1. rész: Asztrocita glikogén és laktát: Új betekintés a tanulási és memóriamechanizmusokba

további információ:ali.ma@wecistanche.com

Kérem kattintson ide a 2. részhez

Cristina M. Alberini, Emmanuel Cruz, Giannina Descalzi, Benjamin Bessières és Virginia Gao

Center for Neural Science, New York University, New York, NY, 10003

Kattintson ideCisztanchák és cisztanche az emlékezetért

Absztrakt

memória, a tanult információk megtartásának képessége szükséges a túléléshez. Eddig a molekuláris és sejtes vizsgálatokmemóriaképződése és tárolása elsősorban a neuronális mechanizmusokra összpontosított. A neuronokon kívül azonban az agy más típusú sejteket és rendszereket is tartalmaz, beleértve a gliát és az érrendszert. Ennek megfelelően a közelmúltban végzett kísérleti munka elkezdett kérdéseket feltenni a nem neuronális sejtek szerepével kapcsolatbanmemóriaképződés. Ezek a tanulmányok bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy minden típusú gliasejtek (asztrociták, oligodendrociták és mikroglia) jelentős mértékben hozzájárulnak a kódolt információk feldolgozásához és az emlékek tárolásához. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk és megvitatjuk az asztrocitáknak a hosszú távú idegrendszeri változásokhoz szükséges energiaszolgáltatóként betöltött kritikus szerepével kapcsolatos legújabb eredményeket.memóriaképződés. Három fő megállapításra összpontosítunk: először is a glükóz-anyagcsere szerepére, valamint az asztrociták és neuronok tanulás- és aktivitásfüggő metabolikus kapcsolatára a hosszú távú szolgálatban.memóriaképződés; másodszor, az asztrocita glükóz metabolizmus szerepe az izgalomban, amely állapot hozzájárul a nagyon hosszan tartó és részletes emlékek kialakulásához; és végül, tekintettel az agy korai fejlődési szakaszában jelentkező magas energiaigényére, megvitatjuk az asztrocita és neuronális glükóz metabolizmus lehetséges szerepét a korai élet emlékeinek kialakításában. Befejezésül jövőbeli irányokat javasolunk, és megvitatjuk ezeknek az eredményeknek az agy egészségére és betegségeire gyakorolt ​​​​hatásait.

Kulcsszavak

szőlőcukor; anyagcsere; glia; glikolízis; glikogenolízis; érzelmi izgalom; fejlődés

Hosszútávúmemóriaés a mögöttes neuron-centrikus biológiai mechanizmusok mögöttes biológiai mechanizmusok és áramkörök. Bár a hosszú távú emlékek általában denovogén expressziót igényelnek, a rövid távú emlékek poszttranszlációs fehérjemódosításokon alapulnak (Alberini 2009; Alberini és Kandel 2014; Squire és Dede 2015).

Az emlékek a kódolt és tárolt információ típusa alapján is különböző kategóriákba sorolhatók. Például az egyik fő különbségtétel az emlékeket explicit (az embereknél deklaratív néven is ismert) vagy implicit (nem deklaratív) kategóriába sorolja (Squire 2004). Az explicit emlékek információkat őriznek meg tényekről, emberekről, helyekről és dolgokról (más néven emlékek arról, hogy mi, hol, ki és mikor, vagy www-emlékek), és magukban foglalják az epizodikus és szemantikai emlékeket. Az implicit emlékek, amelyek tudattalan/automatikus módon kerülnek felidézésre, megőrzik a tanult automatikus válaszokról szóló információkat, és magukban foglalják az alapozást, a procedurális emlékeket (a dolgok elvégzésének emlékeit) és az egyszerű reflexeket (Tulving 1972; Squire és Wixted 2011). Az explicit és implicit memóriák különböző rendszereket (régiók hálózatát) toboroznak kódolásukhoz, konszolidációjukhoz és tárolásukhoz. Mind a klinikai, mind az állatkísérletek feltárták, hogy az explicit emlékeket a mediális temporális lebeny dolgozza fel, amelyen belül az egyik kritikus régió a hippocampus, míg az implicit emlékek máshol dolgoznak fel, és ép explicit rendszer hiányában is működhetnek (Eichenbaum 2006; Kim és Fanselow 1992; Scoville és Milner 1957; Squire és Wixted 2011). Így az explicit emlékeket hippocampus-függő emlékeknek is nevezik. Bár implicit és explicitmemóriaA rendszerek funkcionálisan disszociálhatók, normál egészséges körülmények között együttműködnek az összetett információk feldolgozásában és tárolásában (Kim és Baxter 2001; McDonald et al. 2004).

