3093068, rs7553007 és rs7310409). a korábbi GWAS-ban ázsiai populációkban.18–20 Azonban nem találtak bizonyítékot arra, hogy az IVAsian összefüggésben állt volna az eGFR-rel a vizsgált populációban.
IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), az eredmények valószínűleg empirikusan ellenőrizhetők voltak a relevancia feltételezése szempontjából. Tekintettel arra, hogy a legjobban szignifikánsan asszociált SNP-ket alkalmaztuk a CRP IV-jeként, amelyek nem kapcsolódnak a vesefunkciókhoz, a genetikailag meghatározott CRP hozzájárulása a vesebetegség kockázatához viszonylag korlátozott lehet e komplex betegség több kockázati tényezőjéhez képest.32 ,33
Az MR-elemzés másik kulcsfontosságú feltételezése a kizárási korlátozás feltételezése.34 Ez a módszertani áttekintés több olyan forgatókönyvet is tartalmazott, amelyek megsértették ezt a feltevést (pl. nem megfelelő fenotípus-definíció és időben változó expozíció). A nem megfelelő fenotípus-definíció és mérési hiba esetén a hs-CRP szinteket használtuk expozíciós változóként. Ez az expozíció egyértelmű meghatározása, és kevesebb mérési hibához vezethet a kérdőíves fenotipizáláshoz képest. Az LD jelenlétére vonatkozó forgatókönyvhöz gondosan kizártuk az LD egyik SNP-jét, amely úgy tűnik, hogy megfelelően kezelte a problémát. Az időben változó expozíció és a fordított okozati összefüggés forgatókönyvei szorosan összefüggenek, és általában aggasztóak a retrospektív eset-kontroll vizsgálatok esetében, ahol az expozícióra vonatkozó adatokat az eredmények diagnosztizálása után gyűjtik össze. Mint fentebb, megfelelően kezeltük ezeket a problémákat, vagy elemzésünknek nincs lényeges lehetősége ezeknek a forgatókönyveknek a teljesítésére. Ezen forgatókönyvek mellett a horizontális pleiotrópia megsértheti a kizárási korlátozás feltételezését. Az IVAsian nemcsak a CRP-génben, hanem a HNF1A-ban is SNP-ket tartalmazott. Bár a korábbi vizsgálatok azt sugallták, hogy a HNF1A SNP-je más pleiotrópiákkal is rendelkezhet, a jelen tanulmányban végzett érzékenységi elemzések (MR-Egger és WM módszerek) azt mutatják, hogy az IVW becslést nem torzította az átlagos horizontális pleiotróp hatás (irányos pleiotrópiaként ismert).
A tanulmány fő erőssége, hogy az ázsiai populációkra jellemző IV-et használtuk. Tekintettel arra, hogy a CRP szintje az egyes populációkban eltérő, az IVAsian felépítése értelmes megközelítést biztosíthat az ok-okozati összefüggésekre az ázsiai populációban. A jelen tanulmánynak is vannak korlátai, amelyeket meg kell vitatni. Először is létrehoztuk az IVAsian-t ebben a tanulmányban, de az összefüggést csak egy japán populációban vizsgáltuk. Ezért továbbra sem világos, hogy ez az eredmény konzisztens-e az ázsiai csoportokban. További vizsgálatokra van szükség ennek az összefüggésnek más ázsiai populációkban történő vizsgálatához. Másodszor, az IV-ekben használt SNP-k száma kicsi volt. Mindkét IV megfelelt az MR-ben az IV relevancia feltételezésének, de viszonylag gyengék voltak. Tekintettel a vér CRP-szintjének viszonylag alacsony varianciájára és számos egyéb CRP-determináns jelenlétére az emberi környezetben, mint például bakteriális fertőzések vagy más gyulladásos betegségek, amelyek nem az öröklött CRP-szintekből származnak, a genetikailag meghatározott vér CRP-szintjének hozzájárulása korlátozott lehet a emberi vesebetegség kialakulása. Potenciálisan minél nagyobb az SNP-k száma IV-ben, annál nagyobb az expozíció magyarázata. Éppen ellenkezőleg, az SNP-k növekedésével a IV-ben a pleiotróp hatások is növekedni fognak. Egy nemrégiben megjelent tanulmányban egy kutató azt javasolta, hogy nem szükséges kizárni a pleiotróp hatású SNP-ket.37,38 Ebben a tanulmányban azonban a CRP génen belüli SNP-k kiválasztását helyeztük előtérbe a magyarázó arány (azaz az SNP-k száma IV-ben) helyett. ). A jövőbeni vizsgálatban a IV kiválasztása lesz fontosabb. Harmadszor, a vizsgálati minta mérete viszonylag nagy volt az ázsiai populációkban, de ez a mintaméret a kétmintás MR korlátozott teljesítményéhez vezethet (eMaterials 1). Ezért az eredményt egy nagyobb adatkészletben kell érvényesíteni. Ezen túlmenően nehéz arra következtetni, hogy a hs-CRP és az eGFR között nincs ok-okozati összefüggés, mivel a hagyományos analízisben becsült együtthatót az MR-módszerek konfidencia intervallumaiba beépítettük. Összefoglalva, a jelen MR elemzések a hs-CRP és a vesefunkció közötti ok-okozati összefüggést vizsgálták. Két különböző IV-vel végzett kétmintás MR-elemzésünk nem támasztotta alá a hs-CRP okozati hatását az eGFR-re ebben a populációban.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
A szerzők szeretnének köszönetet mondani Kyota Ashikawának, Tomomi Aoi-nak és a Genotípus-fejlesztési Laboratórium többi tagjának, a RIKEN Genomic Medicine Központnak a genotipizálásban nyújtott segítségükért. A szerzők hálásak Yoko Mitsudának és Keiko Shibatának a Nagoya Egyetem Orvostudományi Karának Megelőző Orvostudományi Osztályán nyújtott technikai segítségükért, valamint hálásak Dr. Hideo Tanakának a Kishiwada Városi Közegészségügyi Központból és Dr. Nobuyuki Hamajimának a A Nagoya Egyetem Egészségügyi Adminisztrációs Tanszéke, a Graduate School of Medicine a J-MICC-tanulmány korábbi vezető kutatójaként való gondozásáért.
