A veseműködés és a dialízis hatása a Roxadustat, egy orális hipoxia-indukálható faktor, prolil-hidroxiláz gátló farmakokinetikájára és farmakodinamikájára
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal-van de Meent1
Absztrakt
Háttér és célkitűzésekA Roxadustat egy orálisan aktív, hipoxia-indukálható faktor prolil-hidroxiláz inhibitor krónikus vérszegénység kezelésérevesebetegség. A roxadustat farmakokinetikáját, metabolikus profilját és farmakodinamikáját különböző fokú vesefunkciójú alanyokon vizsgálták.
MódEz az 1. fázisú nyílt vizsgálat normál és súlyosan károsodott alanyokat vont bevesefunkció, és végstádiumú vesebetegség (ESRD) folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) vagy automatizált peritoneális dialízis (APD) vagy hemodialízis/hemodiafiltráció (HD/HDF) esetén. Minden alany egyetlen 100-mg adag orális roxadustatot kapott. Egyetlen sorozaton belül, két kezelési periódusos tervezésben (P1/P2), a HD/HDF-en ESRD-ben szenvedő alanyok 2 órával (P1) és 2 órával (P2) a dialízis után kaptak roxadustatot. A roxadustat esetében a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területet (AUC) a beadástól a végtelenig (AUCinf), a maximális koncentrációt (Cmax) és a terminális eliminációs felezési időt (t1/2) értékelték; Az AUC-t és a Cmax-ot eritropoetinre értékelték.
EredményekHarmincnégy alanyt vettek fel, és kaptak roxadustatot (normálvesefüggvény, n=12; súlyosan károsodott veseműködés, n=9; ESRD a CAPD/APD-n, n=1; ESRD HD/HDF-en, n=12). Az AUCinf geometriai legkisebb négyzetes átlaga 223%, illetve 195% volt a súlyosan károsodott veseműködésű alanyoknál, illetve 195% a HD/HDF-en szenvedő betegeknél, a normál veseműködésű alanyokhoz viszonyítva; A Cmax és a t1/2 összehasonlítható volt. A HD/HDF nem befolyásolta a roxadustat farmakokinetikai profilját. A roxadustat metabolitjainak AUCinf és t1/2 értéke nőtt vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az eritropoetin AUC és Cmax értéke megemelkedett súlyosan károsodott betegeknélvesefunkció vagy ESRD HD/HDF-en. A Roxadustatot jól tolerálták.
KövetkeztetésekVesea roxadustat és metabolitjainak AUC-értéke megemelkedett. A Cmaxés t1/2a roxadustat csoportok között összehasonlítható volt. A roxadustatot és metabolitjait a HD/HDF nem ürítette ki.
Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com
cistanche előnyeiszámáravese
1. Bemutatkozás
A vérszegénység gyakori szövődmény a krónikus betegeknélvesebetegség (CKD). A CKD vérszegénység patofiziológiája többféle etiológiával rendelkezik, beleértve a veseszövet oxigénérzékelésének zavarát, ami csökkenti az eritropoetin szintézisét, funkcionális vashiányt és gyulladást. A CKD anaemia a mortalitás, a morbiditás és a kórházi kezelés fokozott kockázatával jár [1, 2]. Az eritropoézis-stimuláló ágenseket (ESA-k) általánosan használják a vérszegénység kezelésére CKD-ben; a magasabb hemoglobin (Hb) célértékek elérése érdekében alkalmazott nagy ESA dózisok azonban fokozott szív- és érrendszeri kockázattal járnak [3]. Az ESA-kezeléssel kapcsolatos biztonsági aggályok miatt világszerte csökkent a használat és az adagolás.
Ezenkívül a vérszegénységben szenvedő CKD-betegek körülbelül 10 százaléka nem reagál megfelelően az ESA-kra, és magas ESA-dózisokra van szükségük a cél Hb eléréséhez [4].
A hipoxia-indukálható faktor prolil-hidroxiláz gátlók (HIF-PHI-k) a CKD anaemia kezelésére szolgáló, klinikai fejlesztés alatt álló gyógyszerek egy csoportja. A HIF-PHI-k növelik a Hb-szintet azáltal, hogy aktiválják a szervezet természetes reakcióját a hipoxiára, függetlenül a sejt oxigénszintjétől [5]. A Roxadustat egy orálisan beadott HIF-PHI, amely a 3. fázisú vizsgálatok során biztonságosnak és hatásosnak bizonyult [6–8], és nemrégiben hagyták jóvá Kínában dialízis-függő és nem dialízis-dependens CKD-betegek vérszegénységének kezelésére, valamint Japánban. dialízisfüggő CKD-betegek vérszegénységének kezelésére. A Roxadustat-ot jelenleg nemzetközileg vizsgálják dialízis-függő és nem dialízis-függő betegekben.
A roxadustat egy lipofil sav, amely elsősorban az I. fázisú oxidáción (citokróm P450 2C8) és a II. fázisú konjugáción (uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferázok [UGT1A9] keresztül történő glükuronidáció) keresztül metabolizálódik. A roxadustat aktívan transzportálódik a májba, és avese. Ezenkívül a roxadustat erősen (99%-ban) kötődik a humán plazma fehérjéihez, főként az albuminhoz [9].
