Az autofágia-lizoszomális út, mint potenciális terápiás cél a Parkinson-kórban

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:A celluláris minőségellenőrző rendszerek az elmúlt évtizedekben nagy figyelmet kaptak. Ezek közül az autofágia egy természetes önmegőrző mechanizmus, amely folyamatosan eltávolítja a toxikus sejtkomponenseket, és öregedésgátló folyamatként működik. Létfontosságú a sejtek túléléséhez és a homeosztázis megőrzéséhez. Számos sejttípus-függő kanonikus vagy nem kanonikus autofágia útvonalról számoltak be, amelyek különböző mértékű szelektivitást mutatnak a megcélzott szubsztrátok tekintetében. Itt frissített áttekintést adunk az autofágia gépezetről, és megvitatjuk az autofágia különböző formáinak szerepét a neurodegeneratív betegségekben, különös tekintettel a Parkinson-kórra. Leírjuk a legújabb eredményeket, amelyek az autofágiát célzó terápiás stratégiák javaslatához vezettek a Parkinson-kór progressziójának megváltoztatására.

Kulcsszavak:autofágia; lizoszómák; neurodegeneratív betegség; Parkinson kór; autoimmunitás

További információért kattintson ide

1. Bemutatkozás

Bár a Parkinson-kór (PD) egyes elemeit nagyon régen leírták, ennek a betegségnek az első egyértelmű orvosi leírását James Parkinson tette közzé 1817-ben [1]. Azóta jelentős erőfeszítéseket tettek ennek az összetett betegségnek a mögöttes patogenezisének és kóros elemeinek megértésére, a neuropatológiai és anatómopatológiai változások szempontjából [2-5]. A PD egy többtényezős betegség, amely heterogén okozó tényezőkkel rendelkezik, beleértve a genetikai, környezeti, molekuláris és sejtes összetevőket. A PD-t a motoros és nem motoros jelek és tünetek széles spektruma jellemzi. Ide tartozik a nyugalmi tremor, a bradykinesia, a testtartás instabilitása/bizonytalan járása és a merevség, valamint pszichiátriai rendellenességek, alvászavarok, diszautonómiás rendellenességek, fájdalom, anozmia és kognitív zavarok. A motoros jelek elsősorban a substantia nigra pars compacta (SNpc) dopaminerg (DA) neuronjainak elvesztésének és az aggregált és rosszul hajtogatott -synuclein (c-syn) intracelluláris zárványainak a következményei, amelyek Lewy testekbe (LB) és Lewy neuritjaiba vannak kapszulázva vagy nem. LN) a neuronokban[3,6] (1. ábra; a definíciót lásd a függelékben).

A PD tünetei az életkorral fokozatosan alakulnak ki.mi az a cistancheKezdődhetnek az egyik kéz enyhe remegésével és a test merevségének érzésével; gyakori a bradykinesia. A legújabb tanulmányok megerősítik, hogy a 65 év feletti lakosság több mint 3 százalékát érinti a PD. Az esetek 5 százalékában -10 százalékban azonban a PD tünetei korábban jelentkeznek; ezt fiatal kezdetű PD-nek (YOPD) nevezik. A férfiaknál 50 százalékkal nagyobb valószínűséggel alakul ki PD, mint a nőknél, de úgy tűnik, hogy a nők kockázata az életkorral növekszik.

1. ábra: Neuropathológiai leletek Parkinson-kórban. (A, B) Post mortem mesencephalon és híd egy kontroll (A) és egy PD (B) betegből: B-ben az SN halványabbnak tűnt a dopaminerg denerváció miatt. (C), SN, H&E festés (×250).(D): LB H&E festődése (×250) kérgi neuronban. A fekete nyíl LB-t mutat. A szövegben nem szereplő rövidítések: H&E, hematoxilin és eozin.

