Autonóm kardiovaszkuláris elváltozások krónikus vesebetegségben: a dialízis, a veseátültetés és a vese denerváció hatásai
Feb 28, 2022
Bevezetés
A keringés autonóm szabályozása krónikus formában mélyreható változásokon megy keresztülvesebetegség,jelentős hatással van a szív paraszimpatikus és szimpatikus szabályozására, valamint a perifériás keringésre [1•, 2•]. Ezeknek az elváltozásoknak jelentős kedvezőtlen klinikai következményei lehetnek krónikus betegeknélvesebetegség, ami egyrészt akut intradialitikus hipotóniás epizódok előfordulását, másrészt szív- és érrendszeri szövődmények kialakulását és progresszióját eredményezi, mint például magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség, szívelégtelenség és súlyos szívritmuszavarok, ami a halálos és nem végzetes szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatához vezet. események [1•, 2•]. Hogy ezek az autonóm elváltozások visszafordíthatatlanok-e, és milyen mértékben befolyásolhatják őket a hemodialízis ésveseátültetésvita tárgyát képezi. Ezt az áttekintést azzal kezdjük, hogy leírjuk a szimpatikus és paraszimpatikus kardiovaszkuláris kontroll változásait, amelyek krónikus betegségek jelenlétében fordulnak elő.vesebetegségvalamint a csoportunk és mások által e témában végzett tanulmányok eredményeinek megvitatása. Ezután leírjuk az ezekért az elváltozásokért felelős mechanizmusokat, különös tekintettel a vagus és az adrenerg kardiovaszkuláris hajtás károsodott reflexmodulációjára. Ezt követi egy vitatott kérdés, az autonóm diszfunkció hemodialízises eljárással való visszafordíthatóságának mélyreható értékelése, különös tekintettel a csoportunk által gyűjtött adatokra. Az autonóm kardiovaszkuláris szabályozásban kifejtett módosulásokveseátültetésmajd megbeszélik. Végül a hangsúly az autonóm hatáson leszvese-denerváció, ha krónikus betegségek kezelésére használjákvesebetegség- összefüggő rezisztens magas vérnyomás.
Kulcsszavak:Szimpatikus idegrendszer . Baroreflex. Kardiopulmonális reflex. Veseelégtelenség . Hemodialízis. Vesetranszplantáció. Vese denervációja.vesebetegség
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET
Autonóm kardiovaszkuláris elváltozások krónikus vesebetegségben
Az első bizonyíték arra, hogy krónikusvesebetegségszív- és érrendszeri autonóm diszfunkció jellemzi, 50 éves múltra tekint vissza, amikor Goldberger és munkatársai, valamint Soriano és kolléga [3, 4] arról számoltak be, hogy a szívfrekvencia válasza a Valsalva manőverre, amelyet fiziológiailag növekedés (feszülési fázis), majd csökkenés (felszabadulás) jellemez. fázis), mélyreható változásokon mennek keresztül urémiás betegekben. Pontosabban, a szívfrekvencia-csökkentő válaszok a betegség klinikai lefolyásának korai szakaszában veszélybe kerültekvesebetegség.Ezeket az eredményeket, amelyeket a következő években más kutatók is megerősítettek és kibővítettek [5, 6], a sinuscsomó-aktivitás paraszimpatikus szabályozásának károsodásának tulajdonították [1•, 7, 8]. Feltételezték, hogy ezek a változások felelősek azért, hogy a perctérfogat nem növekedhet a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenésére válaszul, ami az intra- vagy posztdialitikus hipotenzió gyakori előfordulásához vezet [9].
A fent említett paraszimpatikus elváltozásokkal együtt krónikusvesebetegséga szimpatikus kardiovaszkuláris kontroll mélyreható eltérései is jellemzik. Ezeket eredetileg a vénás plazma noradrenalin koncentrációjának mérése alapján írták le [10–12]. Ennek a megközelítésnek az a korlátja, hogy nem lehet meghatározni, hogy az adrenerg neurotranszmitter megnövekedett keringési szintje a szimpatikus kardiovaszkuláris kiáramlás valódi növekedését tükrözi-e, és ha igen, milyen mértékben. A megnövekedett plazma noradrenalin szint nemcsak az adrenerg idegvégződésekből származó fokozott szekréciótól függhet, hanem a csökkent szöveti clearance-től és/vagy a károsodott neuronális újrafelvételtől is [13•]. E korlátok ellenére a szimpatikus funkció értékelése krónikusvesebetegségévek óta a vénás plazma noradrenalin vizsgálatán alapul, amely folyamatosan emelkedett, különösen a krónikus betegségek előrehaladottabb stádiumaiban.vesebetegség.