Károsodott betegeknélveseAz urémiás toxinok felhalmozódása, valamint a transzportfehérjék és enzimek expressziójának csökkenése által az enzimgátlás következtében a májműködés, a máj anyagcsere és a transzport csökkenhet. A vese- és májelégtelenség kombinációja hozzájárulhat a CKD kezelésére használt gyógyszerek megváltozott farmakokinetikájához és clearance-éhez [10–12]. Mivel a roxadustatot különböző fokú vesefunkciójú, nem dialízis-függő vagy dialízisfüggő CKD-betegeknél alkalmazzák, fontos, hogy a roxadustat és keringő metabolitjai farmakokinetikáját jól jellemezzék. Ezt az 1. fázisú vizsgálatot a roxadustat egyszeri 100- mg-os adagjának farmakokinetikájának, metabolikus profiljának, farmakodinámiájának, biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálatára végezték súlyosan károsodott veseműködésű vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél. normál veseműködésű alanyoknál.
2 Módszerek
2.1 A vizsgálat végpontjai
Az elsődleges végpontok közé tartozott (1) a roxadustat és keringő metabolitjai (O-glükuronid-, O-glükozid- és hidroxi-roxadustat-szulfát) farmakokinetikájának értékelése a normál állapotú alanyok plazmájában és vizeletében.vesefunkció, súlyosan károsodott veseműködés, ESRD folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) vagy automatizált peritoneális dialízis (APD), ESRD hemodialízis (HD) vagy hemodiafiltráció (HDF) esetén; és (2) a dialízis hatása a roxadustat és metabolitjainak farmakokinetikájára az ESRD-ben szenvedő alanyokban HD/HDF-en. A másodlagos végpontok a farmakodinámiának (eritropoetin méréssel értékelve), valamint a roxadustat biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése voltak. Ezenkívül összehasonlították a roxadustat és keringő metabolitjainak farmakokinetikáját a súlyosan károsodott vesefunkciójú vagy ESRD-ben szenvedő betegek és a normál vesefunkciójú alanyok között.
2.2 Tanulmánytervezés
Ez egy 1. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet egy németországi és egy egyesült királyságbeli klinikai egységben végeztek 2016 decembere és 2017 decembere között (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT02965040; EudraCT szám: 2015-002565- 28). Normál alanyokhozvesefunkció, súlyosan károsodottvesefunkcióban szenvedőknél, illetve a CAPD-n vagy APD-n szenvedő ESRD-ben szenvedőknél a vizsgálat egy szűrési időszakot tartalmazott -30. és -3. nap között, majd a -2. napon a klinikára való felvételt, majd a kezelést egyetlen 100-mg adag orális roxadustattal 1. nap. A roxadustat és keringő metabolitjai (O-glükuronid-, O-glükozid- és hidroxi-roxadustat-szulfát) farmakokinetikájának vizsgálatát minden alanynál végezték plazmában (1-6. nap) és vizeletben (1-. nap). 4). A vizsgálat végi vizitre (ESV) 5-9 nappal az utolsó értékelés vagy korai visszavonás után került sor (1a. ábra). Azoknál az alanyoknál, akiknek ESRD-je volt HD/HDF-en, két kezelési periódusban, az egyszekvenciás elrendezést alkalmazták a dialízis roxadustat farmakokinetikájára gyakorolt hatásának értékelésére. A vizsgálat tartalmazott egy szűrési időszakot (–30. nap – 3. nap), az 1. kezelési időszakot (P1, – 2. nap – 6. nap), egy kimosási időszakot (1–3 hét), a 2. kezelési időszakot (P2, – 1. nap – 1. nap). 6. nap), és egy ESV 5–9 nappal a P2 utolsó értékelése vagy a korai visszavonás után. A P1 kezelés alatt az alanyokat a hét első dialízisének napján (-2. nap) vették fel a klinikára, és 100 mg orális roxadustat egyszeri beadása történt 2 órával a 4- órás dialízis kezelés befejezése után. az 1. napon. A P2 kezelés alatt az alanyok a hét második dialízisét megelőző napon (-1. nap) kerültek a klinikára, és 100 mg orális roxadustat egyszeri beadása történt 2 órával a kezelés megkezdése előtt. 46}} órás dialízis kezelés az 1. napon. Valamennyi beteg esetében körülbelül 3 órával a roxadustat beadása előtt étkeztek, amely után az adagolás előtt nem volt megengedett étel és víz. Az adagolás után a betegeknek tartózkodniuk kellett az ételtől és a víztől legalább 2 óráig. A roxadustat 100- mg-os dózisát választották ki, mert ez lehetővé tette az expozíció potenciális növekedését, anélkül, hogy a korábbi vizsgálatok eredményei alapján bármilyen biztonsági aggály merült volna fel [13–15]. Ezenkívül ezt a dózisszintet elegendőnek ítélték a roxadustat és metabolitjai koncentrációjának értékeléséhez. A roxadustat és metabolitjai farmakokinetikájának értékelését plazmában (1–6. nap) és vizeletben (1–4. nap) végezték el az egyes kezelési periódusokban (1. ábra). A roxadustat plazmafehérje-kötődését az 1. napon értékelték.