A PD kiváltó oka nagyrészt ismeretlen.bioflavonoidokA PD egyes eseteit genetikai mutációkkal hozták összefüggésbe, de a betegség egyértelmű örökletes okait nehéz megállapítani. Valójában a PD-ben szenvedő betegek mindössze 15 százalékánál fordult elő a családban a betegség. Egyes géneket a betegség eltérő, tipikus vagy ritkább formáihoz kapcsolták, amelyek közé tartoznak a fiatalkori vagy felnőttkori, korai vagy késői, autoszomális recesszív, domináns vagy X-hez kötött formák [4,7-9]. Az egyes etnikai csoportokhoz kapcsolódó kiváltó kockázati tényezőket is azonosítottak. A PD-hez leggyakrabban kapcsolódó gének a következők: GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1, DNSIC6, FBXO7, HTRA2, MAPT, PINK1, PLA2G6, VPS35 és VPS13C[4,{{19} }]. E gének többsége olyan fehérjéket kódol, amelyek közvetlenül vagy közvetve olyan minőség-ellenőrzési mechanizmusokhoz kapcsolódnak, amelyek létfontosságúak a sejthomeosztázis, a vezikuláris transzportpályák, az autofágia folyamatok és az endo-lizoszómális rendszer fenntartásában. Más genetikai elváltozásokat is összefüggésbe hoztak a PD-vel, ideértve az epigenetikai változásokat, mint például a DNS-metiláció, a kromatin átalakulása, a hiszton módosulások, a mikroRNS-ek és a hosszú, nem kódoló RNS-ek [4,14].

2. Patogenezis és patológia

A klinikopatológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a PD lassú progressziója az SNpc ventrolateralis régiójából, majd később más agyi régiókra is átterjed [15]. A PD klinikai tünetei akkor válnak kimutathatóvá, ha a DA neuronok degenerációja az SNpc-n belül előrehalad. Az LB-ket a neuronális károsodás helyén figyelik meg (1. ábra). Normál fiziológiában az ezekben a struktúrákban lerakódott -syn központi funkciókat lát el az endocitózisban; hólyag-kereskedelem; a dopamin szintézise, ​​tárolása és felszabadulása; Ca2 plusz homeosztázis; mikrotubulusok dinamikája; és egyéb folyamatok [16]. Így a neuronális aktivitás teljes mértékben függ a -syn-től, és a mitokondriális homeosztázistól is. Bár a -syn túlnyomórészt a citoszolikus eozinofil LB-ekben van jelen, kimutatták mitokondriumokban, lizoszómákban és más organellumokban is a post mortem PD agyban. Az LB-k jelenléte a perifériás, enterális és központi idegrendszerben (CNS) szerepet játszik a PD motoros és nem motoros tüneteiben is [17,18].vegyél cistanche-tA -syn szekvencia pontmutációi vagy más patológiás sértések oligomerek képződéséhez vezetnek, amelyek aztán nagyobb aggregátumokká csoportosulhatnak. Ezek az aggregátumok számos sejtes és molekuláris útvonalat megváltoztathatnak a neuronokban – különösen az autofágiát és a proteaszómális folyamatokat, például a mitokondriális funkciót, a hólyagos áramlást, az organellumokat és a fehérje lebomlását –, amelyek mindegyike neurodegenerációhoz vezet. Ezt követően a neurodegeneráció következtében o-syn aggregátumok rakódnak le az SN-ben, ahol aktiválják a mikrogliát [19]. Ez az ellenőrizhetetlen aktiváció pro-inflammatorikus jeleket generálhat [20], amelyek egy kritikus küszöb elérésekor további neurodegenerációhoz vezethetnek.

A Cistanche öregedésgátló hatású

2.1. A PD neuropszichiátriai megnyilvánulásai

Nincs specifikus teszt a PD diagnosztizálására. Következésképpen a diagnózis a kórelőzményen, a jelek és tünetek áttekintésén, valamint egy neurológiai és fizikális vizsgálaton alapul (1. doboz). A PD motoros tünetei általában 60 éves kor körül jelentkeznek [21], de a YOPD nem ritka, különösen egyes örökletes formákban [22]. Egyoldali vagy aszimmetrikus bradykinesia és/vagy nyugalmi tremor a betegség első tünetei [23]. A nyugalmi tremor az ellazult izmokban van jelen, és cselekvés és alvás közben eltűnik. Gondolatszámítással növelhető. A bradykinesia, amelyet a mozgás lassúsága és a csökkent amplitúdó vagy sebesség határoz meg, nehézségekhez vezet az ismétlődő mozgások, a mikrográfia, a kis lépések járása és a beszéd nehézségeihez (hipofónia és dysarthria), amelyek a betegség előrehaladtával jelentkeznek.cisztanchA merevség fájdalmat okozhat, és hozzájárulhat a testtartás deformációjához (thoracolumbalis gerinchajlítás). A progresszió lassú az akinézia, a tremor és a hypertonia kétoldali kiterjedésével, amit testtartási instabilitás, a járás lefagyása, esések és egyes betegeknél camptocormia követ. Néhány nem-motoros tünet (premotoros) több évvel az első motoros tünetek megjelenése előtt jelentkezhet; ezek közé tartozik a depresszió, a hyposmia, a székrekedés vagy a gyors szemmozgású alvászavarok [24]. A szorongás és apátia a PD kezdetétől jelen lehet, míg a súlyos dysautonomia (ortosztatikus hipotenzió, a detrusor hiperaktivitás miatti húgyúti diszfunkció), az alvás fragmentációja, a kognitív zavarok (diszexecutive zavarok) és a hallucinációk később jelentkeznek, és hozzájárulnak az autonómia elvesztéséhez. 24,25].