A konzorcium bizottsági tagjai (J-MICC tanulmányi csoport): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 és Hiroto Narimatsu19 (a szerzők listáján szereplő kapcsolatok, kivéve a 19 Cancer Cancer Prevention Center, Kanagawa Cancer Control Division és Kanagawa Cancer Control Division , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japán) Finanszírozás: Ezt a tanulmányt a Grants-in-Aid for Scientific Research for Scientific Research for Cancer Priority Areas [támogatás száma: 17015018] támogatta. Innovatív területek [támogatás száma: 221S0001] és a JSPS KAKENHI Grants [támogatás száma: 16H06277, 15H02524, 19K21461 és 19K10659] a Japán Oktatási, Kulturális, Sport-, Tudományos és Technológiai Minisztériumtól. Ezt a tanulmányt részben a BioBank Japan Project finanszírozásával támogatta a Japán Orvosi Kutatási és Fejlesztési Ügynökség 2015 áprilisa óta, valamint az Oktatási, Kulturális, Sport-, Tudományos és Technológiai Minisztérium 2003 áprilisa és 2015 márciusa között.
A szerzők hozzájárulásai (a neveket kezdőbetűkkel kell megadni): A szerzők felelőssége a következő volt – a KW felügyelte ezt az együttműködésen alapuló kohorsz-tanulmányt; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW és J-MICC Study Group végezte a kutatást minden egyes vizsgálati helyen; RF rendszerezett adatok az egyes vizsgálatokból; AH és MN rendszerezett adatok genetikai elemzéshez; RF fogalmi és elemzett adatok; RF írta az eredeti tervezetet; AH, TN, KM, TC és KW kritikusan felülvizsgálta a kéziratot a fontos szellemi tartalom szempontjából; Az RF elsődleges felelőssége volt a végső tartalomért; és minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végső kéziratot. Összeférhetetlenség: Dr. Nakatochi a Boehringer Ingelheimtől származó támogatásokról számol be a benyújtott munkán kívül.
FÜGGELÉK A. KIEGÉSZÍTŐ ADATOK
A cikkhez kapcsolódó kiegészítő adatok a https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540 címen találhatók.
IRODALOM
1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetikai variáció, C-reaktív fehérje szintje és a cukorbetegség előfordulása. Cukorbetegség. 2007; 56:872–878.
2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktív fehérje és a magas vérnyomás kialakulásának kockázata. JAMA. 2003;290:2945–2951.
3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Gyulladás, aszpirin és a szív- és érrendszeri betegségek kockázata látszólag egészséges férfiaknál. N Engl J Med. 1997;336:973–979.
4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. A gyulladással kapcsolatos mechanizmusok a krónikus vesebetegség előrejelzésében, progressziójában és kimenetelében. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.
5. Kubo S, Kitamura A, Imano H és mtsai. A szérum albumin és a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje a krónikus vesebetegség független kockázati tényezői középkorú japán egyéneknél: a keringési kockázat a közösségekben. J Atheroscler Thromb. 2016; 23:1089–1098.
6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF és társai. A C-reaktív fehérje kapcsolata a krónikus vesebetegséggel az afroamerikaiaknál: a Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.
7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolikus szindróma, C-reaktív fehérje és krónikus vesebetegség nem cukorbeteg, nem magas vérnyomású felnőtteknél. Am J Hipertónia. 2007;20:1189–1194.
8. Ross R. Érelmeszesedés – gyulladásos betegség. N Engl J Med. 1999;340:115–126.
9. Zhang L, Shen ZY, Wang K és mtsai. A C-reaktív fehérje súlyosbítja a hám-mezenchimális átmenetet a Wnt= -catenin és az ERK jelátvitel révén streptozocin által kiváltott diabéteszes nephropathiában. FASEB J. 2019;33:6551–6563.
10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. A D-vitamin-kiegészítés hatása a keringő nagy érzékenységű C-reaktív fehérje szintjére: randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízise. Tápanyagok. 2014;6:2206–2216.