2.3 Vizsgálati populáció
Az alanyok 18-75 évesek voltak (kivéve a normál állapotú alanyokatvese40-75 éves korban) 45-160 kg testtömegű. A normál veseműködésű alanyok adagolás előtti becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) nagyobb vagy egyenlő volt, mint 90 ml/perc/1,73 m2. A súlyosan károsodott veseműködésű alanyok nem részesültek dialízisben, és dózis előtti eGFR-jük volt<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">vesefunkció vagy ESRD, akiket korábban rövid hatású ESA-kkal kezeltek, a kezelést legalább 14 nappal a felvétel előtt abba kell hagyniuk.
Alanyok normálvese40 évnél idősebb és 65 évnél fiatalabb személyeket kizártak, ha átlagos pulzusuk 45 vagy > 90 bpm, átlagos szisztolés vérnyomás (SBP)<90 mmhg="" and="">140 Hgmm, és átlagos diasztolés vér (DBP) < 50="" hgmm="" és=""> 90 Hgmm a – 2. napon; mivel a normál veseműködésű, 65 éves vagy annál idősebb és 75 évesnél fiatalabb személyeket kizárták, ha átlagos pulzusuk volt<45 or="">90 bpm, átlagos SBP<90 mmhg="" and="">160 Hgmm, és az átlagos DBP<50 mmhg="" and="">100 Hgmm naponta − 2. Súlyosan károsodott alanyokvesefunkciót vagy ESRD-t kizárták, ha átlagos pulzusuk volt<45 or="">90 bpm; SBP-t jelent<90 mmhg="" and="">160 Hgmm; DBP-t jelent<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g naponta, vagy nem szteroid gyulladáscsökkentők. Valamennyi vizsgálati alany esetében kizárási kritérium volt, hogy a klinikai felvételt megelőző 2 héten belül bármilyen nem elengedhetetlen, felírt vagy nem felírt gyógyszert szedtek.
Ezt a vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat, a Helyes Klinikai Gyakorlat, a Nemzetközi Harmonizációs Tanács iránymutatásai, valamint a vonatkozó törvények és rendeletek etikai elveivel összhangban végezték. A klinikai vizsgálati protokollt egy Független Etikai Bizottság felülvizsgálta és jóváhagyta, és minden alany aláírta a tájékozott írásos beleegyezését.
2.4 Tanulmányi értékelések
Sorozatos vérmintákat gyűjtöttünk a roxadustat és metabolitjainak koncentrációjának mérésére az adagolás előtti órától az adagolás utáni 120 óráig egy perifériásan elhelyezett IV kanülön keresztül vagy direkt vénapunkcióval az alkar vénájába. A vért nátrium-heparint tartalmazó 4- ml-es csövekbe vették. Azoknál az alanyoknál, akiknek ESRD-je volt HD/HDF-en, vérmintákat gyűjtöttek az artériás és vénás hozzáférési vonalakból is a dialízis kezdetétől a végéig a P2 alatt. A roxadustat farmakokinetikai értékelései a plazmában a következők voltak: a maximális koncentráció (Cmax), a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az adagolás időpontjától az idő végtelenjéig extrapolálva (AUCinf), a látszólagos teljes szisztémás clearance (CL/F), az alapvegyület egy töredéke, ill. szisztémásan nem kötött metabolit (fu), Cmax elérési idő (Tmax), terminális eliminációs felezési idő (t½), effektív felezési idő 48 órás adagolási intervallumon alapuló (effektív t1/2) és látszólagos megoszlási térfogat (Vz) /F). A roxadustat metabolitjaira vonatkozó farmakokinetikai értékelések a következők voltak: Cmax, AUCinf, tmax, t½ és metabolit/szülői arány (MPR). A roxadustat és metabolitjainak vizeletvizsgálatát csak akkor végezték el, ha rendelkezésre álltak vizeletminták, amelyek tartalmazták a renális clearance-t (CLR) és a vizelettel kiválasztott hatóanyag kumulatív mennyiségét az adagolás időpontjától a végtelenségig extrapolálva (Aeinf). A nem kötött koncentrációkból származó paramétereket a plazmában és a vizeletben fu-n keresztül számítottuk ki. A vizeletmintákat az adagolás előtti időponttól az adagolás utáni 72 óráig gyűjtöttük. Dializátum-folyadékmintákat gyűjtöttünk az ESRD-ben szenvedő, CAPD/APD-ben szenvedő alanyoktól minden dialízisciklus után 24 órával az adagolás után, valamint a HD/HDF-en esedékes ESRD-ben szenvedő alanyoktól a dialízis kezdetétől a végéig. Dializátummintákat használtunk a roxadustat és metabolitjai dialízis-clearance-ének (CLD), valamint a roxadustat esetében a dialízissel kitisztult dózisfrakció (PD) kiszámításához. A vér-, vizelet- és dializátum-mintavétel időpontjait a Kiegészítő módszerek tartalmazzák. A roxadustat és metabolitjainak koncentrációját a plazmában és a vizeletben tandem tömegspektrometriával összekapcsolt folyadékkromatográfiával mérték, az Európai Gyógyszerügynökség Bioanalitikai Módszer-validációs útmutatója (2011. július 21.) szerint korábban validált módszerekkel [16]. A roxadustat és metabolitjai esetében különböző analitikai módszereket alkalmaztak, amelyek mindegyike a biológiai mátrixból szilárd fázisú extrakción, majd fordított fázisú C18 kromatográfiás oszlopon történő elválasztáson és tandem tömegspektrometriás detektáláson alapult 4000 QTrap tömegspektrométeren pozitív turbóion segítségével. spray ionizáció. Mindegyik vegyülethez a megfelelő stabil izotóp jelölést használtuk belső standardként.