Az elmúlt 30 év során a humán adrenerg kardiovaszkuláris késztetés értékelése újból érdeklődést váltott ki a kutatók és a klinikusok körében, mivel olyan új analitikai technikák állnak rendelkezésre, amelyek leküzdhetik a plazma noradrenalin vizsgálat korlátait. Ezek közé tartozik a radioaktívan jelölt noradrenalin spillover technika, a pulzusjel teljesítményspektrális analízise, a neuroimaging és a perifériás (brachialis vagy peroneális) idegek efferens posztganglionális szimpatikus idegforgalmának közvetlen mikroneurográfiás rögzítése [13•]. A noradrenalin spillover technikát, amely radioaktívan jelölt anyagok használatán alapul, nagymértékben alkalmazzák más, szimpatikus túlhajtással jellemezhető klinikai állapotokban, mint például szívelégtelenség, magas vérnyomás, elhízás és metabolikus szindróma, a regionális adrenerg késztetés mintázatainak meghatározására.vese,koszorúér és agyi keringés. Alkalmazása krónikus betegeknélvesebetegségegyrészt potenciálisan veszélyes a radioaktív nyomjelző anyagok felhalmozódásának lehetősége miatt, másrészt nagyon korlátozott értékkel bír a regionális szimpatikus funkció megértésében, mivel a radioaktívan jelölt noradrenalin teljes szervezetből való kiürülése a megmaradt mennyiségtől függ.veseműködés[13•]. Az autonóm funkció vizsgálatának másik megközelítése a szívfrekvencia variabilitásának teljesítményspektrális analízise [13•]. Ez a megközelítés azért vonzó, mert nem invazív, és viszonylag könnyen és olcsón kivitelezhető. Jelentős korlátai is vannak, különösen a kardiális szimpatikus aktivitás mennyiségi és specifikus mutatójaként, szemben a paraszimpatikus aktivitással, és belátása nem terjed túl a szívfrekvencia szimpatikus szabályozásán [13•]. E korlátok ellenére az urémiás betegek szívfrekvenciás variabilitásának elemzése megerősítette, hogy a sinuscsomó-aktivitás paraszimpatikus szabályozása károsodott az urémiás betegekben [14–17].
Ezzel szemben az efferens posztganglionáris izom szimpatikus idegforgalom közvetlen rögzítése közvetlen információt nyújt a centrális szimpatikus kiáramlás viselkedéséről krónikus betegekben.vesebetegség[13•]. Ezeket az adatokat a közelmúltban csoportunk áttekintette egy 29 tanulmány metaanalízisében, összesen több mint 600 urémiás beteg részvételével [18••]. Elemzésünk öt fő megállapítást tárt fel. Először is, hasonlóan a magas vérnyomáshoz, a szívelégtelenséghez és az elhízáshoz, krónikusvesebetegségszimpatikus idegrendszeri aktiváció jellemzi, amely a szívet és a perifériás keringést érinti [13•, 19–23]. Másodszor, a szimpatikus idegforgalom növekedése enyhe-közepes és súlyos krónikus esetekben egyaránt előfordulvesebetegség,jelezve, hogy a szimpatikus aktiváció a klinikai lefolyás korai szakaszában kezdődikvesebetegségés a súlyosságával növekszikvese-értékvesztés [20, 23]. Harmadszor, amint azt a magas vérnyomás és a szívelégtelenség esetében leírták, a krónikus betegség korábbi fázisaiban fellépő adrenerg túlhajtás.vesebetegségkompenzáló szerepet tölthet be, amely megőrzi a megfelelő szöveti perfúziót, de idővel káros hatásokat okozhat, amelyek szervi károsodás kialakulásához és progressziójához vezethetnek, mint például a bal kamrai hipertrófia és a diasztolés diszfunkció, az artériás megfelelőség csökkenése, valamint az endothel funkció és az erek tágulása. 1•, 2•, 13•, 24–26]. Negyedszer, az adrenerg túlhajtás mértéke fokozatosan növekszik, ahogy a glomeruláris filtrációs ráta csökken a betegség különböző klinikai fázisaiban (1. ábra). Ez krónikusan kimutathatóvesebetegségkülönböző etiológiájú, például nephrosclerosis, krónikus glomerulonephritis és interstitialis nephritis [19–23, 27]. Végül a szimpatikus túlhajtás nem lép fel a bőr keringésének szintjén, feltehetően a bőr érrendszerében fellépő adrenerg késztetés miatt [2•].