A hosszú távú emlékek biológiai alapjainak feltárását célzó tanulmányok főként a hippocampus-függő emlékekre összpontosítottak. Azonban a legtöbb tudásunk a mögöttes sejtes és molekuláris mechanizmusokrólmemóriaA formáció és tárolás kezdetben a tanulás egyszerű formáinak vizsgálatából ered, mint például az Aplysia California kopoltyú-visszahúzó reflexe és a Drosophila melanogaster szaglástanulása (Yin et al. 1994; Dubnau és Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). Aplysiában ezek a tanulmányok sok információt tártak fel a szinaptikus erő vagy a hosszú távú szinaptikus plaszticitás hosszú távú módosítására aktivált és toborzott molekuláris és sejtes útvonalakkal kapcsolatban. Ezek az adatok konvergáltak a Drosophilában kapott genetikai és viselkedési eredményekkel. E két gerinctelen rendszerből származó ismeretek alapján az emlősök memóriaparadigmáival kapcsolatos tanulmányok feltárták, hogy hasonló molekuláris útvonalakra a bonyolultabb emlősökben is szükség van.memória, beleértve a hippocampus-függő emlékeket. Végső soron az elmúlt 30 évben számos fajon végzett számos tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az evolúciósan konzervált biológiai mechanizmusok állnak a hosszú távú szinaptikus plaszticitás és a hosszú távú memória kialakulásának hátterében (Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel et al. 2014). Az egyik klasszikus példa, amelyet alaposan vizsgáltak, a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) evolúciósan konzervált szerepe - egy függő útvonal, valamint a cAMP válaszelem-kötő fehérje (CREB) - a génexpresszió függő kaszkádja - funkcionálisan kapcsolódó aktiválása. Kida és Serita 2014; Lonze és Ginty 2002; Silva et al. 1998) (1. ábra).

Számos emlős modellt alkalmaztak a rövid és hosszú távú memória különböző típusaira, különösen rágcsálók esetében, hogy megvizsgálják az emlősök összetettségét.memóriafeldolgozása az agy különböző régióiban. Ezek a vizsgálatok feltárták, hogy a gén, RNS és fehérje számos osztályának expressziója és poszttranszlációs szabályozása szükséges a hosszú távú memória kialakulásához és tárolásához; ezek közé tartoznak az azonnali korai gének (pl. c-Fos, Zif268, NPAS4 és Arc/Arg3.1) (Bramham és mtsai 2008; Guzowski 2002; Loebrich és Nedivi 2009; Sun és Lin 2016; Veyrac és mtsai 2014), metabotróp és ionotróp receptorok

különböző neurotranszmitterekre (pl. AMPA, NMDA, Kainate, GABA és metabotrop glutamát receptorok) és neuromodulátorokra (pl. dopaminerg és szerotoninerg receptorok), neurotróf faktorokra (pl. tirozin receptor kináz) (Fanselow et al. 1994; Gonzalez-Burgos és F. -Velasco 2008; Kandel 2001; Makkar és mtsai 2010; Morris 2013; Purcell és Carew 2003; Riedel 1996; Riedel és mtsai 2003), kinázok (pl. ERK, CamKII, PKA, PKC és MAPKMα) és munkatársai 2002; Kandel 2012; Lisman és mtsai 2002; Mayford 2007; Pastalkova és mtsai. 2006; Rahn és mtsai. 2013), transzkripciós faktorok (pl. CREB, C/EBP, NFkB, AP1, NPAS4, NR468 , és SRF) (Alberini 2009; Alberini és Kandel 2014; Jones és mtsai 2001; Sun és Lin 2016), epigenetikai szabályozók (pl. MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HAT és HDAC) (Day and Sweatt de 2011; la Fuente és mtsai 2015; Franklin és Mansuy 2010; Rudenko és Tsai 2014), mikroRNS-ek (pl. miR-124, miR-132, miR-128b és miR{{33} }) (Bredy et al. 2011; Nudelman et al. 2010; Saab és Mansuy 2 014), és számos effektor fehérje, amelyek szerkezeti változásokban vesznek részt, mint például a sejtadhéziós molekulák (pl. neurexin és neuroligin) (Murase és Schuman 1999; Rose 1996; Ye et al. 2017; Bailey et al. 2015) (1. ábra).

Ezeket a molekuláris vizsgálatokat elektrofiziológiai vizsgálatokkal párhuzamba állítottuk, amelyek kimutatták, hogy a hosszú távú sejtmechanizmusok mögöttmemóriahosszú távú szinaptikus funkcionális változásokkal jár, és különösen a szinaptikus transzmisszió hosszú távú növekedésével vagy csökkenésével, amelyet hosszú távú potencírozásnak (LTP) és hosszú távú depressziónak (LTD) neveznek (Bliss és Collingridge 1993; Malenka és Bear 2004). . Az agy további elektrofiziológiai változásai, amelyek a hosszú távú memória kialakulásában szerepet játszanak, közé tartozik az elektroencefalogram (EEG) koherenciája, azaz a térpotenciál-oszcillációk fázisszinkronizálása, amely koordinálja a neuronális tüskék időzítését, hogy elősegítse a szinaptikus plaszticitást az elosztott agyi régiókban (Corcoran et al. 2016; Zanto és munkatársai 2011). Figyelemre méltó, hogy ezt az agyi régiók közötti rendszerszintű kommunikációt éles hullámhullámok (SPW-Rs) szabályozzák (Buzsáki 2015), a hippokampusz aszinkron populációs mintázata, amely áthallásba lép a kéreg széles területével és számos szubkortikális maggal. Az SPW-R-ek az agy „off-line” állapotában fordulnak elő ébrenlét és nem REM alvás közben, és úgy gondolják, hogy megszilárdítják az epizodikus emlékeket a hippocampális-kortikális rendszerben (Buzsáki 2015; Inostroza és Born 2013). Ezek az egész rendszerre kiterjedő tevékenységek lehetséges mechanikus magyarázatot adnak arra, hogy a hippokampusztól függő emlékek, amelyek a kezdeti időszakban törékenyek, amikor a hippokampusz és a kérgi régiók hálózatába kapcsolódnak, miért válnak stabilabbá és kizárólag a hippocampustól függetlenné az idő múlásával. A memóriareprezentációk és a tárolás ezen újraelosztását rendszerszintű konszolidációnak nevezik (Dudai et al. 2015; Squire et al. 2015; Frankland és Bontempi 2005).