A farmakokinetikai paramétereket Phoenix® 6.2 (vagy magasabb) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA) alkalmazásával számítottuk ki.
A roxadustat farmakodinámiáját az eritropoetin szintjének mérésével értékelték az adagolás előtti időszaktól a kezelési időszak 6. napjáig (adagolás előtt és az adagolás utáni 120 órában). A farmakodinámiás paraméterek közé tartozott a kiindulási értékkel korrigált maximális megfigyelt hatás (Emax), az effektív görbe alatti terület az utolsó számszerűsíthető mintáig, a kiindulási értékkel korrigálva (AUCE, utolsó), valamint a maximális eritropoetin hatás kiindulási értékkel korrigált ideje (tmax, EPO). A biztonságot a vizsgálat során nemkívánatos események (AE), életjelek, klinikai laboratóriumi tesztek, rutin 12-elektromos kardiogramm és 24-órás folyamatos pulzusmérés követésével értékelték. Az AE bármilyen nemkívánatos orvosi esemény egy vizsgálati gyógyszert kapott alanyban vagy azokban, akik vizsgálati eljárásokon estek át, és amely nem feltétlenül volt ok-okozati összefüggésben ezzel a kezeléssel. A nemkívánatos állapotot a vizsgáló „súlyosnak” tekintette, ha életveszélyes volt, vagy ha halált, normális életfunkciók végzésére való képtelenséget, veleszületett rendellenességet vagy születési rendellenességet, kórházi kezelést vagy más egészségügyi szempontból fontos eseményt okozott.
2.5 Statisztikai elemzés
A demográfiai/kiindulási jellemzőket, valamint a farmakokinetikai és farmakodinámiás paramétereket leíró statisztikák segítségével összegeztük. A farmakokinetikai elemzési készlet (PKAS) olyan alanyokat tartalmazott, akik legalább egy adag roxadustatot kaptak, és 1 farmakokinetikai paraméternél nagyobb vagy azzal egyenlő plazmakoncentráció állt rendelkezésre. A farmakodinámiás elemzési készlet (PDAS) minden olyan személyt tartalmazott a biztonsági elemzési készletben (SAF), aki legalább egy adag roxadustatot kapott, és plazmakoncentrációval rendelkezett az 1-nél nagyobb vagy azzal egyenlő farmakodinámiás paraméter meghatározásához. A SAF minden olyan vizsgálati alanyból állt, akik 1 vagy annál nagyobb adag roxadustatot kaptak. Lineáris regressziós modellt alkalmaztunk a becsült közötti kapcsolat felmérésérevesefunkció (eGFR) és a roxadustat farmakokinetikája (CL/F, CLR) vagy keringő metabolitjainak (CLR) farmakokinetikája. A dialízisnek a roxadustat és metabolitjainak farmakokinetikájára gyakorolt hatásának felmérésére ESRD-ben szenvedő alanyoknál HD/HDF-en, a természetes logaritmikusan transzformált Cmax-ot és az AUCinf-et elemezték vegyes hatású varianciaanalízis (ANOVA) modell segítségével, a kezelési időszakkal. rögzített hatás és a téma véletlenszerű hatásként. A veseműködésnek a roxadustat farmakokinetikájára gyakorolt hatásának felmérésére a természetes logaritmikus transzformált Cmax és AUCinf értékeket kovarianciaanalízis (ANCOVA) modell segítségével elemeztük.vesefix hatásként működnek, és kovariánsként az életkor, a nem és a testsúly. A vizsgálat célpopulációja megfelelő pontosságot biztosított a regressziós meredekség 95 százalékos CI-jére vonatkozóan a függő változó, a CL/F és a független változó, az eGFR egyszerű lineáris regressziós modellezésében. Ha 0,88, illetve 39,62 szórást (SD) feltételezünk a maradékokra és az eGFR-re, a 48 alanyból álló minta mérete 0,0062 félszélességet adna a 95 százalékos CI-re. a regressziós meredekség.
a cistanche salsa előnyeiszámáravese
3 Eredmények
3.1 Tárgyi rendelkezés
A 73 szűrt alany közül 34-et (46,6 százalék) vontak be a vizsgálatba, és roxadustatot (normál) kaptak.vesefüggvény, n=12; súlyosan károsodottvesefüggvény, n=9; ESRD a CAPD-n, n=1; ESRD HD/HDF-en, n=12). Az összes alany szerepelt a SAF-ban, a PKAS-ban és a PDAS-ban. A demográfiai és kiindulási jellemzőket az 1. táblázat tartalmazza.