2.2. A PD és a klinikai kezelés jelenlegi kezelései

A tüneti kezelés az egyetlen jelenleg elérhető klinikai lehetőség [26], a terápiák célja a dopaminerg hiány kompenzálása. A dopaminerg gyógyszerek (dopa-dekarboxiláz gátlóhoz társuló levodopa, dopaminerg agonisták vagy monoamin-oxidáz B típusú gátlók), amelyeket egyénileg vagy politerápiás sémákban alkalmaznak, nagyon hatékonyak a betegség korai szakaszában. A kezelés azonban az év előrehaladtával egyre nehezebbé válik. Valójában a dopaminerg kezelések, amelyek javítják a motoros jeleket, nagyon fogyatékos szövődményeket okozhatnak. Több éves levodopa-kezelés után elhasználódási jelenség (a dózishiány vége) és diszkinézia lép fel [27]. Az impulzuskontroll zavarai (kóros szerencsejáték vagy vásárlás, túlzott szexualitás; [28], hallucinációk vagy pszichózisok is megnehezíthetik a dopaminerg kezelést, és gyakrabban találkoznak dopamin agonistákkal [29]. Más kezelések, beleértve a katekol-O-metiltranszferáz gátlókat a motoros fluktuációk kezelésére vagy amantadint a diszkinézia kezelésére [26], később, a betegség előrehaladtával alkalmazhatók Másodvonalbeli kezelés (folyamatos szubkután infúzió apomorfin, droxidopa gél folyamatos jejunalis beadása, bilaterális subthalamicus nukleáris stimuláció) javasolt, ha a motoros fluktuációk és a dyskinesia jelentőssé válnak [30]. Ezek a kezelések a stabil striatális dopaminerg stimuláció elérését célozzák, de nincs hatással a betegség progressziójára. Továbbá néhány axiális tünet (dysarthria, testtartási instabilitás) nem dopa-érzékenyek, és a nem-motoros betegségek klinikai kezelése a tünetek továbbra is nehézkesek [31,32].

A több évtizedes vizsgálatok terápiás stratégiák kidolgozásához vezettek, amelyek kétségtelenül javították a betegek életminőségét. A betegség progressziójának lassítása azonban továbbra is kihívás, és állandó prioritás [33], és izgatottan várják az új betegségmódosító megközelítéseket [3,34]. Bár a proteaszóma és az autofágia funkcióiról, ideértve a makroautofágiát és a chaperon által közvetített autofágiát (CMA), régóta ismerték, hogy hozzájárulnak a -syn clearance-hez [35,36l], e folyamatok diszregulációja továbbra is kevéssé ismert PD-ben.cistanche AusztráliaSzámos génmutáció és a PD-ben részt vevő fehérjék változása szorosan kapcsolódik az autofágiához, különösen a mitofagiához és az autofágia-lizoszómális útvonalakhoz. Ebben az áttekintésben az autofágia PD-ben való részvételére összpontosítunk, kommentáljuk a főbb megválaszolatlan kérdéseket a területen, és új irányokat javasolunk az autofágia útvonalakat célzó lehetséges terápiás beavatkozásokhoz.

3. Autofágia

Az autofágia egy jelentős intracelluláris degradációs rendszer, amellyel a citoplazmatikus anyagok a lizoszómába kerülnek lebontásra. A tartalom lizoszómákhoz való eljuttatásának módja alapján az autofágia számos formáját határozták meg. Ezeknek a különböző formáknak a szelektivitása a célzott rakományok tekintetében is eltérő (1. táblázat; 2. ábra). Az autofágia folyamatok három fő típusa a makroautofágia, a CMA és a mikroautofágia/EMI. Bármi is legyen a bejuttatási mód, ezeknek a folyamatoknak a fő szerepe a nem kívánt anyag lebontása, amely hibás, mérgező lehet, vagy feleslegben termelődött, és így fenntartja a sejt homeosztázist.