Bár ezek a vizsgálatok nagyon sok információt szolgáltattak a tanulás biológiai alapjairól ésmemória, a neuronális mechanizmusokra összpontosítottak, és ebből következően következtetéseket vontak le, amelyek többnyire az idegsejtekre és a neuronális funkciókra korlátozódnak. A neuronokon kívül azonban az agy sokféle sejtet és rendszert tartalmaz, beleértve a gliát és az érrendszert

rendszerek. A legújabb vizsgálatok megkezdték a nem neuronális sejtek hosszú távú szerepének felmérésétmemóriaés egyértelmű bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy minden glia sejttípus (azaz asztrociták, oligodendrociták és mikroglia) kritikus szerepet játszik a memórián belüli feldolgozásban (Adamsky és Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs és mtsai 2008; Lee és mtsai 2014; Moraga-Amaro et al. 2014; Parkhurst és munkatársai 2013; Suzuki és munkatársai 2011).

Az asztrociták különösen jól felszereltek az emlékezetképzésben szerepet játszó idegi funkciók befolyásolására (Haydon és Nedergaard 2014; Moraga-Amaro et al. 2014): kalcium fluktuáción keresztül gerjeszthetők, és reagálnak a szinapszisokban felszabaduló neurotranszmitterekre; kalciumhullámokon keresztül szinkronizálódnak, és felszabadítják saját gliotranszmittereiket, amelyek elengedhetetlenek a szinaptikus plaszticitáshoz; kommunikálnak az erekkel, így összekapcsolják a keringést (véráramlást) a helyi agyi tevékenységgel; és végül szabályozzák az energia-anyagcserét a neuronális funkciók támogatása érdekében, beleértve azokat is, amelyek szükségesekmemóriaformáció (Henneberger és mtsai 2010; Pannasch és Rouach 2013; Perea és mtsai 2009; Bazargani és Attwell 2016). E metabolikus szerep tekintetében az asztrociták tökéletesen elhelyezkednek az agy glükóz anyagcseréjének egyensúlyában: az egyik oldalon az asztrocita véglábak közvetlenül érintkeznek a véredény azon rétegeivel, amelyek a GLUT1 szelektív glükóz transzporteren keresztül glükózt importálnak a vérből. másrészt ezek a sejtek kiterjesztik azokat a folyamatokat, amelyek a neuronok pre- és posztszinaptikus kompartmentjeit körülveszik (Falkowska et al. 2015; Morgello et al.

1995) (2. ábra).

Ebben az áttekintésben külön megvitatjuk a glükóz metabolizmus szabályozójaként működő asztrociták kritikus hozzájárulását amemóriakialakítása és tárolása.

A glikogén és a glükóz metabolizmusa kritikus szerepet játszikmemóriaképződés

Paul Gold és munkatársai tanulmányai a szisztémás glükózt azonosították amemória- noradrenalin fokozó hatása (Gold és Korol 2012). Az izgalmi állapotokba kódolt emlékekre jobban emlékeznek (azaz hosszabb ideig és részletesebben), és köztudott, hogy az izgalom szabályozza az epinefrin felszabadulását a mellékvesékből. Az epinefrin megköti a hepatociták adrenerg receptorait, és elindítja a glikogén, a májban tárolt glükóz polimer lebomlását (Sutherland és Rall 1960), ami glükóz felszabadulásához vezet a véráramba. Az epinefrin-kezelés után a vérben találthoz hasonló dózisú szisztémás glükóz injekciók elegendőekmemória, míg az alacsony májglikogén-raktározás, mint a táplálékhiányos vagy idős patkányoknál, az epinefrin-kezelést követő memóriajavítás hiányával jár (Morris és mtsai 2010; Talley és mtsai 2000). Ezzel szemben az adrenerg receptorok perifériás blokkolása blokkolja az epinefrin azon képességét, hogy fokozzamemóriaés növeli a vércukorszintet. Ezek a tanulmányok együttesen alátámasztják azt a következtetést, hogy az izgalom hatására felszabaduló epinefrin hatásának egyik fő mechanizmusa a vércukorszint emelkedése.