3.2 A Roxadustat plazma farmakokinetikája
A roxadustat plazmakoncentráció-idő profilja lassabb felszívódást és kezdeti eloszlási/kiürülési fázist mutatott azoknál az alanyoknál, akiknélvesekárosodás, mint a normál működésűeknél. Azoknál az alanyoknál, akiknek ESRD-je volt HD/HDF-en, nem volt jelentős különbség a roxadustat plazmakoncentráció-idő profiljában a P1 kezelés (2 órával a dialízis befejezése után adva) és a P2 kezelés (2 órával a dialízis megkezdése előtt) között (2. ábra). ). A roxadustat plazmakoncentráció-idő profilja az egyetlen, ESRD-s CAPD-ben szenvedő alany esetében hasonló volt a súlyosan károsodott vesefunkciójú alanyoknál megfigyelthez; ebben a témában nem végeztek további elemzést.
Az AUCinf magasabb volt a súlyosan károsodott betegeknélvesefunkció és ESRD a HD/HDF-en a normál vesefunkciójúakéhoz képest, míg az átlagos Cmax és t1/2 minden csoportban összehasonlítható volt (2. táblázat). Az átlagos effektív t1/2 9,7 óra volt normál állapotú alanyoknálvesefunkció, 14,9 óra súlyosan károsodott személyeknélvesefunkció, illetve 15,1 óra, illetve 15,9 óra a HD/HDF-en lévő ESRD-ben szenvedő alanyoknál, dialízis után vagy előtt. A medián Tmax általában rövidebb volt a normál veseműködésű alanyoknál, mint az összes többi csoportban. A Vz/F hasonló volt a súlyosan károsodott alanyoknálveseHD/HDF-en, és alacsonyabb volt a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. A HD/HDF-en ESRD-ben szenvedő alanyoknál a roxadustat farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak a P1 kezelésben (dialízis utáni alkalmazás) és a P2 kezelésben (dialízis előtti adagolás). A roxadustat átlagos fu-értéke a plazmában magasabb volt a súlyosan károsodott veseműködésű vagy a HD/HDF-en esedékes veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél normálisak voltak.vesefunkcióját, és a dialízis nem befolyásolta (2. táblázat).
A roxadustat farmakokinetikai paramétereinek és abszolút eGFR-jének lineáris regressziós elemzése pozitív korrelációt mutatott ki a CL/F, CLR, CLu/F és CLR, valamint az eGFR között (S1 kiegészítő táblázat). A hatás értékeléseveseA roxadustat farmakokinetikájára gyakorolt hatás azt mutatta, hogy az AUCinf geometriai legkisebb négyzetes átlag aránya (90 százalékos konfidencia intervallum [CI]) 223 százalék (185, 268) a súlyosan károsodott betegeknél.vesefunkciója és 195 százaléka (165, 229) a HD/HDF-en ESRD-ben szenvedőknél a normál állapotú alanyokhoz képestvesefunkcióban, míg a Cmax GMR-ben nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a csoportok között, az arány 107 százalék és 102 százalék volt a súlyosan károsodott veseműködésű alanyoknál és az ESRD-ben szenvedő betegeknél HD/ HDF, illetve (S2 kiegészítő táblázat). A dialízis roxadustat expozícióra gyakorolt hatását értékelő ANOVA azt mutatta, hogy a GMR (P2/P1) és a 90 százalékos CI a teljes AUCinf (99 [92, 106]) és Cmax (102 [91, 114]), valamint az AUCinf esetében, u (104 [95, 113]) és Cmax,u (107 [93, 123]) a 80-125 százalékos ekvivalencia tartományon belül volt, ami arra utal, hogy a HD/HDF nem befolyásolta szignifikánsan a roxadustat farmakokinetikáját (S3 kiegészítő táblázat). ). A HD/HDF-en (P2) ESRD-ben szenvedő alanyok esetében a roxadustat CLD-értéke (átlag [SD], 0,128 [0,0584 l/h]) alacsony volt a CL/F-hez képest. A dialízis során összesen 2,34 százalék (SD, 1,26 százalék) roxadustat nyert ki (a teljes dózisból számolva). Ezenkívül a roxadustat és a metabolitok plazmakoncentrációja az artériás és vénás hozzáférési vonalakban összehasonlítható volt (S4 kiegészítő táblázat). Így sem a roxadustat, sem metabolitjai nem távolíthatók el jelentős mértékben egy 4-órás dialízis során.
3.3 A Roxadustat metabolitjainak plazma farmakokinetikája
A roxadustat három keringő metabolitjának plazmakoncentráció-idő profilja a 3. ábrán látható. Mindegyik csoportban mindhárom metabolit plazmakoncentrációja alacsony volt, összehasonlítva a kiindulási anyaggal, a roxadustattal, átlagos MPR-vel.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">vesefunkció. Az O-glükozid-roxaduszát átlagos Cmax-értéke magasabb volt a súlyosan károsodott vesefunkciójú és ESRD-ben szenvedő betegeknél HD/HDF-en, míg a hidroxi-roxadustat szulfátjának legalacsonyabb átlagos Cmax-értéke súlyosan károsodott betegeknél volt megfigyelhető.vesefunkció. Mindhárom metabolit esetében a legmagasabb átlagos t1/2-t a súlyosan károsodott veseműködésű és a HD/HDF-en esedékes veseelégtelenségben szenvedő betegeknél figyelték meg.