3.1. Az autofágia gépezet

Az autofágia mechanizmusait számos szerző alaposan megvizsgálta és részletesen áttekintette [61-63]. A három útvonal általános jellemzőit a 2. ábra mutatja be. A kanonikus és nem kanonikus autofág folyamatokkal kapcsolatos közelmúltbeli előrelépések – különösen az emlősök rendszereiben – hozzájárultak azon mechanizmusok megértéséhez, amelyek fontos szerepet játszhatnak az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint a PD. Mindazonáltal számos olyan molekuláris felfedezés, amelyen az autofágia szabályozásának jelenlegi megértése alapul, élesztővel végzett elemzésekből származott. A sejtekben az autofágia három formája együtt létezik, és létfontosságú szerepet játszik a sejt homeosztázisának fenntartásában. Az ezen a területen elérhető eredmények túlnyomó többsége azonban a makroautofágiára vonatkozik. Ez a folyamat a következő lépésekre oszlik: magképződés, megnyúlás, autofagoszóma képződés, autofagoszóma-lizoszóma fúzió és lebomlás (2. ábra). Mindegyik lépés finoman genetikailag szabályozott, és sajátos szerepet játszik a folyamat dinamikus természetének fenntartásában. Például számos konzervált autofágiával kapcsolatos fehérje hierarchikus módon működik az autofagoszóma kialakulásának közvetítésében. Az upstream indukció során az autofágia gépezet érintkezésbe kerül az izolációs membránnal/fagoforral. A születőben lévő izolációs membrán korai eredete és végleges komplex forrása az endoplazmatikus retikulum (ER), a Golgi-komplexum, az endoszómák és a mitokondriumok] továbbra is vita tárgyát képezik [64]. Egy elektronmikroszkópos kísérleteket is magában foglaló ultrastrukturális vizsgálat megerősítette, hogy az ER egy speciális aldomainje hozzájárul a fagoforok keletkezéséhez [65]. Körülbelül 40 autofágiával kapcsolatos (ATG) fehérjét azonosítottak, amelyek részt vesznek ebben a dinamikus folyamatban, hierarchikusan szerveződnek, a folyamat kezdetétől kezdve az autofagoszómák éréséig. Ezek a fehérjék több funkcionális komplexben működnek együtt, nevezetesen (i) az Unc{11}}szerű kináz 1(ULK1)/ATG1 kináz komplexben; (ii) a II. osztályú foszfatidil-inozitol (PI)3- kináz komplex; (ii) a PI(3)P-kötő ATG2-ATG18 komplex; (iv) a két konjugációs rendszer (ATG12 konjugációs rendszer és mikrotubulus-asszociált fehérje 1A/1B-könnyű lánc 3(MAP1LC3)/ATG8 konjugációs rendszer); és (v) a fúziós gépek (2. ábra).

Valójában számos úgynevezett ATG fehérjének van alternatív funkciója az autofágián túl [66]. Így például a MAP1LC3 lipidáció (olyan mechanizmus, amelyet régóta használnak az autofág aktivitás értékelésére [67, 68]) szintén részt vesz a nem autofág sejtes mechanizmusokban, mint például a fagocitózis, LAP, mikropinocitózis vagy vírusfertőzés. Ezeket a folyamatokat nem kanonikus autofág folyamatoknak nevezzük [69]. Ezekben a nem kanonikus folyamatokban, amelyek funkciói még mindig nem teljesen jellemezhetők [70,71] a MAP1LC3 egyetlen membránhoz konjugál (egymembrános ATG8 konjugáció, SMAC), és a citoszol alkotórészek nem kerülnek a lizoszómába [72].

3.2. A neuronális autofágia hozzájárul a neuronális fiziológiához

Meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre, amelyek alátámasztják azt az elképzelést, hogy a neuronális autofágia döntő szerepet játszik az idegsejtek fejlődésének számos aspektusában és az idegsejtek aktivitásának megőrzésében [73-75]. A posztmitózisos sejtekben, például a neuronokban az autofágia különösen fontos a túlélés és a homeosztázis szempontjából, mivel ezek a sejtek nem képesek a sejtosztódás során felhalmozódott toxikus anyagokat és károsodott organellumokat eltávolítani. Az autofágia, valamint a proteaszómális rendszer [76] ezért az egyik létfontosságú minőség-ellenőrzési mechanizmus, amely biztosítja a neuronális sejtek élettartamát. A preszinaptikus autofágia az axonterminálisban szintén elengedhetetlen a szinaptikus fenntartáshoz és plaszticitáshoz [77].