A glükóz hatása, mint amemóriafokozót figyeltek meg szisztémás és intracerebrális injekciók során is, és összefüggésbe hozták akár a noradrenalin, akár az acetilkolin felszabadulás szabályozásával. Ragozzino és munkatársai kimutatták, hogy a glükóz szisztémás és intrahippocampális injekciói, mint például az epinefrin injekciók, fokozzák a spontán váltakozást, a térbeli munka egyik formáját.memória, és növeli az acetilkolin felszabadulását a hippocampusban (Ragozzino és mtsai. 1998; Ragozzino és mtsai. 1996).

A glükóz memóriamodulációban betöltött szerepének megértését jelentősen elősegítette az a megfigyelés, hogy amikor patkányokat spontán váltakozási feladaton tesztelnek, az extracelluláris glükóz szintje a hippocampusban jelentősen csökken. Ezért azt javasolták, hogy a tanulás ésmemóriaglükózt fogyaszt, feltehetően az agy energiaigényének kielégítésére, miközben feldolgozza az új tapasztalatokat és tárolja a fontos információkat (McNay et al.

2000; McNay et al. 2001; McNay és Sherwin 2004).

Valójában az agy nagy mennyiségű energiát fogyaszt: a felnőtt agy átlagosan a teljes testenergiának körülbelül 20 százalékát használja fel, annak ellenére, hogy a teljes testtömegnek csak 2 százalékát teszi ki. A glükóz, a keringésből az agyba jutó fő energiaforrás, közvetlenül metabolizálható, vagy glikogén formájában tárolható. Az érett agyban a glikogén többnyire az asztrocitákban raktározódik (Brown és mtsai 2004; Brunet és mtsai 2010; Cali és mtsai 2016; Cataldo és Broadwell, 1986; Maxwell és Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Guglielmi et al. 2003; Waitt és munkatársai 2017), és nagy energiaigény esetén, mint például glükózhiány vagy intenzív idegi aktivitás, katabolizálható, hogy gyorsan szállítson metabolikus szubsztrátokat (azaz piruvátot és laktátot) (Brown és Ransom 2015). Bár a neuronok rendelkeznek a glikogén tárolására és lebontására szolgáló enzimatikus gépezetekkel, fiziológiás körülmények között egy sor mechanizmuson keresztül elnyomják a glikogén tárolását. Valójában a glikogén raktározása a neuronokban csak súlyos neurológiai betegségekben figyelhető meg, mint például a progresszív myoclonus epilepszia vagy a Lafora-kór, egy olyan agyi rendellenesség, amelyet visszatérő rohamok (epilepszia) és az intellektuális funkciók hanyatlása jellemez (Vilchez et al. 2007). Így a glükóz, akár közvetlenül a glikolízissel metabolizálódik, akár az asztrocita glikogenolízissel szolgáltatja, táplálhatja a tanulás alapjául szolgáló sejtes változásokkal kapcsolatos magas energiaigényt,memóriaformáció, ésmemóriatárolás.

Az egyik régóta vitatott kérdés, hogy a neuronok közvetlenül importálják-e a vérből az agyba kerülő glükózt, és azonnal felhasználják-e a funkcióik támogatásához szükséges energia biztosítására. A Pellerin és Magistretti által javasolt alternatív modell (Pellerin és Magistretti 1994) azt javasolja, hogy a stimulált neuronok magas energiaigényét az asztrociták támogatják, amelyek az idegsejteket aerob glikolízis során termelt laktáttal látják el, ezáltal biztosítják az aktivitáshoz szükséges energiát. indukált idegi funkciók; tehát a tanulás esetében az emlékek feldolgozásával és tárolásával járó változásokra. Az is lehetséges, hogy mindkét mechanizmust alkalmazzák, esetleg adott körülményekre válaszul.

A Magistretti és Pellerin által javasolt modellt erősen vitatták. Ezek a viták összetettek, és valószínűleg az anyagcsere-szabályozások bonyolultságát tükrözik különböző körülmények között. E feltételek és rendszerek sokfélesége miatt ebben a kéziratban nem fogjuk tudni megvitatni a vita pontjait, ezért hivatkozunk több, ezekről szóló áttekintésre (Chih et al., 2001; Chih és Roberts, 2003; Dienel és Hertz, 2001). Pellerin és Magistretti, 2003, 2012; Aubert és mtsai, 2005; Dienel, 2010, 2017; DiNuzzo és mtsai, 2010; Steinman és mtsai., 2016). Mindazonáltal megvitatjuk a glikogén, a glükóz és a laktát tanulásban és memóriában, valamint az agy plaszticitásában betöltött szerepének megállapítása szempontjából fontos irodalmat.