A lineáris regressziós elemzés pozitív korrelációt mutatott a CLR és az eGFR között a roxadustat mindhárom metabolitja esetében (S1 kiegészítő táblázat). A normál alanyokhoz viszonyítvavesefunkció esetén az O-glükuronid-, O-glükozid- és hidroxi-roxadustat-szulfát AUCinf GMR-értékei 174%, 376% és 210% voltak a súlyosan károsodott betegeknél.vesefunkció; és 253 százalék, 294 százalék, illetve 227 százalék a HD/HDF-en szenvedő betegeknél. Az O-glükuronid-, O-glükozid- és hidroxi-roxadustat-szulfát Cmax-aránya 74%, 170% és 87% volt a súlyosan károsodott veseműködésű alanyoknál; és 101 százalék, 132 százalék és 107 százalék a HD/HDF-en ESRD-vel rendelkezők körében (S2 kiegészítő táblázat). A GMR-értékek (P1/P2) az AUCinf O-glükuronid-, O-glükozid- és hidroxi-roxadustat-szulfátjára vonatkozóan 89%, 90% és 96% voltak; ugyanez a Cmax arány 98 százalék, 101 százalék és 102 százalék volt. Az összes metabolit esetében mind az AUCinf, mind a Cmax a 80–125 százalékos ekvivalencia tartományon belül volt, ami arra utal, hogy a HD vagy HDF nem befolyásolta szignifikánsan a roxadustat keringő metabolitjainak expozícióját (S3 kiegészítő táblázat).
3.4 A vizelet farmakokinetikája
A roxadustat átlagos Aeinf és CLR értéke alacsony volt a normál állapotú alanyoknálvesesúlyos vesekárosodásban szenvedő vagy HD/HDF-en lévő ESRD-ben szenvedő betegeknél csökkent. Az O-glükuronid-roxadustat volt a domináns metabolit a normál állapotú alanyok vizeletében.vesefunkció. Az összes metabolit esetében az Aeinf és a CLR csökkent a vesefunkció romlásával (4. táblázat).
3.5 Az eritropoetin plazma farmakodinámiája
Az eritropoetin kiindulási értékére korrigált AUCE, last és Emax medián értéke magasabb volt a súlyosan károsodott betegeknélvesefunkciót vagy a HD/HDF-en ESRD-s betegeknél, mint a normál állapotú alanyoknálvesefunkció. Az eritropoetin medián Tmax értéke nem különbözött a vesefunkciós csoportok között, és 8 és 12 óra között volt. Az eritropoetin szintje a dózis beadása után 24 órával visszatért a kiindulási érték közelébe a normál állapotú alanyoknálvesevesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás utáni 36-48 óráig a kiindulási érték felett maradt. Továbbá, ha a roxadustatot dialízis előtt adták be (P2), az eritropoetin a kiindulási értékre korrigált AUCE-t jelent, a last és az Emax magasabb volt, mint a roxadustat dialízis után történő alkalmazásakor megfigyelt értékek (P1) (5. táblázat).
3.6 Biztonság
A vizsgálat során nem jelentettek olyan haláleseteket vagy kezeléssel fellépő mellékhatásokat (TEAE), amelyek a vizsgálat visszavonásához vezettek volna. Súlyos TEAE vérszegénységről számolt be egy 59-éves, súlyosan károsodott fehér nővesefunkció. Az esemény húgyúti fertőzés után következett be, a szűrési időszakot követően progresszív vérszegénység jeleit figyelték meg. Az anémia vörösvérsejt-koncentrátummal történő transzfúziót igényelt, és a vizsgálat befejezése után megszűnt. Mindenüttvesefunkcionális csoportokban, a TEAE-k, amelyeket több vagy egyenlő, mint 1 alany jelentett, a következők voltak: fejfájás, hasmenés, hányinger, gyengeség és húgyúti fertőzés. A folyamatos pulzusszám-monitorozás nem mutatott klinikailag jelentős változást az átlagos pulzusszámban az 1. napon a kiindulási értékhez képest (-1. nap).
cistanche herbajavíthatveseműködés
4. Megbeszélés
A Roxadustat a CKD anaemia hatékony kezelése, amelyet különböző fokú krónikus vesebetegségben szenvedő betegek számára írnak fel.vesefunkció. Ez a vizsgálat azt értékelte, hogy az orális roxadustat egyszeri 100-mg adagjának farmakokinetikáját, metabolikus profilját és farmakodinamikáját befolyásolja-e avesediszfunkció/károsodás, és vizsgálták a dialízis hatását a roxadustat és metabolitjainak farmakokinetikájára olyan betegeknél, akiknek ESRD volt CAPD/APD vagy HD/HDF kezelésben. Ebbe a vizsgálatba csak egy, a CAPD-ben szenvedő ESRD-vel rendelkező alanyt vontak be, ezért erre a csoportra vonatkozóan nem lehetett statisztikai következtetéseket levonni. Ennek az alanynak a farmakokinetikája azonban hasonló volt a súlyosan károsodott vesefunkciójú alanyok farmakokinetikájához. A roxadustat expozíció körülbelül kétszeres volt a súlyosan károsodott betegeknélvesea normál vesefunkciójúakhoz képest, míg a Cmax nem változott. Ez a megállapítás arra utal, hogy a CKD befolyásolja a roxadustat nem vesén keresztül történő eliminációját, valószínűleg a keringésben lévő megnövekedett urémiás toxinok jelenléte és a gyulladás miatt, ami a plazmafehérjék, a gyógyszer-metabolizáló enzimek és a gyógyszertranszporterek expressziójának és/vagy aktivitásának megváltozásához vezet [17, 18]. . A roxadustat főként metabolitok formájában ürült ki, és magának a roxadustatnak a kiválasztása alacsony volt. A roxadustat eliminációs sebessége nem változott a vesefunkcióval; az átlagos plazmakoncentráció-idő profilok alakja azonban eltérő volt a károsodott betegeknélvesea normál vesefunkciójú alanyokhoz képest lassabb felszívódási és kezdeti eloszlási/eliminációs fázissal. Ez a súlyosan károsodott veseműködésű vagy ESRD-ben szenvedő, HD/HDF kezelés alatt álló alanyok megnövekedett effektív t1/2-ében mutatkozik meg a normál állapotúakhoz képest.vesefunkció. A többkompartmentális kinetikával rendelkező gyógyszerek, például a roxadustat esetében az effektív t1/2 megfelelőbb paraméternek tekinthető, mint a t1/2 a gyógyszerakkumuláció előrejelzésére [19]. Mivel az effektív felezési idő a gyógyszer teljes plazmakoncentráció-idő profilját veszi figyelembe, jobban tükrözheti a teljes clearance-t. A nem kötött roxadustat frakciója a plazmában magasabb volt a súlyosan károsodott veseműködésű vagy a HD/HDF-re kapott ESRD-ben szenvedő betegeknél, mint a normál veseműködésű betegeknél. A három keringő metabolit AUCinf-értéke és terminális t1/2-értéke magasabb volt a súlyosan károsodott vesefunkciójú vagy a HD/HDF-re kapott ESRD-ben szenvedő betegeknél, mint a normál veseműködésű alanyoknál. A roxadustat összes metabolitja esetében az átlagos MPR minden vesefunkciós csoportban összehasonlítható volt, és<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
A roxadustat egyszeri 100- mg-os adagját jól tolerálták a különböző fokú vesebetegségben szenvedő alanyok.vesefunkció. Súlyos TEAE vérszegénység fordult elő húgyúti fertőzés után egy súlyosan károsodott betegnélvesefunkció. A vizsgálat lehetséges korlátai közé tartozik az egyes csoportokba bevont alanyok kis száma (mind fehér színű), valamint a statisztikai információ hiánya a CAPD vagy APD ESRD-ben szenvedő alanyokról, mivel csak egy alany vett részt.
Ezzel a vizsgálattal betekintést nyertünk a roxadustat farmakokinetikájába és farmakodinamikájába a betegeknek történő beadás után. Ezen túlmenően az a megállapítás, hogy a roxadustatot és metabolitjait a HD/HDF nem ürítette ki, arra utal, hogy a roxadustat hatékonyan beadható akár dialízis előtt, akár után. A vizsgálat klinikai következménye, hogy a roxadustatot minden alany jól tolerálta, függetlenül a betegség mértékétől.veseértékvesztés.
5 KövetkeztetésIn
Következtetésképpen ez a tanulmány a roxadustat és keringő metabolitjainak farmakokinetikai és farmakodinámiás profilját írja le normál állapotú alanyokban.vesefunkció, súlyosan károsodott veseműködés és ESRD CAPD/APD vagy HD/HDF esetén, és bizonyítja, hogy a roxadustat és metabolitjainak AUC-értéke magasabb volt a súlyosan károsodott betegeknélvesefunkciót vagy ESRD-t HD/HDF-en a normálhoz képestvesefunkciót, míg a Cmax-ot nem befolyásolta a vesekárosodás. A HD/HDF nem ürítette ki szignifikánsan a roxadustatot és metabolitjait.
Cistanche tubulosamegakadályozzavesebetegség, kattintson ide a minta megtekintéséhez
KöszönetnyilvánításAz orvosi írásbeli/szerkesztői támogatást Rosalba Satta, Ph.D. és Elizabeth Hermans, Ph.D., az OPEN Health Medical Communications-től (Chicago, IL, USA), és a tanulmány szponzora finanszírozta.
Nyilatkozatok
FinanszírozásA Roxadustatot a FibroGen, az AstraZeneca és az Astellas fejleszti. Ezt a tanulmányt az Astellas Pharma, Inc. finanszírozta.
ÖsszeférhetetlenségV. Kerbusch beszámolt az Astellas Pharma, Inc. személyi díjairól a tanulmány lefolytatása során és a benyújtott munkán kívül. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel és R. Kasper az Astellas Pharma, Inc. alkalmazottai voltak a vizsgálat során. P. Gallettit az Astellas Pharma, Inc. szerződött a vizsgálat lefolytatása során. D. Groenendaal-van de Meent az Astellas Pharma, Inc. alkalmazottja. G. Kleinnek nincs mit elárulnia.
Etikai jóváhagyásA humán résztvevők bevonásával végzett vizsgálatok során minden eljárás összhangban volt az intézményi és/vagy nemzeti kutatóbizottság etikai normáival, valamint az 1964-es Helsinki Nyilatkozattal és annak későbbi módosításaival, illetve hasonló etikai normákkal. A vizsgálati protokollt (NCT02965040) két független etikai bizottság (Kelet-Anglia – Cambridge East Research Ethics Committee és Technische Universität Műnchen, Tájékozott beleegyezés) felülvizsgálta és jóváhagyta.