Az idegsejtek közül csak a kortikális neuronok, a Purkinje-sejtek és a hipotalamusz neuronok képesek növelni autofagoszóma-tartalmukat inger hatására. Ennek a résmechanizmusnak a pontos okai jelenleg nem ismertek [62,78]. Az egyik lehetséges magyarázat triviális, és azzal a ténnyel kapcsolatos, hogy néhány más sejttípushoz hasonlóan az autofágia mérése a neuronokban, különösen az agyban, továbbra is kihívást jelent [79,80]. Alternatív megoldásként, mivel az idegsejtek terminálisan differenciálódnak – alacsonyabb regenerációs kapacitással, mint más sejtek –, kevésbé autofágisak. Az autofágiahiányos egerek agyán végzett vizsgálatok azonban bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a szekvestosztóma-1 (SQSTM1)/p62 fehérje és a poliubiquitinált fehérjék felhalmozódnak a legtöbb idegsejtben[81]. Ezzel szemben az SQSTM1 hiány nem eredményezi az autofágia teljes hiányát. Ezért úgy tűnik, hogy az autofagoszóma tartalom a sejtek típusától és a stresszor típusától függ.

3.3. Autofágia és neurodegeneratív betegségek

Ahogy fent bemutattuk, a neuronok és szinaptikus diszfunkciók megelőzésére a neuronok olyan mechanizmusokat fejlesztettek ki, amelyek segítségével eltávolítják a toxikus és hibás komponenseket és organellumokat. Ezek a mechanizmusok elengedhetetlenek a neurotranszmisszió magas fokának és a funkcionális proteom integritásának fenntartásához az idegsejtekben. Az autofágia központi szerepet játszik ebben a védelmi rendszerben. Az autofágia életkorral összefüggő funkcionális elvesztése érzékenyebbé teszi a neuronokat a stresszre, és sejthalálhoz vezethet [82]. Az autofágia utak kóros megzavarása neurodegeneratív rendellenességeket is eredményezhet, amelyek összefüggésben lehetnek az öregedéssel, vagy nem.

A károsodott autofágiát számos neurodegeneratív betegségben dokumentálták, beleértve a PD-t, az Alzheimer-kórt (AD), a Huntington-kórt (HD) és az amiotrófiás laterális szklerózist (ALS) (az átfogó áttekintést lásd [63.84]). Az autofágiát ezekkel a betegségekkel összekapcsoló mechanizmusokat vizsgálva például azt figyelték meg, hogy az idegsejtekben specifikusan Atg5-hiányos egerek motoros funkcióiban progresszív hiányosságok alakulnak ki, miközben citoplazmatikus zárványtesteket is felhalmoznak a neuronokban[85]. Hasonlóképpen, az Atg7-, Atg5- vagy Ambral-hiányos egerekben az ubiquitin felhalmozódását a központi idegrendszerben találták, és a citoplazmatikus zárványok motoros diszfunkciókkal és az egérembriók neuronális csőhibáival társultak [86]. Az autofág folyamatokhoz kapcsolódó gének mutációi – például az SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubiquitin ligáz PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 – szintén számos neurodegeneratív betegségben szerepet játszanak. Neurodegeneratív betegségekben különösen a mitofágia rendellenességeit dokumentálták, amelyek szervspecifikus és szisztémás gyulladásos betegségekben is megfigyelhetők [87]. Ezen genetikai mutációk mellett a fehérjeexpresszió jelentős változásait a neurodegeneratív betegségekkel is összefüggésbe hozták. Például a mirigyhám 1-es fehérje (GABARAPL1/GEC1) abnormális expresszióját összefüggésbe hozták neurodegeneratív betegségekkel [88]. 3.4. Autofágia és Parkinson-kór