A szimpatikus funkció értékelésének másik megközelítése a neuroimaging technika, amely nagyon kis mennyiségű radioaktívan jelölt szimpatikus amint (123-metaiodobenzoguanidin) használ egy adott szerv, különösen a szív szimpatikus beidegzésének leképezésére [13•]. Urémiás betegeknél a radioaktívan jelölt anyag gyorsan kiürül a szívből, feltehetően a csökkent hólyagos raktározás vagy az endogén noradrenalin fokozott felszabadulása miatt a szívadrenerg idegekből [28, 29]. A szimpatikusan közvetített kardiovaszkuláris funkció felmérésének legegyszerűbb módja a nyugalmi pulzusszám értékelése. Ez azon a bizonyítékokon alapul, hogy a megemelkedett pulzusszám értékek (1) a szív fokozott adrenerg késztetésétől és kisebb mértékben a csökkent paraszimpatikus tónustól függenek [1•], (2) gyakoriak a szimpatikus aktivációval jellemezhető állapotokban, mint például a szívelégtelenség, a magas vérnyomás és az elhízás [30], és (3) közvetlenül és szignifikánsan összefüggenek a jól megalapozott adrenerg markerekkel, mint például a plazma noradrenalin és az izom szimpatikus idegforgalom, az anyagcsere- és szív- és érrendszeri betegségek különböző formáiban, valamint a krónikusvesebetegség[31]. Csoportunk legújabb tanulmánya azonban azt sugallja, hogy a krónikusvesebetegség,A szívfrekvencia nem tükrözi a funkcionális károsodás mértékét a becsült glomeruláris filtrációs ráta mérése alapján [32]. Ez az eltérés abból adódik, amit az izom szimpatikus idegforgalom klinikai mikroneurográfiával történő közvetlen mérésével látunk krónikus betegeknél.vesebetegség. Ez arra utal, hogy a szívfrekvencia érzékenysége, mint szimpatikus marker alacsonyabb krónikus betegekbenvesebetegségmint szívelégtelenség, elhízás vagy magas vérnyomás esetén.
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT
Változások a reflex kardiovaszkuláris kontrollbanMeggyőző bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a szívfrekvencia csökkent vagális kontrollja és a fokozott szimpatikus késztetés krónikus betegeknélvesebetegségreflex eredetűek. A szívfrekvencia gyengült vagális szabályozásának bizonyítéka arra a megfigyelésre nyúlik vissza, hogy a bradycardiás válasz az artériás baroreceptor stimulációjára intravénás fenilefrin bolus injekcióval szignifikánsan csökkent a krónikus hemodializált betegekben, összehasonlítva az életkorban megfelelő egészséges kontrollokkal [7]. Ezt a megállapítást később a szimpatikus funkció értékelésének más módszerei is megerősítették, mint például az angiotenzin bolus intravénás injekciója vagy amil-nitrát inhalációja, vagy a spontán baroreflex érzékenység értékelése a pulzusjel teljesítményspektrális analízisével a gyors Fourier-transzformációs módszerrel [8, 14–17].
Csoportunk 25 fiatal (életkor: 31,2±2,6 év, átlag ± SEM) urémiás betegen vizsgálta az autonóm reflex kardiovaszkuláris kontrollt, akiket hetente háromszor hemodialízisben tartottak, átlagosan 4 éves követés alatt (34). A hemodialízis előtt és után a keringés baroreceptor és kardiopulmonális receptor szabályozását értékeltük minden betegnél és egy kiválasztott betegcsoportnál.veseátültetés[1•, 33, 34]. A tanulmányt az érintett intézmények etikai bizottságai hagyták jóvá. A szívfrekvencia carotis baroreceptor általi szabályozását a nyaki kamra technikával értékelték [33], amely lehetővé tette a carotis baroreceptorok szelektív stimulálását azáltal, hogy a nyaki kamrában negatív nyomás alkalmazásával fokozatosan növelte a carotis transzmurális nyomását. A szívfrekvencia reflexes csökkenését közvetlenül a baroreceptor ingert követő 2-3 szívciklusban mértük az EKG nyomkövetés elemzésével. A baroreflex érzékenységet az EKG RR intervallumának meghosszabbodása és a nyak körüli negatív nyomás közötti lineáris regresszió meredekségeként fejeztük ki. Amint a 2. ábrán látható, a baroreflex érzékenysége szignifikánsan csökkent urémiás betegekben (fekete sávok) egy 10 egészséges, életkorban megegyező kontrollcsoporthoz képest (fehér sávok), ami megerősíti a szívfrekvencia carotis baroreceptor szabályozásának károsodását.