Számos tanulmány beszámolt arról, hogy az agyterületek stimulálása fokozza a glikogenolízist és glikolízist, valamint a glükózfelvételt az asztrocitákban, összhangban azzal az elképzeléssel, hogy az asztrocita glikogén és glükóz metabolizmusa szükséges az aktivitásfüggő folyamatok fenntartásához. Például az NMR-spektroszkópia, amely lehetővé teszi a laktát invivo mérését, a laktát emelkedését mutatta ki az emberi látókéregben fiziológiás fotostimuláció során (Prichard et al. 1991), a mikroszenzoron alapuló mérések pedig az extracelluláris laktátkoncentráció növekedését mutatták ki a fogakban. gyrus a patkány hippocampusban a perforáns pálya elektromos stimulációja után (Hu és Wilson 1997). Ezenkívül az éber patkányban a whisker-stimuláció a glikogén gyors lebomlásához vezet a szomatoszenzoros kéreg IV. rétegében (Swanson és mtsai, 1992), és az asztrocitákba történő glükózfelvétel preferenciális növekedését eredményezi a szomatoszenzoros kéreg invivo neuronjaihoz képest (Chuquet et al. al., 2010), bár mechanisztikusabb részleteket kell megérteni (Dienel és Cruz 2015). Az asztrociták fizikai helyzete az egyik oldalon a véráramlás és a másik oldalon a neuronok között tovább támasztja azt az elképzelést, hogy a glükóz anyagcsere asztrocita szabályozása támogatja az aktivitás, a plaszticitás, a tanulás és a tanulás energiaszükségletét.memóriaképződés.

Ezzel a nézettel összhangban az asztrociták és a neuronok metabolikus profilozása olyan különálló jellemzőket tárt fel, amelyek arra utalnak, hogy a glikolízis főleg az asztrocitákban történik. Például a tenyésztett neuronok sokkal nagyobb sebességgel termelnek CO2-t, mint az asztrociták, és megfelelő enzimprofiljaik összhangban vannak a gliasejtekben a glikolízis és a neuronokban az oxidáció relatív túlsúlyával (Bélanger és mtsai 2011; Hamberger és Hydén 1963; Hydén és Lange 1962). Ezenkívül az akut izolált, FACS-tisztított asztrociták elsősorban glikolitikus profilt mutatnak (Lovatt és mtsai. 2007; Zhang és mtsai. 2014). Végül a glikolízist elősegítő 6-foszfofrukto-2- kináz/fruktóz-2,6-biszfoszfatáz 3 (Pfkfb3) enzim aktív az asztrocitákban, de folyamatosan ki van téve a proteaszómális lebomlásának neuronok (Bolaños et al. 2010; Herrero-Mendez et al. 2009), ismét alátámasztva azt az elképzelést, hogy az asztrociták a glikolízis elsődleges helyszínei. Így számos bizonyíték egybevág azzal a következtetéssel, hogy az asztrociták túlnyomórészt glikolitikus sejtek, míg a neuronok nem, és ehelyett magas oxidatív aktivitást mutatnak.

Az első bizonyíték arra, hogy az asztrocita glikolízis kritikus fontosságú a tanulás és a memória szempontjából, Leif Hertz, Marie Gibbs és munkatársai által végzett vizsgálatokból származott, amelyek kimutatták, hogy a glikogenolízis szükséges a memória kialakulásához. Egy naposcsibén végzett ízelkerülési tréning segítségével kimutatták, hogy a glikogén-foszforiláz inhibitorának, az 1,4-Dideoxi-1,4-imino-d-arabinitol (DAB) intrakraniális injekciója , dózisfüggő módon károsította a memóriát, és arra a következtetésre jutott, hogy a glikogenolízis kritikus követelmény a hosszú távúmemóriatárolás (Gibbs et al. 2006). Ezzel a következtetéssel összhangban a glikogén lebomlása az agyban szignifikánsan megnövekszik patkányok szenzoros aktivációja során (Cruz és Dienel 2002; Swanson és mtsai 1992), és az alább részletezett későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy a glikogén hozzájárul a patkányok és a patkányok több fajta memória kialakulásához. egerek. A glikogenolízis mellett aerob glikolízisre is szükség lehetmemóriaképződését, amint azt azok a kísérletek mutatták ki, amelyek során a glikolízist gátló 2-dezoxiglükózt fecskendezték be edzés közben 1 napos csibék agyába, ami hosszú távú memóriazavarhoz vezetett (Gibbs et al. 2007). Így több tanulmány is arra a következtetésre jutott, hogy a glikogenolízis és az aerob glikolízis, amely laktáttermelést eredményez, kritikusan összefügg a memória kialakulásával. Ez több kérdést is felvet: Pontosan hogyan történik ez a szabályozás? Hogyan kapcsolódnak funkcionálisan az asztrociták az idegsejtekhez? Melyek azok a célmechanizmusok, amelyek nagy mennyiségű energiát fogyasztanak a tanulás során, és lehetővé teszik a memória konszolidációját?