AdatmegosztásA kutatók a www.clinicalstudydatarequest.com oldalon hozzáférést kérhetnek az Astellas által szponzorált klinikai vizsgálatok anonimizált, résztvevői szintű adataihoz, vizsgálati szintű adataihoz és protokolljaihoz. Az adatokra vonatkozó Astellas-kritériumok megosztásához lásd: Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.
Szerzői hozzájárulásokA DGM, az MA és a VK közreműködött a tanulmány elgondolásában és tervezésében. Az adatgyűjtésben a BBF, PG, GKK és VK járult hozzá. A GKK közreműködött az adatok elemzésében és értelmezésében. Az adatok elemzésében és értelmezésében, valamint a cikk megszövegezésében a DGM, MA, RK és VK vett részt. Minden szerző kritikai felülvizsgálatot nyújtott a cikkhez a fontos szellemi tartalom érdekében.
Nyílt hozzáférésűEz a cikk a Creative Commons Nevezd meg – Nem kereskedelmi célú 4.0 Nemzetközi Licenc hatálya alá tartozik, amely engedélyezi a nem kereskedelmi célú felhasználást, megosztást, adaptálást, terjesztést és reprodukálást bármilyen médiában vagy formátumban, feltéve, hogy megfelelő elismerést ad a az eredeti szerző(k) és a forrás, adjon meg egy hivatkozást a Creative Commons licenchez, és jelezze, ha változtatásokat hajtottak végre. A cikkben szereplő képek vagy egyéb harmadik féltől származó anyagok a cikk Creative Commons licencébe tartoznak, hacsak az anyag hitelkeretében másként nem szerepel. Ha az anyag nem szerepel a cikk Creative Commons licencében, és az Ön tervezett felhasználását a törvényi szabályozás nem teszi lehetővé, vagy meghaladja a megengedett felhasználást, akkor közvetlenül a szerzői jog tulajdonosától kell engedélyt kérnie. A licenc másolatának megtekintéséhez.
Hivatkozások
1. Babitt JL, Lin HY. A vérszegénység mechanizmusai CKD-ben. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, OrszágosVeseAlapítvány. KDOQI klinikai gyakorlati irányelvek és klinikai gyakorlati ajánlások krónikus vérszegénység eseténvesebetegség. vagyok JVeseDis, 2006. 47 (5. 3. melléklet): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. Áttekintés az erythropoiesis-stimuláló szerekkel kapcsolatos biztonsági kérdésekről a vérszegénység kezelésére krónikus betegeknélvesebetegség. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Az eritropoézis-stimuláló szer csökkent reakcióképessége. Nefrológia (Carlton). 2007;12(4):321–30.
5. Gupta N, Wish JB. Hipoxia-indukálható faktor prolil-hidroxiláz inhibitorok: potenciális új kezelés a vérszegénység kezelésére CKD-ben szenvedő betegeknél. vagyok JVeseDis. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. A roxadustat időszakos orális adagolása krónikus peritoneális dialízisbenvesevérszegénységben szenvedő betegek: randomizált, 3. fázisú, multicentrikus, nyílt vizsgálat. Ott Apher Dial. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N, et al. Roxadustat vérszegénység kezelésére hosszú távú dialízisben részesülő betegeknél. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N, et al. Roxadustat anémiában szenvedő betegeknélvesedialízisben nem részesülő betegség. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Az omeprazol többszöri adagjának hatása a roxadustat farmakokinetikájára, biztonságosságára és tolerálhatóságára egészséges alanyokban. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. A CKD hatásai a citokróm P450-közvetített gyógyszermetabolizmusra. Adv ChronicVeseDis. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B, et al. Metabolikus enzimrendszer és transzportutak krónikusbanvesebetegségek. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. A gyógyszeradagolás mérlegelése akut és krónikus betegeknélvesebetegség – klinikai frissítés innenVeseBetegség: A globális eredmények javítása (KDIGO). Kidney Int. 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T et al. Orális roxadustat hetente háromszor ESA-naiv és ESA-konvertált, krónikus vérszegénységben szenvedő betegeknélvesebetegség hemodialízis alatt: két fázis 3 vizsgálat eredményei. Ott Apher Dial. 2019.13468.
14. Chen N, et al. Roxadustat vérszegénység kezelésére hosszú távú dialízisben részesülő betegeknél. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N, et al. Roxadustat anémiában szenvedő betegeknélvesedialízisben nem részesülő betegség. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. Európai Gyógyszerügynökség. Útmutató a bioanalitikai módszerek validálásához. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP). Hatályos: 2012. február 1. [idézve 2019. december 20.]; Hozzáférés dátuma: 2019. december 20.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. A májban szenvedő betegek gyógyszer-anyagcseréje és transzportjavesebetegség. Am J Kidney Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K, et al. A gyógyszer farmakokinetikájának modellezése és előrejelzése vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Rev Clin Pharmacol szakértő. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T, et al. 3. fázis, randomizált, kettős vak, aktív komparátor (Darbepoetin Alfa) vizsgálat orális roxadustattal hemodializált vérszegénységben szenvedő CKD-betegeknél Japánban. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F, et al. A hipoxia által kiváltott faktorok megcélzása a krónikus anémia kezelésérevesebetegségben szenvedők. Am J Nephrol. 2017;45(3):187–99.