Ezen betegeknél értékeltük az alkar vaszkuláris rezisztenciájának kardiopulmonális receptor szabályozását, a vénás plazma noradrenalin koncentrációját és a plazma renin aktivitását is. A klasszikus alsótesti negatív nyomástechnikát alkalmaztuk, amely a szívbe való vénás visszaáramlás csökkentésével deaktiválja a szívkamrák és a pulmonalis érrendszer térfogatérzékeny receptorait [34]. Amint a 3. ábrán (fehér sávok) látható, ez a manőver jelentős növekedést idézett elő a szimpatikus érösszehúzó tónusban a vázizom-érrendszerben, szignifikánsan megnövekedett az alkar vaszkuláris rezisztenciája és a vénás plazma noradrenalin koncentrációja és reninaktivitása normál kontroll egyénekben. Mindezek a reflexválaszok jelentősen gyengültek krónikus betegeknélvesebetegség, különösen a végstádiumú betegségben szenvedőknél (fekete sávok) [33]. Frissebb eredményeink arra is utalnak, hogy az artériás baroreflex és a kardiopulmonális reflexelváltozások mellett a krónikusvesebetegségkifejezett tónusos kemoreceptor aktiváció is jellemzi, ami további hozzájárulást jelenthet az ezeknél a betegeknél észlelt fokozott szimpatikus késztetéshez [35].
A hemodialízis autonóm és reflex hatásaiSzámos tanulmány vizsgálta a hosszú távú hemodialízis hatását az autonóm kardiovaszkuláris kontrollra [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Bár az eredmények általában nem mutattak jelentős javulást az urémiával összefüggő autonóm diszfunkcióban, néhány kivételről számoltak be. Mint fentebb említettük, értékeltük a carotis és cardiopulmonalis reflex válaszokat urémiás betegekben az akut hemodialízis előtt és után [33]. Azt találtuk, hogy egyetlen hemodialízis kezelés után a carotis baroreceptor szívfrekvencia-szabályozása szignifikánsan javult, és a kardiopulmonális receptor deaktiválására adott vaszkuláris és humorális válaszok szignifikánsan javultak (3. ábra). A különböző publikált tanulmányokban közölt eltérő eredmények magyarázatára javasolt tényezők között a vezető tényező az urémiás állapot időtartama, amely
neuropátiával társul, amely általában visszafordíthatatlan és nem reagál a terápiás beavatkozásokra, például a hemodialízisre. Ezenkívül az alkalmazott dialitikus eljárás típusa befolyásolhatja az autonóm válaszokat. Ez lehet a helyzet az éjszakai hemodialízis esetében, amelyről számoltak be, hogy csökkenti a plazma noradrenalin szintjét, fokozza az endothel-függő értágulatot, javítja a baroreflex érzékenységet és normalizálja a végstádiumú hipertóniás betegek vérnyomását.vesebetegség[38, 39]. Ez történhet hemofiltráció vagy ultrafiltráció esetén is, de nem a peritoneális dialízis esetében, amelyről nem számoltak be, hogy megváltoztatná az urémiás betegeknél észlelt autonóm elváltozásokat [1•, 36, 40]. Kimutatták, hogy a gyakori (napi) rövid távú hemodialízis kezelés a teljes dialízisidő növelése nélkül jelentősen csökkenti a szimpatikus idegek forgalmát, ezáltal érvényes terápiás lehetőséget teremt a szokásos heti három alkalommal [41].
A vesetranszplantáció autonóm és reflex hatásaiA fent közölt bizonyítékok nem tisztázzák azt a döntő kérdést, hogy vajon a krónikusban előforduló autonóm és reflex rendellenességek, és ha igen, milyen mértékben.vesebetegséginkább funkcionális, mint strukturális jellegűek, és megfordíthatók-e kezeléssel. Ez a kérdés egyértelmű választ kapott azon tanulmányok eredményeiből, amelyek a lehetséges hatásokat értékeltékveseátültetésaz autonóm és a reflex funkcióról. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy a szív paraszimpatikus kontrollja egyértelműen javul azutánvese-átültetés. Ezt évekkel ezelőtt dokumentálták a Valsalva-manőverre adott szívritmusválasz és a kilégzés/belégzés arányának értékelésével, újabban pedig a pulzusjel teljesítményspektrális elemzésével [1•, 5, 6, 15, 42]. A szívfrekvencia baroreflex kontrollja, a nyakkamra technikával mérve, szintén szignifikánsan javult a 9 urémiás betegben, akiket 3 hónappal azután vizsgáltunk.veseátültetés(2. ábra) [33]. Hasonló potencírozást észleltek más kutatók is a vazoaktív gyógyszerinfúziós technikával [1•]. Az artériás baroreflexhez hasonlóan a kardiopulmonális reflex is jelentős javuláson megy keresztülveseátültetés. Megállapítottuk, hogy az alkar vaszkuláris rezisztenciájának, a vénás plazma noradrenalin és plazma renin aktivitásának növekedése, amelyet az enyhe alacsonyabb test negatív nyomása által kiváltott kardiopulmonális receptor dezaktiváció váltott ki, szignifikánsan felerősödöttveseátültetés, a reflexreakciók szinte megkülönböztethetetlenek az egészséges embereknél tapasztaltaktól [33].