Az asztrocita glikogenolízis, az aerob glikolízis és a laktát kritikus fontosságúak a hosszú távúmemóriakialakulása több agyi régióban

A Pellerin és Magistretti által javasolt modell (Pellerin és Magistretti 1994), amely az asztrocita-neuron laktát transzfer (ANLS) néven ismert, azt sugallja, hogy az asztrocita glikolízis és az idegsejtek oxidációja összehangolt szerepet játszik a hosszú távú memória kialakulásában a laktát szállításán keresztül. Ez a modell azt jósolja, hogy a gerjesztés és így a glutamát felszabadulás serkenti a glutamát asztrociták általi felvételét, amely glutaminná alakul (glutamát-glutamin ciklus), végül fenntartva a glutamát szinaptikus felszabadulását. Ez a ciklus energiát igényel az asztrocitáktól, ami ezért aktiválja a glükóz felvételét a vérből, és laktáttá metabolizálja. Az asztrociták által monokarboxilát transzportereken (MCT) keresztül felszabaduló laktát hasonló transzporterek segítségével más típusú sejtekbe is bejuthat, amelyek a protonok és a monokarboxilát plazmamembránon keresztüli koncentrációgradiense alapján működnek (Halestrap 2013; Pierre és Pellerin 2005). Az MCT-k protonhoz kötött plazmamembrán-transzporterek, amelyek egy karboxilátcsoportot (innen a monokarboxilátokat) tartalmazó molekulákat, például laktátot, piruvátot és ketontesteket szállítanak a plazmamembránokon keresztül. Az MCT1 asztrocitákban, ependimocitákban, oligodendrocitákban és az erek endothel sejtjeiben expresszálódik, míg az MCT4 szelektíven expresszálódik az asztrocitákban, és a szinaptikus helyeken feldúsul (Pierre és Pellerin 2005; Rinholm et al. 2011; Suzuki et al. 2011). Az MCT2-t ezzel szemben a neuronok szelektíven expresszálják (Debernardi et al. 2003).

Így az asztrociták által MCT4-en és MCT1-en keresztül felszabaduló laktátot az MCT2 neuronokba szállítja, ahol piruváttá alakul, amely ezt követően a mitokondriumokban oxidatív foszforilációval metabolizálódik, és laktátmolekulánként 14-17 ATP-t termel (2. ábra). Az asztrocitákból a neuronokba bejutó laktát magyarázatot ad arra, hogy a neuronok hogyan képesek kezelni az ingerekre adott válaszként az aktív folyamatok által kiváltott nagy energiaigényt.

Az ANLS-t leíró első tanulmányokat in vitro végezték, és kérdések merültek fel azzal kapcsolatban, hogy ezek a mechanizmusok invivo fordultak-e elő (Chih és Roberts 2003; Dienel és Cruz 2004; Gjedde et al. 2002). Hertz és Gibbs fent leírt csirkén végzett vizsgálatai azonban azt sugallták, hogy a glikogenolízis szerepet játszik amemóriaformáció (áttekintést lásd Gibbs 2016). Ezekben a vizsgálatokban a csirkéket két gyöngynek, egy pirosnak és egy kéknek tették ki, és úgy képezték ki, hogy elkerüljék a vörös gyöngyök felcsipegését az averzív íz miatt. A retenciós teszt során megmértük a piros és kék gyöngyök csipkedésének arányát, ami azt mutatta, hogy a vörös gyöngyök becsípésének elkerülése nőtt; a diszkriminációs arány változása a memóriára utal (Hertz et al. 1996). A kezdeti eredmények azt mutatták, hogy az előagy glikogénszintje a tanulás után 30 perccel lecsökkent, ami a glutamátszint emelkedésével jár együtt, ami arra utal, hogy a glikogénből a glutamát denovoszintézisét támogatja.memóriakonszolidáció (Hertz et al. 2003; O'Dowd et al. 1994). Néhány évvel később ugyanez a csoport kimutatta, hogy a DAB rontja a naposcsibék ízkerülési memóriáját, ha a multimodális előagyi asszociációs régióba, az intermediate medial mesopalliumba (IMM) beadják, amely az emlékezet megszilárdulásához szükséges agyi régió (Gibbs et al. 2006). Gibbs és Hertz 2008). Ezután azt találták, hogy a glutamin elegendő a memória megmentéséhez, és ezért azt javasolták, hogy a glikogenolízis kritikus a glutamát/glutamin transzfer számára, amelyet szintén befolyásolhat a DAB. Ugyanezen szerzők egy későbbi tanulmánya kimutatta, hogy az L-laktát a csirkék ízérzési averziójának megmentésére is elegendő a glikogenolízis (DAB) vagy a glikolízis (2-dezoxiglükóz) gátlójával (Gibbs et al. 2007). Továbbá a D-laktát, a laktát kompetitív, biológiailag nem aktív formájának beadása csökkenti a csirke ízérzési averzióját.memóriaidőbeli késéssel, ami azt sugallta, hogy gátolja az L-laktát metabolizmusát, és nem a felvételét, ami arra a következtetésre vezetett, hogy a glikogenolízisen és a laktát metabolizmuson keresztül zajló asztrocita metabolizmus kritikus az emlékezet kialakulásában (Gibbs és Hertz 2008). Ezek az eredmények alátámasztották azt az elképzelést, hogy az újszülött csirke tanulása a glikogén lebontásán alapul az asztrociták glutamát szintéziséhez (Gibbs et al. 2007).

Egy további értelmezés azonban az, hogy a glikogenolízis által termelt laktát a neuronokba kerül felhasználásra, így hozzájárulva a memória kialakulásához kritikus neuronális módosulásokhoz. Ezt a hipotézist invivo emlősök agyában teszteltük, különös tekintettel arra, hogy a glikogenolízis, az asztrocita laktát felszabadulás és a neuronokba való transzport mechanizmusai részt vesznek-e a memória konszolidációjában, abban a folyamatban, amely az újonnan kialakult, kezdetben törékeny memóriát egy hosszú távú stabil reprezentációvá stabilizálja (Alberini 2009). , Dudai 2004).

Felnőtt patkányok felhasználásával, akiket egy gátláselkerülési (IA) feladatra képeztek ki, amelyben az állatok megtanulják elkerülni a korábban lábsokkkal párosított környezetet (kontextuális válasz a fenyegetésre), kimutattuk, hogy az asztrocitákból a neuronokba szállított laktát a hippocampusban játszik. kritikus szerepe van a hosszú távú memória konszolidációjában (Suzuki et al. 2011). Pontosabban azt találtuk, hogy a hippokampusz asztrocita glikogenolízise szükséges a memória megszilárdításához, a hippokampusz hosszú távú potencírozásához, valamint a szinaptikus és celluláris makromolekuláris változások tanulás által kiváltott növekedéséhez, beleértve az azonnali korai gén (IEG) aktivitás által szabályozott citoszkeletonhoz kapcsolódó fehérje expresszióját. (Arc vagy Arg3.1), valamint a CREB transzkripciós faktor és az aktin-szétválasztó fehérje cofilin foszforilációja, amelyek mindegyike a hosszú távú szinaptikus plaszticitás markerei. Valójában az IA edzés előtt vagy közvetlenül utána kétoldalian a dorzális hippocampusba injektált DAB tartósan megzavarta a memória megtartását, és ezt a zavart az L-laktát együttes injektálása megakadályozta, de a glükóz egyenlő kalóriatartalmú koncentrációját nem. Ezenkívül az IA edzés után a hippocampalis extracelluláris laktát koncentrációja, invivomikrodialízissel mérve, szignifikánsan megemelkedett, és több mint 1 órán keresztül emelkedett maradt, majd körülbelül 90 perccel az edzés után visszatért a kiindulási értékre. Ezt a laktát-növekedést teljesen megszüntette a kétoldali DAB-injekció a hippocampusba, ami arra utal, hogy ez az asztrocita glikogenolízis eredménye.

Továbbá azt találtuk, hogy az inaktív D-laktát izomer hippocampális injekciója edzés előtt szintén blokkolja a hosszú távú memória megtartását, ami arra utal, hogy a laktát metabolizmus kritikus a hosszú távú memória kialakulásában. Hasonló hatásokat figyeltek meg a memória megtartására a laktát transzporterek (MCT-k) leállását követően. Nevezetesen, bár az asztrocitákban expresszált laktát transzporterek (MCT1 és MCT4) leütése által kiváltott memóriazavarokat L-laktát hozzáadásával megmentették, az idegsejtekben expresszált transzporter (MCT2) leütése által kiváltott károsodás nem volt összhangban a az az elképzelés, hogy a laktátnak az asztrocitákból a neuronokba történő szállítása kritikus fontosságú a memória kialakulásához. Ennek az értelmezésnek megfelelően a közelmúltban laktát gradienst figyeltek meg az asztrociták és a neuronok között, és jellemezték nagy felbontású, kétfotonos mikroszkóppal (Machler et al. 2016). Ezért arra a következtetésre jutottunk, hogy a glikogenolízis és az asztrocita-neuron laktát transzport kritikusan támogatja a hosszú távú memória kialakulásához szükséges idegi funkciókat. Egy újabb vizsgálat alátámasztotta az asztrocita-laktát szerepét az emlékezet kialakulásában, kimutatva, hogy az IA tréning indukálja az asztrocita-neuronális transzportban részt vevő molekulák, például az MCT-k és a laktát-dehidrogenáz (LDH) A és B expresszióját a hippokampuszban. katalizálják a laktát és a piruvát interkonverzióját (Tadi et al. 2015).

Hasonló következtetésekre jutott Newman és mtsai. (2011), akik érzékeny biopróbákat használtak az agy glükóz- és laktátszintjének mérésére patkányok hippokampuszában, miközben térbeli munkamemória-feladaton mentek keresztül. Azt találták, hogy míg az extracelluláris glükóz csökkent, a laktát szintje nőtt a feladat végrehajtása során, és az L-laktát intrahippocampalis infúziója javította a memóriát ebben a feladatban. Ezenkívül az asztrocita glikogenolízis DAB-val történő farmakológiai gátlása károsította a memóriát, és ezt a károsodást az L-laktát vagy a glükóz megfordította, mindkettő képes laktátot biztosítani a neuronoknak glikogenolízis hiányában. Ebben a vizsgálatban, akárcsak a miénkben, a neuronok laktátfelvételéért felelős MCT-k blokkolása károsította a memóriát, és ezt a károsodást sem a glükóz, sem az L-laktát nem fordította meg, ami ismét alátámasztja azt az elképzelést, hogy a neuronok laktátfelvétele szükséges a memória kialakulásához. . A szerzők arra a következtetésre jutottak, mint mi is, hogy az asztrociták szabályozzák a memória kialakulását azáltal, hogy szabályozzák a laktát biztosítását az idegi funkciók fenntartásához.

A genetikai megközelítéseken alapuló további vizsgálatok alátámasztják ezeket a következtetéseket. Delgado-Garcia és munkatársai azt találták, hogy a glikogén-szintáz kiütése az egerek idegrendszerében egyaránt rontja a hippocampalis LTP-t és az asszociatív tanulást (Duran et al. 2013). Ezenkívül Boury-Jamot et al. (2016) és Zhang et al. (2016) arról számoltak be, hogy az étvágygerjesztő kondicionálás megszilárdítása és újrakonszolidációja a kábítószerrel való visszaélés (vagyis a kokainhoz kötött helypreferencia vagy önbeadás) a glikogenolízistől és a laktát irányított transzportjától is függ az asztrocitákból a neuronokba a bazolaterális amygdalában lévő MCT-n keresztül. (BLA) patkányok. Ezenkívül az extracelluláris laktát invivo mikrodialízissel mérve megemelkedett a BLA-ban az IA tréning és visszanyerés után (Sandusky et al. 2013).

E vizsgálatok eredményeivel összhangban azt találtuk, hogy a BLA glikogenolízis kritikus az IA memória kialakulásában, amint azt az a tény is bizonyítja, hogy a DAB kétoldalú injekciója a BLA-ba 15 perccel az IA edzés előtt súlyosan és tartósan megzavarta a memória megtartását patkányokban. Ezt a károsodást nem mentette meg egy más kontextusban adott emlékeztető sokk, egy protokoll, amely visszaállítja a kialudt emlékeket (Inda et al. 2011), ami arra utal, hogy a glikogenolízis blokkolása az amygdalában edzés előtt megzavarja a konszolidációs folyamatot. Az L-laktát és a DAB együttes alkalmazása az amygdalában megmentette a memóriazavart, megerősítve a glikogenolízis és a laktát szerepének fontosságát az agy különböző területein az IA memória konszolidációjában (3. ábra).

A laktát- és/vagy glükóz-anyagcsere által táplált célfunkciók még mindig nagyrészt ismeretlenek. Az agy energiája szükséges a neuronális kommunikációhoz és számos háztartási tevékenységhez szükséges elektromos impulzusok támogatásához, beleértve a fehérjeszintézist, a foszfolipid metabolizmust, a neurotranszmitterek ciklusát és az ionok sejtmembránokon keresztüli szállítását (Du et al. 2008). Amint azt a fent leírt vizsgálatok kimutatták, a laktát-metabolizmus támogatja a hosszú távú memória kialakulását és számos, az aktivitással és plaszticitással kapcsolatos molekula, köztük az Arc, a cFos és a Zif268, edzéstől függő expressziójának növekedését (Gao et al. 2016; Suzuki et al. 2011;

Yang et al. 2014). Ezek a hatások NMDA receptor függőek, ami arra utal, hogy a laktátfüggő változások az aktivitáshoz és/vagy plaszticitáshoz kapcsolódnak (Yang et al. 2014). In vivo a laktát elegendő a neuronális aktivitás fenntartásához (Wyss et al. 2011), és a legújabb adatok azt mutatták, hogy az intersticiális K plusz emelkedések aktiválhatnak egy csatornát az asztrocita membránon, amelyen keresztül az asztrocita laktát az interstitiumba áramolhat, párhuzamosan a kialakult transzporttal MCT-k (Sotelo-Hitschfeld et al., 2015). Az asztrocita laktát felszabadulásának ez az útja a membránpotenciálhoz kapcsolódik, és lehetővé teszi a laktát felszabadulását a koncentráció gradiens ellenében, míg az MCT elektro-semleges, és a nettó fluxust a H plusz és a laktát transzmembrán koncentrációja szabályozza. Ezenkívül a bikarbonátra reagáló oldható adenilil-ciklázon keresztül egy asztrocita mechanizmust is kimutattak, amely glikogén lebomláshoz, fokozott glikolízishez és laktát extracelluláris térbe történő felszabadulásához vezet, amelyet ezt követően a neuronok vesznek fel energiaszubsztrátként (Choi et al. . 2012). Ezek a vizsgálatok együttesen alátámasztják azt a következtetést, hogy az asztrociták által az idegsejtekbe történő laktátszállítás sokféleképpen szabályozható az aktivitásra válaszul, és vizsgálatok szükségesek annak megértéséhez, hogy párhuzamos vagy szelektív mechanizmusok fordulnak-e elő a tanulás során. Mindazonáltal kiderül, hogy a laktát nemcsak a depolarizáció utáni ionos membrán-homeosztázis támogatásához szükséges, hanem számos más neuronális funkcióhoz is, amelyek szükségesek a memóriaképzéssel és tárolással kapcsolatos hosszú távú módosításokhoz.