A PD patológiás jellemzői közé tartoznak az abnormálisan aggregált -syn fehérjét tartalmazó LB-k. Az -syn-t (SNCA) kódoló gén mutációi vagy triplikációja ritkák, de egyértelműen részt vesznek a PD kialakulásában és progressziójában. Érdekes módon a lebomlási folyamat egyik összetevőjét közvetlenül vagy közvetve érintő bármilyen hiba rontja a többi autofágia folyamatot. Ismeretes, hogy az ubiquitin-proteasoma rendszer (UPS) a monoubiquitinált -syn elsődleges lebomlási útvonala, míg a makroautofágia útvonal lebontja a deubiquitinált a-syn-t [89,90]. A PD-ben ezért mind a mitokondriumok, mind a lizoszómák döntő szerepet játszanak (3. ábra). 3.4.1. A mitofág szerepe a PD-ben

Energiatermelő szervként a mitokondrium központi szerepet játszik számos neurodegeneratív betegségben, beleértve a PD-t [91-95]. Számos vizsgálat kimutatta, hogy a PD-vel kapcsolatos genetikai mutációk (pl. PRKN, PINK1 és mások) szintén szorosan összefüggenek a mitokondriális defektusokkal, beleértve a mitofágia defektusait is (2. táblázat)[9]. A mitokondriumok károsodásának típusa természetesen az a-syn típusától függ (képződik-e aggregátumok vagy sem, az SNCA mutált vagy natív formáiból keletkezik). További vizsgálatok megerősítették, hogy az o-syn befolyásolja a mitokondriumokhoz kapcsolódó membrán és az ER kölcsönhatását. Ez a kölcsönhatás kulcsszerepet játszik a Ca4 plusz jelátvitel és apoptózis szabályozásában. Ezenkívül az abnormális o-syn zavarja a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor 1-alfát, amely döntő szerepet játszik a mitokondriális biogenezisben és az apoptózisban. Az a-syn-hez kapcsolódó faktorok bevonásával járó mitokondriális diszfunkciót máshol átfogóan tárgyalták [9,97,98].

3. ábra: Autofágia károsodás PD-ben. PD-ben az autofágia károsodott formáit figyelték meg. A -syn genetikai mutációi az autofágia folyamat károsodásához kapcsolódnak. Számos tényező, mint például a genetikai tényezők, a hibás mitokondriális kereskedelem, az oxidatív stressz, a diszfunkcionális ATP-ciklus, a szabályozatlan mitokondriális dinamika és a megváltozott mitogenezis megzavarja az egészséges mitokondriumokat. A sérült/diszfunkcionális mitokondriumok lehetővé teszik a PINK1 számára, hogy PRKN-t toborozzon, ami viszont más esszenciális fehérjéket aktivál, mint például az OPTN és az ubiquitin, a Rab7 és mások, ezáltal minőségellenőrzési folyamatot, azaz mitofagiát indítanak el. A Rab7 funkcióját a TBC1D15/17 szabályozza (a Rab-GAP funkciókkal rendelkező TBC családba tartozik), amely Fis1 és MAP1LC3B keresztkötéssel szabályozza az izolációs membrán formáló- és célfunkcióit is. A mitofágia egymást követő lépései a fagofor kialakulása, a mitoautofagoszómává való érés, és a mitoautofagoszóma fúziója a lizoszómával. A hagyományos autofágia szintén lényeges szerepet játszik (mind a naiv, mind az aggregált) -syn degradációban. Az x-syn szelektíven kötődik a kórokozó-felismerő receptorhoz, a TLR-4-hoz, amely az NF-kB aktiválását követően aktiválja a downstream jelátviteli útvonalat, hogy serkentse az SQSTM1/p62 termelést. Az előállított SQSTM1 kötődik az internalizált -syn-hez, és elindítja az autofágia folyamatot. Az autofágia folyamat diszregulációja a -syn felhalmozódásához vezet az SQSTM1 mellett. A mitofágon és a makroautofágián kívül a CMA szelektíven lebontja a -syn-t is, amely egy KFERQ-szerű motívumot tartalmaz. A szelektív CMA gátlás vagy a megváltozott CMA működés befolyásolja a -syn lebomlását. A szövegben nem leírt rövidítések: Fill, Mitochondrial fission 1 protein; GAP, GTPáz-aktiváló fehérjék; IKK, IkB kináz; MyD88, mieloid differenciálódási fehérje 88; Rab, Ras kis G-fehérjék szupercsaládja; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukin 1 receptor adapter fehérje.