A vénás plazma noradrenalint használva az adrenerg késztetés markereként, mi és mások jelentős csökkenést tapasztaltunkveseátültetés[1•, 2•, 33]. Ez a helyzet akkor is, amikor 123-metaiodobenzoguanidin képalkotást alkalmaztak [42]. A szimpatikus funkció értékelésének más módszerei azonban nem támasztották alá a következő neuroadrenerg deaktivációtveseátültetésezekkel a módszerekkel. Ez különösen igaz volt a klinikai mikroneurográfián alapuló vizsgálatok eredményeire, amelyek nem mutattak ki jelentős szimpatoinhibitor hatást.veseátültetés[20]. Ez a megállapítás valószínűleg a ciklosporin, a takrolimusz vagy más immunszuppresszív szerek által kiváltott szimpatoingerléssel kapcsolatos,veseallograft kilökődés [43, 44]. A megbetegedett natív vesék visszatartása a szimpatikus izgalom másik oka, és a natív vesék műtéti eltávolításaveseátültetéslehetővé teheti a szimpatikus kardiovaszkuláris funkció szinte teljes normalizálását [20]. Ez a megállapítás arra utal, hogy a natív vese(k)ből származó jelek, amelyek aktiválják a központi idegrendszert, elfedhetik az idegrendszer valódi szimpatoinhibitor hatását.veseátültetésurémiás betegekben [45].
A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget
A vese denervációjának hatásai a veseelégtelenséggel összefüggő autonóm elváltozásokraA legújabb klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kétoldali abláció avese-idegek tartós előnyöket eredményezhetnekveseműködéskrónikus betegeknélvesebetegség[46•, 47]. Az izom szimpatikus idegforgalom és a teljes test noradrenalin felszabadulása jelentős csökkenést is észleltek ebben a helyzetben [22]. A hatásról nem áll rendelkezésre információvese-denerváció a paraszimpatikus kardiovaszkuláris kontrollon, bár az a megfigyelés, hogy nem figyeltek meg egyértelmű szívritmus-változástvese-denerváció [22, 46•, 47, 48] az eljárásnak a szív vagus szabályozására gyakorolt jelentős hatása ellen szól. Hasonlóképpen, nem számoltak be a hatásárólvese-denerváció a reflex kardiovaszkuláris kontrollra krónikus betegeknélvesebetegség,bár a szimpatikus idegforgalom baroreflex szabályozásának javulását jelentették valódi rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknélveseműködés [49].
Következtetések
Ez az áttekintés felveti azt a kérdést, amelyet előre kell vinni, nevezetesen, hogy miért kell felmérni és meghatározni a krónikus betegek autonóm kardiovaszkuláris profilját.vesebetegség.A válasz azon bizonyítékokon alapul, hogy az autonóm funkciónak független prognosztikai jelentősége van ezeknél a betegeknél. Ezt a vénás plazma noradrenalin esetében mutatták ki, ahol ennek az adrenerg neurotranszmitternek a keringési szintjének emelkedését (és így a szimpatikus aktiváció valószínűleg nagyobb szintjét) alacsonyabb túlélési aránnyal társították, még azután is, hogy az adatokat a zavaró tényezőkre korrigálták [50]. Ezt kimutatták a 24-órás pulzusteljesítmény spektrális analízisében tapasztalt eltérések, a nagyobb pulzusszám-variabilitás az életveszélyes szívritmuszavarok kialakulásának fokozott kockázatával és az urémiás betegek hirtelen halálával [51, 52]. ]. Így a krónikus betegek autonóm kardiovaszkuláris profiljának értékelésevesebetegséghasznos információkkal szolgál egyéni kardiovaszkuláris kockázatuk felméréséhez és ezáltal a legmegfelelőbb terápiás beavatkozás meghatározásához.