A mitofágikus útvonal hibái, különösen a PARK2 (PRKN mutációk) és a PARK6 (PINK1 mutációk) a családi PD fő okaként szerepelnek. Egészséges körülmények között a PINK1, amely a mitokondriumban lokalizálódik, átkerül a mitokondriális belső membránba, ahol lebomlik. Bizonyos ismeretlen körülmények között a mitokondriumok károsodnak, és elveszítik a membránpotenciált (3. ábra). Ez a PINK1 aktiválásához és a PRKN toborzásához vezet, ami segít a mitofagiának indukálásában, miközben más mitokondriális membránfehérjékre, az OPTN-re és a nukleáris pontfehérjére 52-kDa (NDP52)][62,119-124] hat. A PRKN mutációk az autoszomális recesszív YOPD leggyakoribb okai, ezt követik a PINK1 mutációi. A mitofagiában betöltött szerepe mellett a PRKN alapvető szerepet játszik a lipidfeldolgozásban és a lizoszómális dinamikát szabályozó GTPáz Rab7 ubiquitinációjában [125-128]. A PRKN-hiány DA neuronális degenerációt eredményez egerekben, és a PINK{13}}hiányos egerekből származó embrionális fibroblasztok lizoszómális diszfunkciót mutatnak [129]. Ezenkívül a PINK1 és a PRKN mutációi a mitofágia folyamatának hibáihoz vezetnek [62]. A tanulmányoknak azonban még meg kell magyarázniuk, hogy a PRKN miért nem toborzódik a DA neuronok mitokondriumába depolarizált körülmények között [130]. A neuronok mitofágikus működési zavarainak következménye a kontrollálatlan stressz (azaz reaktív oxigénfajták képződése), ami az idegsejtek pusztulását okozza. Ezzel a hatással összhangban a mitofágikus hibák megcélzása előnyös lehet PD-ben. Kimutatták például, hogy a mitokondriális deubiquitináz USP30 inhibitora, amely negatívan szabályozza a PRKN által közvetített mitofagiát, szelektíven növeli a mitofágia fluxust, így érdekes lehet új terápiás megközelítések kidolgozása szempontjából [131,132].

A PINK1 és PRKN mutációk fő hatása mellett az SNCA mutációkat is tanulmányozták a mitofagiával összefüggésben. -syn kölcsönhatásba lép a Miro fehérjékkel (külső mitokondriális membrán adapter fehérjék, hasznosak a mitokondriális mozgékonyságban), és megzavarja a Miro lebontási folyamatot, amely a mitofágia folyamatának lényeges lépése[133]. Az SCNA-ban mutációkat hordozó egereken és élesztőgombákon végzett vizsgálatok megerősítették a -syn szerepét a neuronok halálában a mitokondriális diszfunkción keresztül [134,135].

A 2D (MEF2D) transzkripciós faktor myocyte enhancer faktor egy másik lényeges mitokondriális szabályozó (2. táblázat). Központi tényező az extracelluláris jelek átvitelében és a genetikai programok aktiválásában számos sejttípusban, beleértve a neuronokat is. A MEF2D az IL-10 génexpresszió kritikus szabályozója, részt vesz a mikroglia gyulladásos válasz negatív szabályozásában, és megakadályozza a gyulladás által közvetített citotoxicitást[136]. A csökkent MEF2-Dexpresszió közvetlenül kapcsolódik a nikotinamid-adenin-dinukleotid-dehidrogenáz 6 (NADH) a mitokondriális komplex I. komponensének csökkent szintjéhez. A PD-betegek agymintáinak post mortem elemzése mind a MEF2D, mind a NADH csökkent szintjét mutatta ki [137].

Számos egyéb genetikai mutáció, köztük a mitokondriális apoptózist indukáló faktor (AF) és a mitokondriális transzkripciós faktor A (TFAM;[138] hiányosságai), amelyek megzavarják az endo-lizoszómális útvonalakat, szintén hatással vannak a mitokondriális fiziológiára és működésére, ami például károsodott mitofagiához vezet. diszfunkcionális oxidatív foszforiláció, deregulált mitokondriális dinamika, megváltozott mitogenezis, kalcium-egyensúlyhiány, megváltozott mitokondriális forgalom és oxidatív stressz indukciója (2. táblázat). A PRKN-független autofágia útvonalak részt vesznek a szelektív mitofágia folyamatban receptor-mediált, lipid-mediált és ubiquitin ligáz által közvetített útvonalak [97 139 140] Jelenleg nem ismert, hogy ezek az útvonalak milyen mértékben kapcsolódnak a PD-hez.

Ez a cikk a Cells 2021, 10, 3547-ből származik. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells