Bakteriális és vírusos társfertőzés a bélben: versenyforgatókönyv és hatásuk a gazdaszervezet immunitására

Absztrakt:A baktériumok és a vírusok egyaránt fontos kórokozók, amelyek bélfertőzéseket okoznak, és a patogén mechanizmusaik vizsgálata általában egyetlen kórokozóra összpontosít. Mindazonáltal klinikai körülmények között gyakran előfordulnak bakteriális és vírusos társfertőzések, és az egyik kórokozó által okozott fertőzés akár közvetlenül, akár közvetve befolyásolhatja egy másik kórokozó által okozott fertőzés súlyosságát. Két kórokozó szinergista vagy antagonista hatásának jelenléte az együttes fertőzésben különböző mértékben befolyásolhatja a betegség progresszióját. A baktérium-vírus-bél kölcsönhatások hármasa magában foglalja a gyulladásos és immunrendszeri jelátvitel, az autoimmunitás, a táplálkozási immunitás és a bél mikrobióma számos aspektusát. Ebben az áttekintésben megvitattuk a bélben a különböző sorrendű bakteriális és vírusos fertőzések által kiváltott különböző forgatókönyveket, és összefoglaltuk az együttfertőzésükben szerepet játszó szinergia vagy antagonizmus lehetséges mechanizmusait. Több szempontból is megvizsgáltuk a bakteriális-vírusos koinfekció szabályozási mechanizmusait a gazdaszervezet bélrendszeri immunfelületén.

Kulcsszavak: bakteriális-vírusos társfertőzés; jelátvitel; autoimmunitás; táplálkozási immunitás; bél mikrobióma

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

1. Bemutatkozás

A hasmenés világszerte az egyik vezető morbiditási és mortalitási ok az emberekben [1], amely nagyobb hatással van az 5 év alatti gyermekekre [2–4]. Az emberi betegségek mellett a különböző baromfi- és háziállatok a hasmenés miatt veszítenek gazdasági értékükből [5–8]. A gyomor-bélrendszeri fertőzéseket számos kórokozó okozhatja, például baktériumok, vírusok és paraziták. A lehetséges kórokozók közé tartozik a rotavírus (RV) A, a norovírus (NoV) GI és GII, az adenovírus, a Salmonella, a Campylobacter jejuni, a Shigella és az Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Ezeknek a kórokozóknak a társfertőzései gyakran súlyosabb következményekkel járnak, mint az egyetlen kórokozóból származó fertőzések [10]. Bár ezen kórokozók által okozott egyszeri fertőzések mechanizmusát alaposan tanulmányozták, keveset tudunk a köztük előforduló társfertőzések szabályozási mechanizmusairól [11]. A bakteriális és vírusos együttes fertőzés által okozott hasmenés fontos egészségügyi probléma a fejlődő országokban [12]. A társfertőzés mechanizmusainak megértése elengedhetetlen a precízebb betegségkontroll stratégiák kidolgozásához. Arpit Kumar Shrivastava et al. 130 akut hasmenésben szenvedő gyermek székletmintáján végzett patogén vizsgálatokat egy indiai gyermekklinikán, és kimutatta, hogy a kórokozók főként E. coli (30,07%), ezt követte a RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenovírus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) és Giardia flagellates (0,77%), és 130 esetből 44 (33,84%) volt egyidejűleg két vagy több kórokozóval fertőzött [4]. Shilu Mathew et al. 70 gastroenteritisben szenvedő gyermekbeteg kórokozóit tesztelték, és különböző mértékű kevert vírusos és bakteriális fertőzések voltak, köztük RV, NoV, Enteroaggregatív E. coli (EAEC) és Enteropatogén E. coli (EPEC). Az egyedüli RV és NoV fertőzésekhez képest az EPEC és az EAEC együttes fertőzések fokozzák a hasmenés és hányás gyakoriságát [13].

a cistanche-kiegészítés előnyei – a székrekedés kezelése

Az egyidejű fertőzések a bélflóra megváltozásához, a bélmikrobiális diverzitásának csökkenéséhez és a bélflóra-rendellenességek növekedéséhez vezetnek [14,15], például a bélben nagyobb Clostridiaceae és Streptococcaceae előfordulásával, a mikrobiota közvetlenül kölcsönhatásba léphet a hámsejtekkel. események sorozatához vezet a gyulladásos folyamatban [13]. Ezzel szemben Sabrina J. Moyo et al. Tanzániában 723 hasmenéses gyermek székletmintáját elemezték, és megállapították, hogy a hasmenés során gyakran előfordulnak társfertőzések, de az egyik kórokozó patogenitását néha fokozza az egyidejű fertőzés, míg mások csökkentik, anélkül, hogy az együttes fertőzésnek hatása lenne a a hasmenés súlyossága [16]. Ez eltér attól az általánosan elfogadott felfogástól, hogy minél több a kórokozó, annál súlyosabb a fertőzés, ami arra utal, hogy vannak még megmagyarázhatatlan szabályozó mechanizmusok az együttfertőzésben. A bélben található a legnagyobb nyálkahártya felület, és az emberi test legnagyobb immunszerveként működik. A bél egy összetett környezetnek van kitéve, amelyben folyamatosan több idegen antigén ingerének van kitéve [17,18]. A bélben lévő veleszületett vagy nem specifikus immunrendszer testünk első védelmi vonala, és immunsejtekből és egyéb immuneffektorokból áll. A veleszületett immunitássejtek a sejttípusok sokféle csoportját foglalják magukban, beleértve a bélhámsejteket (IEC) [19], a mononukleáris makrofágokat, a dendritikus sejteket, a természetes ölősejteket, a hízósejteket, a granulocitákat, az M-sejteket stb. immunsejtek, például mucin, szekréciós immunglobulin A (sIgA) és defenzinek [20]. Az IEC-k, a mononukleáris fagociták és a bélrendszerhez kapcsolódó limfoid szövetek fontos szerepet játszanak a bélmikrobióm elemeinek érzékelésében és az immunválasz szabályozásában [21]. Emellett egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az autonóm idegek és a neurotranszmitterek, valamint a neuropeptidek modulálják a bélrendszer immunrendszerét és ezáltal a bélgyulladásos folyamatot [22]. Az enterális idegrendszer (ENS) széles körben beidegzi a test más szerveit, beleértve a központi idegrendszert is, azáltal, hogy a környezetből érkező kémiai jeleket neuronális impulzusokká alakítja át, hogy szabályozza és integrálja a test összes tevékenységét. Az enterális neuroimmunitás bonyolult hálózatát alkotja, hogy érzékelje a gyomor-bél traktus dinamikus ökoszisztémáját és reagáljon rá [23]. Stimulációkor a bél különböző mechanizmusokon keresztül észleli (vagy felismeri) a kórokozó-asszociált molekuláris mintázat molekulákat (PAMP-okat) és a károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintázat-molekulákat (DAMP-okat) [24], szabályozva a downstream géntranszkripciót és a gyulladásos válaszokat [25]. A vírus-baktérium kölcsönhatásokkal foglalkozó közelmúltbeli tanulmányok kimutatták, hogy az eukarióta vírus-baktérium kölcsönhatások áthatóak lehetnek, és komoly következményekkel járhatnak a mikrobiális patogenezisben, ami további vizsgálatot tesz szükségessé [10]. A gazdaszervezeten belüli társfertőző kórokozók közötti kölcsönhatások megváltoztathatják a kórokozók átvitelét, és hatásaik általában a kórokozók gazdaszervezetbe jutásának relatív sorrendjétől függenek (intra-host preferencia hatás) [26]. A légúti epitéliumban előforduló bakteriális és vírusos együttes fertőzés klinikai és alapvizsgálatát többször is kiemelték. Több klinikai esetről számoltak be a bélhám társfertőzéséről, de az interakciós mechanizmusok vizsgálata a kezdeti szakaszban marad [27]. Ebben az áttekintésben megvitattuk a bélben előforduló bakteriális és vírusos koinfekció különböző forgatókönyveit, valamint a társfertőzés hatását a gazdaszervezet bélrendszeri immunitására, valamint összefoglaltuk a jelenleg ismert molekuláris mechanizmusokat és a bélrendszeri koinfekciós problémákat. kórokozók, amelyek új ötletekkel szolgálhatnak a jövőbeli kutatásokhoz.

cistanche gyógynövény- Kezelje a székrekedést

2. Az igazi "gyilkosok" a baktériumok vagy a vírusok? A fertőzés sorrendje fontos

A bakteriális-vírusos társfertőzés kezdeti kutatása a „spanyol influenzával” kezdődött, ahol a halálozás 95%-a a Streptococcus pneumonia és a Staphylococcus aureus együttes fertőzésének tulajdonítható. Korábbi kutatók úgy vélték, hogy ez egy viszonylag egyszerű opportunista megközelítés, amelyben a természetben alvó baktériumok, mint például a Staphylococcus aureus, kihasználták az elsődleges vírusfertőzések által okozott csökkent immunitást, hogy patogénekké váljanak. Ez azonban túlságosan leegyszerűsített; míg a társfertőzés gyakran fokozza és meghosszabbítja a tüneteket, bizonyos esetekben enyhítheti azokat [28]. Bár ez az állapot a légúti kórokozókkal való egyidejű fertőzéseknél fordul elő, hasonló helyzetben a bélben előforduló társfertőzésekben is előfordul.

2.1. Baktériumok által követett vírusfertőzés/bakteriális veszély

Amikor a gazdaszervezet bélsejtjeit vírusok támadják meg, a sejtmembránok állapota felborul és az immunfunkciók elnyomása a bélben a bakteriális fertőzésekkel szembeni fokozott sebezhetőséghez vezet; amikor azonban a bél kevésbé fogékony a patogén baktériumok által okozott fertőzésekre és védekező állapotban van, bizonyos vírusok stimulálhatják a bél immunrendszerét. Ebben a részben az enterovírus fertőzéseket követő másodlagos bakteriális fertőzések különböző hatásait ismertetjük.

2.1.1. A vírus először fertőz, és elősegíti a bakteriális fertőzést

A bélben természetesen élő vírusok által kiváltott sejtmódosítások módosíthatják más kórokozók (pl. baktériumok vagy vírusok) azon képességét, hogy a hámsejtekhez tapadjanak, és behatoljanak a hámsejtekbe, és súlyosabb fertőzéseket idézhetnek elő vagy kedvezhetnek az emberben. A vírusok a bakteriális fertőzések szinergizálásának módjai közé tartoznak az egyéni vagy kombinált mechanizmusok, mint például a sejtreceptorok felszabályozása, az epiteliális gátak megzavarása és az immunrendszer elnyomása [29,30]. A fertőző gasztroenteritisz vírus (TGEV) egy koronavírus, amelyet hasmenés és magas morbiditás jellemez, és a perzisztens TGEV-fertőzés intestinalis epithelialis-mezenchimális átmenetet (EMT) indukál, azaz a sejtek epiteliális sejtekből mesenchymalis sejtekké való átalakulása elősegíti a motilitást és az invazivitást, valamint fokozza az Enterococcus adhézióját. arcápolók (E. facials) és enterotoxigén E. coli (ETEC) K88 sejtekhez [31]. A kórokozó baktériumok először a bakteriális receptor fibronektinhez kötődnek a Zipper mechanizmuson keresztül, majd a membránfehérje 5-ös integrinjéhez kötődnek, hogy behatoljanak a sejtbe. A megnagyobbodott sejtrésen keresztül a gazdaszervezetbe is behatol. Az EMT megfordítása csökkenti az integrin 5 és a fibronektin expresszióját, és gátolja az ETEC K88 tapadását az IEC-ekhez (1A ábra) [7,31]. Az RV-k a Reoviridae családba tartozó kettős szálú RNS-vírusok, amelyek orális úton fertőzik meg a vékonybelet. Egy humán vastagbél-adenokarcinóma sejtmodellben az RV-fertőzés a vékonybélben a Caco{11}} sejteket érzékenyebbé teszi a Yersinia pestis és a Yersinia pseudotuberculosis ellen a korai baktérium-sejt kölcsönhatások és internalizáció erősítése révén. A baktériumok intracelluláris proliferációja intracitoplazmatikus organellumák károsodásához vezet, ami csökkenti a vírus antigén szintézisét a társfertőzés közepette [32]. Az Aeromonas a Vibrionaceae családba tartozó Gram-negatív rövid rudak csoportja, amelyek fontos kórokozói a halaknak, és esetenként hasmenést és extraintestinalis fertőzéseket okoznak emberekben és állatokban [33]. A Caco-2 sejtek RV-vel történő előfertőzése szintén befolyásolhatja egyes Aeromonas fajok gazdasejtekhez való tapadását, és ez a hatás a vírusfertőzés időtartamától függően változik (1A. ábra) [34]. A Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) egy Gram-pozitív baktérium, és patogenezisének kulcsfontosságú lépése ennek a mikroorganizmusnak az IEC-ekbe való behatolása [35]. Az RV vagy poliovírus (PV) és L. monocytogenes együttes fertőzését Caco-2 sejtekben vizsgálták, ahol az RV-fertőzött sejtek az L. monocytogenes fokozott internalizációját mutatták, és elősegítették a bakteriális replikációt, míg a PV fertőzés csak enyhe zavaró hatás a baktériumok bejutására a fertőzés előtt, bizonyos mértékig gátolva a baktériumok szaporodását (1A. ábra) [36].

1. ábra Bakteriális és vírusos együttes fertőzés a bélben. (A) a vírusok elősegítik a bakteriális fertőzéseket;

2.1.2. A vírus először fertőz, és gátolja a bakteriális fertőzést

Vírusfertőzések esetén a gazdaszervezet veleszületett immunrendszere azonnal reagál a kórokozó stimulálására; korlátozhatja a kórokozó fertőzést, és ezt követően megfelelő jeleket válthat ki, hogy aktiválja az adaptív immunválaszt a fertőző mikroorganizmus megtisztítására. Ezzel szemben, amikor a vírusok immunszuppresszív osztálya először kolonizálja a bélrendszert, az elnyomja a gazdaszervezet immunrendszerét, és a baktériumok könnyebb megtelepedéséhez vezet [37]. Például az enterovírus 71, amely kezdetben megtelepedhet a belekben és szisztémás elváltozásokat okozhat, aktiválja az immunrendszert, és egy későbbi szakaszban elnyomja más kórokozók fertőzését [37,38].

Barton et al. beszámoltak arról, hogy az egér gamma-herpesvírus 68-cal vagy egér citomegalovírussal látensen fertőzött egerek gátló hatást gyakoroltak az L. monocytogenesre [39]. A gátló hatás a makrofágok szisztémás aktivációjától és a mögöttes veleszületett immunrendszer citokinek termelésétől függ, beleértve a citokin interferon-termelését. Ezen eredmények alapján feltételezhető, hogy a látens vírusfertőzés immunitási módba állítja a gazdát, és felkészíti a gazdát a baktériumok elleni küzdelemre [39,40]. Az asztrovírusok a mikrobiota szerepét is utánozhatják az immunküszöb beállításában és a hám védelmében a bélrendszeri kórokozóktól azáltal, hogy indukálják a III-as típusú IFN expresszióját az IEC-ekben [41]. A Nov-fertőzés védő szerepet játszhat a DSS által kiváltott bélsérülésekben és az egér Citrobacter által kiváltott bélfertőzésekben azáltal, hogy IFN-I ( / ) választ indukál az egér vastagbélben, és elősegíti az Interleukin 22 (IL-22) természetes limfociták termelését (1B. ábra) [42].

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

2.1.3. A vírus először fertőz, és replikációját a később fertőző baktériumok befolyásolják

Érdekes módon a fertőzést meghatározó tényezők nincsenek összhangban a mikroorganizmusok fertőzött sorrendjével. Egyes esetekben nemcsak az előbbi érinti az utóbbit a társfertőzésben, hanem az utóbbi is hathat arra, amelyik először kolonizál. Már 1996-ban F. Superti et al. azt találta, hogy az L. monocytogenes-szel 37 ◦C-on 5 órán át tartó koinkubálás az RV antigén szintézisének növekedéséhez vezet, de nem befolyásolta a PV replikációját Caco-2 sejtekben [36]. Ez a cikk bebizonyította, hogy az enterocita-szerű sejtek különböző enterovírusok általi fertőzése befolyásolhatja a sejtek másodlagos bakteriális invázióra való érzékenységét, de a mechanizmust nem vizsgálták mélyrehatóan. A Nov és a Salmonella a fő kórokozók, amelyek befolyásolják az emberi közegészségügy biztonságát. Az egér NoV (MNV) aktiválja a kaszpáz által közvetített apoptotikus útvonalakat, amelyek elpusztítják a gazdasejteket és produktív fertőzéseket hoznak létre [43]. A szalmonella egy invazív kórokozó, amely kolonizálja a gazdasejteket, megakadályozza a sejthalált és fokozza a sejtek túlélését, ezáltal hosszú távú fertőzést hoz létre a gazdasejteken belül [44]. A RAW 264.7 sejtek egér NoV általi fertőzése apoptózist és a Salmonella Heidelberg fokozott replikációját okozza a poli ADP ribóz polimeráz (PARP), a 3. és 9. kaszpázok hasítása révén [43,45]. Mindazonáltal a Salmonella Heidelberg fertőzés gátolta az MNV okozta apoptotikus folyamatot, és ez összefüggésbe hozható a PI3K/Akt útvonal aktivációjával, amelyet a SopB III-as típusú szekréciós rendszer effektora indukált (1C. ábra) [45].

2.2. Bakteriális fertőzések, amelyeket vírusok követnek

A baktériumok és vírusok közötti határokon átnyúló kölcsönhatások döntő szerepet játszanak a gazda-patogén határfelületen. A 2.1-hez hasonlóan a bakteriális fertőzéseknek két hatása van a későbbi vírusfertőzésekre. Egyrészt a bélben oldódó baktériumok az enterovírusok széles skáláját is segíthetik a fertőzésekben, pl. sok enterális baktérium javítja a PV keverhetőségi hatékonyságát és alkalmasságát a vírus DNS rekombinációjának elősegítésével [46]; bizonyos poliszacharidok és lipidek a bélben oldódó baktériumok felszínén javíthatják egyes enterális vírusok termikus stabilitását [10]. Másrészt a bélben oldódó baktériumok gátolhatják a vírusfertőzést, például a Salmonella gátolja a Nov replikációt egér makrofágokban [45]; az E. fecalis által kiválasztott bakteriocin CRL35 (ECRL) gátolja a vírusfertőzéshez és replikációhoz szükséges vírusglikoproteinek szintézisét [47]; a vírusellenes hatású mikrobakteriocinok jelenléte a bakteriális felülúszókban jelentősen csökkenti a vírustitereket in vitro [48].

2.2.1. A baktériumok fertőznek először, és elősegítik a vírusfertőzést

A mikrobiota számos mechanizmuson keresztül fokozza az enterovírusok replikációját és terjedését. Általánosan értjük, hogy a baktériumok elnyomhatják a veleszületett immunválaszt, hogy megvédjék a vírusokat a kiürüléstől [46,49]. A bakteriális felszíni poliszacharidok közvetlen kötődése fokozhatja a bélben oldódó virionok stabilitását és fokozhatja a vírus kötődését a gazdaszervezet receptoraihoz [50].

Bizonyos törzsek fokozzák az emlőssejtek vírusos társfertőzését. A baktériumok által közvetített vírusos társfertőzés a baktériumok sejtekhez való tapadásával jár [50]. Az RNS-vírusok, mint például a PV, az enterovírusok és a NoV-k genetikailag változatos víruscsoportokként léteznek, eltérő adaptációkkal, és az RNS-ükben a replikáció során bekövetkező mutációk káros következményekhez vezethetnek [51]. Azt találták, hogy a bélben oldódó PV közvetlenül kötődik számos baktériumhoz, így elősegíti a gazdasejtek erősebb vírusfertőzését, és hatékonyabb vírusrekombinációt közvetít. Fontos, hogy a vírusokkal társfertőzések előidézésében részt vevő baktériumtörzsek hozzájárulnak két különböző vírus közötti genetikai rekombináció elősegítéséhez, ezáltal kiküszöbölik a káros mutációkat, helyreállítják a vírus alkalmasságát, és olyan utódokat hoznak létre, amelyek képesek növekedni egyébként korlátozott körülmények között (1D ábra) [46] . Az enterovírusok bakteriális felszíni poliszacharidokon keresztül kötődhetnek a baktériumokhoz. A bélhámban expresszálódó szöveti vércsoport-antigének (HBGA-k) a humán NoV-k (HuNoV-k) receptorai vagy társreceptorai [52]. A HuNoV-k kölcsönhatásba lépnek a HBGA-glikánnal, és specifikus baktériumokhoz kötődnek [53]. Az enterovírusok bakteriális burok komponensekhez való kötődése szintén növeli a termikus stabilitásukat (1D ábra) [54]. A bakteriális felszíni poliszacharidok közvetlen kötődése fokozza az enterovírus részecskék stabilitását és fokozza a vírus kötődését a gazdaszervezet receptoraihoz. Sharon K. Kuss et al. megállapították, hogy a PV életképessége szignifikánsan megnövekedett Gram-negatív (E. coli) vagy Gram-pozitív (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) baktériumokkal való inkubáció után. A B. cereusnak való kitettség a PV megnövekedett adhézióját eredményezte a Hela sejtekhez, és több mint 500%-kal növelte a fertőzőképességet [55]. További vizsgálatok kimutatták, hogy a bakteriális komponensek – a lipopoliszacharid (LPS), a peptidoglikán (PG) és más N-acetil-glükózamint tartalmazó poliszacharidok – fokozták a PV receptorokhoz való kötődését és a vírusok elszaporodását (1D ábra) [55]. Ebből következik, hogy a bakteriális komponensekhez való kötődés növeli a magas hőmérsékletnek kitett vírushéj stabilitását és elősegíti az enterovírusok környezeti adaptációját [56].

A cistance hatásaiTubulosa- Kezelje a székrekedést

2.2.2. A baktériumok gátolják a vírusos fertőzéseket

A NoV és Salmonella együttes fertőzések folyamata során azt találták, hogy a RAW 264.7 sejtek Salmonella enterica előfertőzése csökkentette a NoV replikációt egerekben azáltal, hogy blokkolja a vírus makrofágokhoz való kötődését a vírus életciklusának korai szakaszában, és indukálja az antivirális citokinek termelését, mint pl. IL-6, IFN- , TNF- később [11,45,57]. Az élő baktériumokon kívül bizonyos bakteriális komponensekről kimutatták, hogy a Toll-like receptorokon (TLR) keresztül veleszületett vírusellenes immunitást váltanak ki. Az 1-es típusú pilus adhezin FimH-indukálta veleszületett antivirális immunitás IFN-termeléssel jár, és a MyD88, Trif, TLR4, IRF{16}} és az I-es típusú IFN-jelátvitel részvételét igényli (1C. ábra) [58]. A bakteriális flagellin, a bakteriális flagellum egyik fő komponense, hatékonyan aktiválhatja a gazdaszervezet védekező génexpresszióját az IEC-ben, amelyet a bélrendszer fő immunaktivátorának tekintenek, és adjuvánsként használnak számos vakcina kifejlesztésében [59, 60]. Zhang és mtsai. beszámolt arról, hogy egy egérmodell szisztémás kezelése bakteriális flagellinnel megelőzheti és gyógyíthatja a RV-fertőzést. Ez a védelem kiterjeszthető más enterovírus fertőzésekre, beleértve az eutherian vírust is [61]. Az antivirális fertőzés flagellin általi kiváltása a Toll-like receptor 5 (TLR-5) és a NOD-szerű C4 (NLRC-4) aktiválódásától függ a dendrites sejt felszínén, valamint a downstream indukcióitól. IL-22 és IL-18 citokinek [62]. Az IL-18-indukált apoptózis és az IL-22-indukált proliferáció kombinációja a villi epiteliális sejtek gyorsabb forgalmát eredményezi, mint az új sejtek vírusfertőzésének sebessége (1C. ábra) [61].

2.3. Az enterális kórokozók közötti szinergizmus vagy antagonizmus mechanizmusai

Egyre nyilvánvalóbb, hogy a birodalmak közötti kommunikáció és a baktériumok és vírusok közötti kölcsönhatások kritikus szerepet játszanak a gazda-kórokozó interfészen [50]. Általánosságban elmondható, hogy a bélben oldódó kórokozókkal való együttes fertőzés hatása két fő szempontra oszlik: először is, a kórokozók közötti közvetlen kölcsönhatás, mint például a bakteriális felszíni poliszacharidok vírusrészecskékhez való kötődése, fokozza azok termikus stabilitását [54,56]. Másodszor, közvetett hatás esetén a gazdabélre hatással van a kórokozó fertőzése, és „zavart” állapotba kerül, amely hajlamos más kórokozók fertőzésére, mint például a sérült bélgát, a bélflóra rendellenességei és a sejtfelszíni receptor expressziójának fokozódása [63], stb. (1E. ábra). A kórokozók közötti antagonizmus is létezik, beleértve, de nem kizárólagosan, a különböző kórokozók közötti táplálkozási versengést [64]; bizonyos baktériumok váladéka gátolja az esszenciális vírusfehérjék szintézisét; az első fertőzött kórokozó aktiválja a veleszületett immunvédelmet a későbbi kórokozókkal szemben [39,40]; immunvédelmi állapotot mutat, vagy arra serkenti a gazdaszervezetet, hogy olyan anyagot szabadítson fel, amely önmagára nem káros, de gátolja az utóbbi fertőzését, mint például interferonok, bakteriocinek, antimikrobiális peptidek, vírusellenes hatással stb. (1E. ábra) [29,57] .

3. A kórokozók kölcsönhatásainak hatása a gazdaszervezet bélrendszeri immunitására (a kórokozó és a bél mesteri találkozása)

A bél egy nagy és rendezett egész; fertőzés során ez az egyensúly megbomolhat. A baktériumok, vírusok és a bélrendszer immunitása közötti kapcsolat bonyolult és többirányú, és e három kölcsönhatása különböző mechanizmusokat foglal magában [65]. Ez az áttekintés nagy vonalakban osztályozza ezeket a kölcsönhatásokat, és a részleteket öt szempont szerint írja le: bélsejtek és szekretált effektoraik, jelátvitel, autoimmunitás, táplálkozási immunitás és a bél mikrobióma.

3.1. A bélrendszeri immunsejtek és szekretált anyagaik

A bélhám hat funkcionálisan meghatározott differenciált sejtből áll: enterociták, enteroendokrin sejtek, Paneth sejtek, tuft sejtek, csésze sejtek és microfold (M) sejtek [25]. Ezek a sejtek szerepet játszanak a tápanyag felszívódásban, a hormonszekrécióban, az antimikrobiális peptid (AMP) szekrécióban, az ízlelési kemoszenzoros válaszban, a nyálkatermelésben és az antigén mintavételben [66]. Noha a hámsejteket általában nem tekintik immunsejteknek, erősen reagálnak a fertőzésekre, és alapvető szerepet játszanak a bélrendszer immunvédelmének kialakításában, autonóm és akaratlan mechanizmusok segítségével [67]. A szoros sejt-sejt kapcsolatok képezik a bél gátat a mikrobiota, a tápanyagok és más anyagok lumenből a szervezetbe való bejutásának szabályozására [18,68]. Bizonyos fehérjék jelen vannak az enterociták felszínén, amelyek receptorként működhetnek a kórokozók számára [68,69]. A kórokozó stimulálásával az enterociták antimikrobiális anyagokat termelnek, például gátolják a helyi fertőzést a szekretált faktorokon keresztül. Ezenkívül az enterociták citokineket és kemokineket termelnek, amelyek koordinálják az immunválaszokat és szisztémás immunitást indukálnak a szövetekben rezidens immunsejteken keresztül [67]. A vírusok és az intracelluláris bakteriális kórokozók (IBP-k) behatolnak a bél monocitáiba/makrofágjaiba (MO-k/MP-k) és dendritikus sejtekbe, hámsejtekbe, fibroblasztokba és endothelsejtekbe. Ezek a végső soron differenciálódott sejtek azonban a fertőzés alatt nyugvó metabolikus állapotban maradnak, és nem képesek befogadni a vírusok és az IBP-k hatékony intracelluláris replikációját. A vírusok és az IBP-k kórokozó-specifikus módon átprogramozhatják a gazdasejt anyagcseréjét, hogy növeljék a tápanyag-, energia- és metabolitok ellátását, amelyekhez a kórokozónak a replikációjához szükséges [70]. Röviden, a legtöbb vírus manipulálja a gazdasejt anyagcseréjét a "virális metabolikus változások" révén, hogy optimalizálja a vírus bioszintetikus igényeit. Emellett a gazdasejtek metabolikus stratégiákat fejlesztettek ki a vírusreplikáció gátlására „antivirális metabolikus változásokon” keresztül [70,71]. A tuftsejtek olyan kemoszenzoros sejtek, amelyek az intestinalis immunitáshoz kapcsolódnak citokinek, például IL-25 termelésével [72]. A CD300lf egy MNV receptor. A klasztersejteket az IEC ritka típusának találták, amelyek CD300lf-et expresszálnak, és az egér bélrendszeri MNV célsejtjei. Azt találták, hogy a 2-es típusú citokinek, amelyek a klasztersejtek proliferációját indukálják, elősegítik az MNV fertőzést in vivo. Ezek a citokinek helyettesíthetik a kommenzális flóra szerepét a vírusfertőzés elősegítésében [73]. Az epithelialis microfold (M) sejtek a tüszőhöz kapcsolódó hámban helyezkednek el, és különféle anyagokból, például oldható antigénekből és mikroorganizmusokból mintát vehetnek folyadékfázisú citoszolos ivás és receptor-mediált endocitózis révén [74]. Az M-sejt-függő antigénfelvételt, legalábbis részben, specifikus receptorok, például 1-integrinek, sejtes prionfehérjék és glikoprotein-2 (GP2) közvetítik. A GP2-dependens bakteriális felvétel beindítja az M-sejtek antigén-specifikus szekrécióját, és a sejtes immunitás közvetítésével fenntarthatja a bélrendszer immunhomeosztázisát [75]. Az M-sejt-függő antigéntranszport elősegíti a sejtes immunválaszt a bél kommenzális flórája ellen, hogy enyhítse a patogén bakteriális fertőzés által kiváltott vastagbélgyulladást egerekben [76]. Különböző bélkórokozók, mint például a Shigella, a Yersinia pestis, a Brucella abortus, az eutherian vírus és a viszkető prionfehérje azonban az M-sejteket portálként használják a kezdeti invázióhoz [74]. Ennek megfelelően az M-sejt-függő antigénfelvételnek jótékony és káros szerepe van a nyálkahártya-fertőzés és a gazdaszervezet védekezésének környezetében (2. ábra).

2. ábra: A bakteriális és vírusos társfertőzés versengési forgatókönyve és ezek hatása a gazdaszervezet immunitására

A Paneth sejtek speciális IEC-k, amelyek antimikrobiális fehérjék, köztük lizozim kiválasztásával korlátozzák a bakteriális inváziót [77, 78]. A kórokozó mikroorganizmusok megzavarhatják a Golgi apparátust, kiválthatják az endoplazmatikus retikulum (ER) stresszt, megzavarhatják a fehérje szekréciót és gátolhatják az antimikrobiális fehérjeszállítást, ezáltal gátolhatják az antimikrobiális védekezést a bélben. Bakteriális fertőzés során a lizozim szekréciós autofágián (egy alternatív autofágián alapuló szekréciós útvonal) keresztül szekretálható, így megkerülve a hagyományos szekréciós utat; A baktériumok által kiváltott endoplazmatikus retikulum stressz szekréciós autofágiát vált ki a Paneth sejtekben, ami exogén jeleket igényel a natív immunsejtektől [77]. Az AMP-k a kisméretű, általában pozitív töltésű polipeptidek nagy csoportja, amelyek a baktériumok, gombák és más mikroorganizmusok sejtmembránjai ellen hatnak [67]. Az emlős Paneth sejtek a fő AMP termelők a bélben. A szalmonellafertőzés a Paneth-sejtek és az IEC-k megnövekedett bőségét okozza, és nagymértékben aktiválja az antimikrobiális programot [79]. A Paneth-sejtek közvetve befolyásolhatják a bél mikrobiótáját vagy a vírusfertőzés kimenetelét a baktériumpopulációk szabályozásával. A Paneth-sejtek kulcsszerepet játszanak a gazdaszervezet védekezésében is azáltal, hogy TLR-eken keresztül érzékelik a mikrobákat [78]. Így a Paneth-sejtek szerves szerepet játszanak a mikrobiom és a gazdaszervezet védelmének kialakításában. A III-as típusú természetes limfociták (ILC3-k) jelen vannak a limfoid szervekben és a belekben, és szükségesek a bél bakteriális fertőzéseivel szembeni rezisztenciához. A G-fehérjéhez kapcsolt receptor 183 (GPR183) egy kemotaktikus receptor, amely egerekben és emberekben ILC3-on expresszálódik. In vivo a GPR183 hiánya az ILC3 szervezetlen eloszlását eredményezi a mesenterialis nyirokcsomókban, és csökkenti az ILC3 felhalmozódását a bélben, így a GPR{16}}hiányos egerek fogékonyabbak a patogén bélbaktériumok által okozott fertőzésekre [80]. Ezenkívül az ILC3 expresszálja a vazoaktív intestinális peptid (VIP) receptor 2-t (VPAC2), és a VIP-ről kimutatták, hogy fokozza az egér Citrobacter fertőzéssel szembeni rezisztenciát az ILC3 CCR9 expressziójának és az intestinalis toborzásnak a elősegítésével [81]. A Salmonella Typhimurium (STM) egy bélkórokozó, amely gyulladást vált ki, majd a gyulladás átprogramozza a bél metabolikus és immunkörnyezetét, elősegítve ezzel az STm expanzióját [82]. A bélnyálkahártya antimikrobiális peptidek sorozatát választja ki a bél lumenébe, beleértve az antimikrobiális lektint, a RegIII-at [83] és az új baktericid fehérjét, az SPRR2A-t (kis prolinban gazdag fehérje 2A) [84]. A RegIII fokozza a nyálkahártya gyulladását azáltal, hogy növeli a TNF- és IL-6 citokinek, a Kc és Mpi2 kemokinek, valamint a lipocalin-2 szintjét egérben. Az STm fertőzés akut fázisa elősegíti az STm tartós kolonizációját a bélben [83]. A RegIII a fertőzés során a kommenzális flóra összetételét is alaposan megváltoztatta, csökkentve az anafilaxiás bacilusok arányát. Ez meghosszabbítja a patogén baktériumok tartós kolonizációját, valamint az enteropathia időtartamát a fertőzések során, míg a specifikus mimikákkal vagy B6-vitaminnal történő kiegészítés felgyorsítja a bélrendszeri kórokozók kiürülését és enyhíti az enteropathiát [83]. Az új baktericid fehérje SPRR2A (kis prolinban gazdag protein 2A) törzsfejlődésében és hatásmechanizmusában különbözik az ismert flóra által kiváltott AMP-től, 2-es típusú parazitaellenes immunitás indukálja, és szelektíven gátolja a Gram-pozitív kommenzális és patogén baktériumokat, a bélgát védelme a bakteriális invázióval szemben a bélféreg fertőzések során [84]. Az interferonokat a limfociták termelik. Az I. típusú (IFN- / ) és a III. típusú (IFN-λ1-4) IFN-ek szinergista vírusellenes hatást fejtenek ki a sejteken azáltal, hogy több száz vírusellenes IFN-stimulált gén (ISG) transzkripcióját indukálják és elősegítik a vírus kiürülését [85]. Jelentős bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az I. típusú IFN magas szintű expressziója ronthatja az antimikrobiális immunválaszokat, és vírus-bakteriális társfertőzések esetén az I. típusú IFN fontos szerepet játszik a másodlagos bakteriális fertőzések elősegítésében. Különféle mechanizmusok ismertek az I. típusú IFN-nel kapcsolatban, beleértve a Th17 és a neutrofil válaszok gátlását; csökkent neutrofil termelés, rekrutáció és túlélés; a neutrofil kemotaktikus szerek gátlása; és csökkentette a T-sejtek IL-17 termelését [86]. A III-as típusú IFN-ek (IFN-λ) állnak a fertőzési vihar középpontjában [85]. A III-as típusú IFN-ek megvédik a felnőtt és szoptató egereket az enterovírus fertőzéstől és az enterovírus által kiváltott haláltól [87]. Az egér RV IFN-l expressziót és IL-1 termelést indukál az IEC-ben, míg az IEC-eredetű IL-1 aktiválja az IL-22 expressziót a bél ILC3 populációjában a lamina propriából. Az IL-22 szinergikusan aktiválja a STAT1-et IFN-l-gyel, hogy csökkentse az enterális RV fertőzést. Az IL-22 és IL-18 kombinált kezelés megvédte az egereket a RV-fertőzéstől és a patológiás sérülésektől [67]. A Nov-fertőzés védő szerepet játszhat a DSS által kiváltott bélsérülésben és az egér Citrobacter által kiváltott bélfertőzésben azáltal, hogy IFN-I választ vált ki az egér vastagbélben, és elősegíti a természetes limfociták IL-22 termelését (2. ábra) [42] . Az IFN és IFN megakadályozta a szisztémás NoV fertőzést egerekben, de csak az IFN-λ kontrollálta a perzisztáló bélfertőzést, ami arra utal, hogy az IFN-λ specifikusan gátolja a bél NoV-t [88]. Így az IFN-λ fontos szerepet játszik a bélnyálkahártya vírusfertőzésekkel szembeni védelmében [57]. Ezenkívül az IFN-λ számos intracelluláris és extracelluláris bakteriális fertőző betegségben játszik szerepet, köztük a L. monocytogenes, a Streptococcus pneumoniae, a Haemophilus influenza, a Staphylococcus aureus, a Salmonella enterica, a Shigella és a Mycobacterium tuberculosis [89]. Például az egerek méhlepényének Listeria monocytogenes általi fertőzése az IFN-λ2/λ3 mRNS expressziós szintjének felszabályozását eredményezte a placentában, ami azt jelzi, hogy az IFN-III hozzájárul a hámvédelemhez a bakteriális fertőzésekkel szemben (2. ábra) [90]. A D-vitamin receptor (VDR) a nukleáris receptorok családjába tartozik, amelyek nagymértékben expresszálódnak a vékony- és vastagbélben, és kritikus szerepet töltenek be a helyi és szisztémás immunitásban, a gazdaszervezet védekezésében és a gazda-mikroba kölcsönhatásokban [91]. A VD-VDR jelátvitel számos mechanizmuson keresztül tartja fenn a bélgát funkcióját, mint például a szoros junction fehérje expressziójának fokozása, az IEC apoptózis gátlása, az autofágia elősegítése az IEC-ben és a nyálkahártya helyreállításának fokozása [91]. A VDR szabályozó hatással bír mind a bakteriális, mind a vírusos bélfertőzésekre. Rong Lu et al. azt találták, hogy a lizozim szignifikánsan csökkent a Paneth sejtspecifikus VDR knockout (VDR∆PC) egerekből származó Paneth sejtekben, csökkent a patogén baktériumok növekedésének gátlása és csökkent autofágiás válasz; A VDR∆PC egerekben fokozott gyulladás alakult ki a Salmonella fertőzést követően, és autofágiás válaszuk gyengülése a patogén bakteriális invázió elleni védekezés gyengüléséhez vezet, és elősegíti a bélgyulladást egerekben [92]. Az IEC-ben (VDR∆IEC), a Paneth-sejtekben (VDR∆PC) és a mieloid sejtekben (VDR∆Lyz) a VDR specifikus deléciójával rendelkező knockout egerek megalkotásával Jilei Zhang et al. elemezte az egyes egércsoportok bakteriális és vírusos összetételét és metabolitjait, és megállapította, hogy a VDR szövetspecifikus deléciója megváltoztatta a víruspopulációt és funkcionálisan megváltoztatta a vírusreceptort, ami ökológiai diszregulációt, metabolikus diszfunkciót és fertőzési kockázatot eredményezett. Knockout egerekben a TLR3/7, NOD1/2 és NLR6 expressziója fokozódott, a C-típusú lektin receptor 4L (CLR4L) pedig szignifikánsan felszabályozott (2. ábra) [93]. Összességében a feltételes VDR knockout egerek mintázatfelismerő receptorainak (PRR-ek) jelentős változásai azt jelzik, hogy a VDR hatással van a bél homeosztázisára és a PRRS expressziójára. A VDR hiánya a Paneth sejtekben vírusos szabályozási zavarokhoz vezethet, ami tovább károsíthatja az epiteliális gát funkcióját. A VDR aktiválásának szabályozó szerepe van az enterovírus-gazdaszervezet interakciókban [91–93]. Ez azt sugallja, hogy a VDR potenciális célpont lehet a bakteriális-vírus-gazdaszervezet kölcsönhatások vizsgálatában.

3.2. Immun- és gyulladásos jelátviteli útvonalak

A veleszületett immunrendszer a csíravonal által kódolt PRR-ek széles skáláját koordinálja a PAMP-ok és DAMP-ok érzékelésére [24,94]. A PRR-ek főként TLR-ekből, C-típusú lektinreceptorokból, citoplazmatikus DNS-érzékelőkből (azaz ciklikus GMP-AMP-szintázokból) és számos más citoplazmatikus receptorból állnak, például RIG-I-szerű receptorokból vagy Nod-szerű receptorokból [24,95] . A tipikus gyulladásos vezikulák a citoplazmatikus multiprotein komplexek, amelyek részt vesznek az intrinsic immunitásban, kulcsfontosságúak a gazdaszervezet védekezésében és helyreállításában [96]. Főleg nukleotidkötő doménekkel és leucinban gazdag ismétlődő (NLR) fehérjékkel állnak össze, mint például az NLRP1, NLRP3, NAIP és NLRP6 [62,97]. Aktiváláskor ezek a szenzorfehérjék közvetlenül vagy közvetve az ASC vagy NLRC4 adaptereken keresztül előkaszpázt{18}} toboroznak, ami a kaszpáz-1 dimerizációjához és aktiválódásához vezet. Ezt követően a pro-interleukin (IL)-1, pro-IL-18 és a pórusképző fehérje gasdermin D (GSDMD) kaszpáz által közvetített feldolgozása ezen citokinek éréséhez és felszabadulásához vezet. mint celluláris perzselés (2. ábra) [97]. Számos tanulmány készült a kórokozók interferenciájáról a gazdaszervezet jelátviteli útvonalaiban légúti társfertőzések esetén, például a TLR2-MYD88-NLRP3 jelátviteli tengely aktiválása, amely az IL-1 növekedését közvetíti a társfertőzések során. -influenza A vírus és Streptococcus pneumoniae [98] fertőzése, és hasonló mechanizmus létezik a bélben. A bélrendszer patogén bakteriális fertőzése során az egerek veleszületett immunsejtjei aktiválódnak, és IL-23 és IL-22 termelését segítik elő az antimikrobiális peptidek termelése és a baktériumok kiürülése érdekében. Az IL-36R jelátvitel elősegíti az IL-23/IL-22/antimikrobiális peptid és az IL-6/IL-22/antimikrobiális peptid által közvetített gátlást a bél patogén bakteriális fertőzésének a veleszületett és adaptív immunválaszok integrálásával (2. ábra) [99]. A TLR3 jelen van az IEC-ben, felismeri a vírusfertőzést, és indukálja az NF-κB jelátvitelt és az IL{48}} termelést [67]. Az RV genomiális dsRNS és szintetikus analógja, poliinozin policitidilsav (poli (I: C)) súlyos nyálkahártya-károsodást okoz a vékonybélben. A TLR3-hoz kötődve a dsRNS beindítja az IL-15 IEC-ek általi szekrécióját, ami a CD8 + IEL-ekre hatva megzavarja a nyálkahártya homeosztázisát [100]. A bél epiteliális TLR3 expressziója korrelál az RV-érzékenységgel. A vírusürítés szignifikánsan megnövekedett a TLR3- vagy Trif-hiányos egerekben a kontrollokhoz képest az RV-fertőzési kísérletekben, és csökkent a proinflammatorikus és antivirális gének expressziója (2. ábra) [101]. A TLR3 jelátvitel kettős hatást fejt ki a bélfertőzésre, nemcsak a gazdaszervezet védelméhez, hanem a vírus patogeneziséhez is hozzájárul. A TLR4 különféle fagocita sejtek felszínén expresszálódik, beleértve a makrofágokat, a perifériás vérmonociták, a neutrofilek és a DC-k [24], vagy az I. típusú "haj" FimH [58] vagy a Gram-negatív baktériumok által termelt LPS stimulálhatja a TLR4-et és közvetítheti a downstream NF-κB és MAPK jelátviteli útvonalak (2. ábra) [102]. A TLR5 felismeri az extracelluláris flagellint, és a MyD88-at használja a MAPK jelátvitel elindítására és az NF-κB aktiválására a citokinszekréció serkentésére és a gyulladásos válasz kiváltására a kórokozók eliminálására [103]. Az F4 ETEC flagellinje indukálja a TLR5-közvetített IL-17C expressziót az IEC-ben, és autokrin/parakrin módon növeli az antimikrobiális peptidek és a szoros kapcsolódású fehérjék expresszióját, ami elősegíti a nyálkahártya gazdaszervezet védelmét a bakteriális fertőzésekkel szemben [24,104 ]. Ezenkívül a flagellin aktiválja az IL-22 és IL-18 aktivációt a TLR5/NLRC4 révén (2. ábra) [62], elősegítve a vírusfertőzés IL-18-indukálta apoptózisát, valamint az IL{84} }indukált proliferációt [61], ezáltal gátolja a vírusfertőzést. Azt találták, hogy az epiteliális NAIP/NLRC4 gyulladásos vezikulák az IEC heterogén sejthalált (beleértve a kaszpáz-1-mediált perzselési halált és a kaszpáz-8/-3 által közvetített apoptózist) az STm szöveti terhelésének csökkentésére. , a bélhámsejtek kilökődésének elősegítése csökkentheti az STm-terhelést azáltal, hogy elősegíti a bélhámsejtek perzselési halálát vagy apoptózisát, és elősegíti a bélhámsejtek kilökődését, ezáltal enyhítve a TNF által kiváltott bélhám-gát zavarát (2. ábra). A NAIP/NLRC4 hiánya megnövekedett TNF-szinthez, a bélhám gát megszakadásához és a szövetregeneráció károsodásához vezet egerekben [105]. Az NLRP6 gyulladásos vezikulák részt vesznek a nyálkakiválasztás, az antimikrobiális peptid termelés, az NF-κB, a MAPK és az IFN jelátviteli útvonalak szabályozásában, és fontos szerepet játszanak a gazdaszervezet védelmében [106]. Az NLRP6 különböző sejtekben játszik szerepet. Az IEC-kben az NLRP6 érzékeli a mikrobiális eredetű metabolitokat, ASC-függő gyulladásos vezikulákat képez, és elősegíti az IL{101}} downstream felszabadulását és az antimikrobiális peptidek szekrécióját (2. ábra) [96]. A bélben az NLRP6 szabályozza az IL{105}} termelést, a tenyészsejtek működését és a flóra homeosztázist, és együttműködik az NLRP9-cel a vírusok elleni védekezésben [106]. A csésze-petesejtekben kimutatták, hogy az NLRP6 gyulladásos vezikulum és autofágia-függő módon szabályozza a nyálkakiválasztást, hogy megakadályozza a bélbaktériumok invázióját [106,107]. Hasonlóképpen, az NLRP6 megakadályozza az enterovírus fertőzést, megnövekedett vírusterheléssel agyi szívizomgyulladás vírussal vagy MNV-vel szisztémásan fertőzött egerekben az Nlrp6 knockout és kontroll egerekben. Kimutatták, hogy az NLRP6 gátolja az enterovírus fertőzést az interferon útvonalon keresztül azáltal, hogy a DHX15 RNS-lebontó enzimen keresztül kötődik a virális RNS-hez [108]. A sok vírus által termelt ligandumok, például a kettős szálú RNS (dsRNS) kölcsönhatásba léphetnek az NLRP6-tal, és így folyadék-folyadék fázisú szétválást (LLPS) indukálhatnak. Az NLRP6 pozitív töltésű régiójában lévő mutációk nélkülözhetetlenek az LLP-k számára, amelyek gátolja a dsRNS által kiváltott NLRP6 foltképződést, a GSDMD hasítást és a sejthalált, valamint rontja az egerek antimikrobiális védelmét [107]. Az emlős IEC-k az MDA{126}} és az NLRP6 révén érzékelik a vírust a III-as típusú IFN jelátvitel aktiválásához, vagy a TLR3-on keresztül az NF-κB jelátvitel aktiválásához [67]. Az RV-k specifikusan a gazdaszervezet kis IEC-eit fertőzik meg, és stratégiákat fejlesztettek ki az IFN és NF-κB jelátviteli útvonalak antagonizálására [109]. Az NLRP9 kifejezetten az IEC-ben fejeződik ki, és korlátozza a RV-fertőzést [110]. Az NLRP9b felismeri a rövid kettős szálú RNS-fragmenseket a Dhx9 RNS-lebontó enzimen keresztül, és kölcsönhatásba lép az ASC és a kaszpáz{138}} splice proteinekkel, és gyulladásos vezikulum-komplexeket képez, amelyek elősegítik az IL-18 és a gasztrin D által kiváltott apoptózist [109] .

Cistanche deserticola leves

3.3. Bél autoimmunitás: Hogyan vesz részt a bél idegi hálózata a patogén fertőzésekben

Az ENS számos bélfiziológiai funkciót szabályoz, mint például a bélmozgást, amelyet fertőzés által kiváltott neuropátia vagy neuronális sejthalál megzavarhat [22,23]. Az enterális eredetű neuronok szorosan kapcsolódnak az immunsejtekhez, és folyamatosan figyelik és szabályozzák a bél homeosztatikus funkcióit, beleértve a motilitást és a tápanyag-érzékelést [111]. A bakteriális bélfertőzések perzisztens gyulladásos elváltozásokhoz vezethetnek a bélben, amelyet az NLRP6- és a kaszpáz-11- által közvetített apoptózis okozta myenterikus neuronok számának csökkenése kísér. Ezzel szemben az intestinalis myenteric makrofágok gyorsan reagálnak a bélfertőzésre, hogy korlátozzák a fertőzés által kiváltott enterális idegsejtek halálát az 2-adrenerg-argináz 1-poliamin tengely jelátviteli útvonalán [111]. A bélrendszer különböző kórokozóival, köztük baktériumokkal és parazitákkal való fertőzés protektív fenotípust indukál a bél myenterikus rétegének makrofágjaiban, így szerepet játszik az enterális idegsejtek és a bélfiziológiai funkciók védelmében a későbbi fertőzések során [112]. A szöveti homeosztázis fenntartása és a bélben a sérülések helyreállítása több sejttípus együttes hatását igényli, beleértve a hámsejteket, az immunsejteket, a stromasejteket és a gliasejteket [23]. A bélben lévő gliák és periciták szoros kapcsolatban állnak a vaszkuláris endoteliális sejtekkel, és együttesen a bél-vaszkuláris gátat (GVB) alkotják [113]. Spadoni et al. feltárta, hogy a GVB koordinálja az antigének és baktériumok belépését a véráramba; az intestinalis gliasejtek képesek jeleket továbbítani és fogadni az enterális neuronoktól és az IEC-től, hogy fenntartsák a GVB-t, amelynek diffundálható molekulája nyolcszor nagyobb, mint a vér-agy gát; Az egértífusz Salmonella fertőzése fokozza a -catenin jelátviteli útvonalat az intestinalis epidermális sejtekben, de gátolja a -catenin útvonalat a vaszkuláris endoteliális sejtekben, ami a baktériumok GVB-n való átjutásához vezet (2. ábra) [114]. Az ENS az agyon kívüli legnagyobb idegi szerv, amely nagyrészt autonóm módon képes reagálni a helyi kihívásokra és alkalmazkodni azokhoz [115]. A gasztrointesztinális szövetekben található beidegzési rendszer fontos a normál gasztrointesztinális működés fenntartásához [23]. A gasztrointesztinális traktust a dorsalis gyökér ganglionból és a vagus ganglionból származó idegen neuronok beidegzik, és az izomlázban és a nyálkahártya alatti beépített neuronok is szabályozzák [22]. Közülük a bélsérülési receptorok (nociceptor neuronok) a fő receptorok a gyomor-bél traktusban, amikor ezek a zsigeri fájdalom és hasmenés rendellenességei jelentkeznek, és gyulladásos és fájdalomvédő idegi reflexeket váltanak ki [116, 117]. A sérülésreceptorok képesek kölcsönhatásba lépni a bélmikrobákkal és a bélsejtekkel, és részt vesznek a bélnyálkahártya védelmének szabályozásában. Úgy találták, hogy a hátsó gyökér ganglionsérülési receptorai ellenállnak az STm kolonizációjának, inváziójának és bélrendszeri terjedésének. A sérülésreceptor a kalcitonin génhez kapcsolódó peptid (CGRP) felszabadulásával szabályozza az ileális Peyer-folt (PP) follikulus-asszociált epitélium (FAE) M-sejtek és a szegmentált fonalas baktériumok (SFB) számát, ezáltal korlátozza az STm inváziót [116]. Az SFB egy bél mikroorganizmus, amely kolonizálja a csípőbélbolyhokat és a PP FAE-t, és az SFB hisztonmódosításokat indukál az IEC-ekben a retinsav receptorokban gazdag motívumhelyeken, hogy elősegítse az RA-val összefüggő védekezést a szervezetben a patogén bakteriális fertőzésekkel szemben [118]. A CGRP egy neuropeptid, amely szabályozza a szervezet neutrofil és dendritesejtes válaszait [119], szabályozza az M-sejt és az SFB szintjét a bélben a Salmonella fertőzés megelőzésére, és kulcsfontosságú szabályozó szerepet játszik az ILC2 homeosztázisban és válaszreakcióban (2. ábra) [120] ]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a károsító receptor neuronok fontos szerepet játszanak a bélkórokozók észlelésében és védekezésében.

A bélnyálkahártya immunitása kulcsszerepet játszik a kommenzális flóra fenntartásában és a bél bakteriális fertőzéseivel szembeni rezisztencia fenntartásában [23]. Korábban azt gondolták, hogy ezt a szerepet főként a bél immunrendszere és a bélhám közvetíti, de a legújabb tanulmányok rámutattak, hogy az ENS is fontos szerepet játszhat [22]. Az IL-18 kulcsfontosságú pleiotróp citokinként jelent meg a bélben a homeosztázisban és a gazdaszervezet védelmében. Az immunsejtekben az IL-18 egy gyulladást elősegítő citokin, amely az invazív bakteriális fertőzések, például az STm leküzdéséhez szükséges. A hám- és immunsejt eredetű IL-18 azonban nincs védőhatása a bél STm fertőzésével szemben [121]. A bélideg közvetlenül termeli az IL-18 citokint, ami viszont növeli az AMP expresszióját a kúpos sejtekben, hogy megerősítse a bélgátot a bakteriális invázióval szemben [122]. Ellentétben az immunsejtekkel és a hámforrásokkal, az IL-18-t expresszáló neuronok nem redundáns módon utasítják a cupped sejteket az AMP termelés programozására, megerősítik a steril nyálkahártyán belüli gátat a homeosztázis során, és segítenek a bélrendszeri kórokozók elpusztításában a fertőzés során (2. ábra). Az ENS a veleszületett immunválasz kulcsfontosságú ága, nemcsak a nyálkahártya-gát homeosztázisának koordinálásában, hanem az invazív bakteriális fertőzések ellen is [22].

3.4. Táplálkozási immunitás: Küzdelem a mikrotápanyagokért a gazda-kórokozó felületen

A fémionok az egyik alapvető tápanyag a kórokozókban és a gazdaszervezetekben. A kórokozók fertőzésének korlátozása érdekében a gazdaszervezet veleszületett immunrendszere egy sor olyan mechanizmust fejlesztett ki, amely korlátozza fémionjainak patogén baktériumok általi felhasználását, ezt a folyamatot „táplálkozási immunitásnak” nevezik [123]. Következésképpen a patogén baktériumok olyan mechanizmusokat is kifejlesztettek, amelyek hatékonyan ellensúlyozzák a gazdaszervezet táplálkozási immunitását, rendszerint különféle transzportrendszerek felhasználásával, amelyek fémionokat szállítanak a baktériumsejtekbe, hogy kielégítsék a baktériumok növekedési igényeit [124]. A patogén baktériumok azon képessége, hogy versengjenek a kommenzális baktériumokkal a tápanyagokért, kritikus fontosságú a bélben való túlélésük szempontjából [125]. Korábban arra irányult a figyelem, hogy a fémkorlátozás hogyan gátolja a baktériumok növekedését, de egyre több bizonyíték van arra, hogy a gazdaszervezetek a fémek toxicitását is felhasználják az intracelluláris baktériumok közvetlen mérgezésére [126]. A vírusfertőzésekben a baktériumok mellett számos nyomelem is kulcsszerepet játszik. Például a cink gátolja a vírus proteáz és polimeráz enzimatikus hasítási folyamatait, valamint a vírus megtapadását, fertőzését és dekapitációját, miközben szabályozó szerepet játszik a T-sejtek által közvetített antivirális immunitásban [127]. A táplálkozási immunitás egy fontos folyamat, amely a vírus-bakteriális együttfertőzés során megszakad. A légúti syncytial vírus (RSV) fertőzés elősegíti a Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) biofilm növekedését a trofikus immunitás diszregulációján keresztül, és lehetővé teszi a transzferrin apikális felszabadulását, ezáltal növelve a vas biológiai hozzáférhetőségét a P. aeruginosa biofilm növekedéséhez in vivo és in vitro [128]. A légúti vírusfertőzések szabályozzák a gazdaszervezet vas homeosztázisát, és elősegítik a káros másodlagos bakteriális fertőzéseket. Ez hozzájárul ahhoz, hogy jobban megértsük a vírus-bakteriális társfertőzés mechanizmusait. Az extracelluláris vezikulák szintén részt vesznek a határokon átnyúló trofikus transzferben a bakteriális-vírus társfertőzés során [129]. Az ökológiai rések elfoglalása a fertőzésben a fémionokért való versengés révén gyakori módja a társfertőzéseknek, de a bélrendszeri kórokozók táplálkozási immunitásával kapcsolatos vizsgálatok még gyerekcipőben járnak. Még mindig tudunk információkat bányászni belőlük, hogy jobban betekintést nyerjünk a különböző kórokozók kölcsönhatásaiba társfertőzés. A vas részt vesz a DNS-replikációban és a sejtproliferációban, elpusztítja a vírusokat azáltal, hogy megköti a laktoferrint és a transzferrint, és kölcsönhatásba lép a neutrofilekkel. A túlzott vasszint növelheti a vírusaktivitást és a vírusok mutációs rátáját [126]. A vas által termelt citotoxicitás szabályozása érdekében az egyes sejtekben a vasszint szabályozása mellett a vas eloszlásának szabályozása is egy veleszületett immunmechanizmus, amely ellenáll a kórokozók szervezetekbe való behatolásának. Az STm effektora, a pSLT által kódolt SpvB az IL-6/JAK/STAT3 útvonalon keresztül szabályozza a hepcidin-ferroportin tengelyt, ami a ferritint szállító sejtekben a vastranszporterek csökkenéséhez vezet, és súlyosbítja a szisztémás vasanyagcsere szabályozási zavarát (2. ábra). ). Ugyanakkor az SpvB elősegíti a gyulladásos sejtek infiltrációjával összefüggő gyulladást elősegítő molekulák termelődését azáltal, hogy erősen szabályozza a TREM{20}} jelátviteli útvonalat [130,131]. Hasonló mechanizmus van jelen az enterovírus fertőzésekben is. A Balb/c egerek Coxsackievírus B3 (CVB3) fertőzése a metallotionein (MT1), a kétértékű fémtranszporter 1 (DMT1) és a hepcidin génexpressziójának differenciális felszabályozását idézi elő a bélben és a májban, ami a réz/cink (Cu) szintjének növekedéséhez vezet. /Zn) aránya a szérumban [132]. A szabad vas szintjének csökkentése exogén lipocalin 2 hozzáadásával, amely egy gazda vaskelátképző fehérje, csökkenti a bakteriális terhelést a vírus-bakteriális társfertőzés során [129]. A gazdaszervezet és a kórokozó határfelületén a kalmodulin antimikrobiális hatást fejt ki azáltal, hogy verseng a patogén cinkért és mangánért vagy kelátot képez, inaktiválja a kórokozókat és gyengíti a gazdaszervezet immunválaszaival szembeni védekezőképességüket [133]. Egyes esetekben a kórokozók képesek felvenni a versenyt a kalmodulin által közvetített bélfém-éhezéssel. Az STm legyőzi a kalprotektin által közvetített cinkkelátot azáltal, hogy nagy affinitású cink transzporter fehérjét (ZnuACB) expresszál, lehetővé téve az STm normális szaporodását bélgyulladás esetén, és felülmúlja a kommenzális baktériumokat [134]. A legtöbb baktérium, mint például az E. coli, a Salmonella és a Brucella, a ZnuACB-felvevő rendszeren keresztül cinket vesz fel, és ellensúlyozza a cinkhiányt [135]. Eközben az STm ugyanazt a stratégiát alkalmazza, hogy elkerülje a mangán kalmodulinnal történő izolálását. A kórokozó mangánszerzési képessége viszont elősegíti a SodA és a KatN működését, amely enzimek fémeket használnak kofaktorként a reaktív oxigénfajták méregtelenítésére. Ez a mangánfüggő SodA aktivitás lehetővé teszi a baktériumok számára, hogy elkerüljék a kalprotektin és a reaktív oxigénfajok által közvetített neutrofilek elpusztítását (2. ábra). Így a mangán felhalmozódása lehetővé teszi az STm számára, hogy legyőzze a gazdaszervezet antimikrobiális védekezését, és támogatja versenyképes növekedését a bélben [133]. A gazdaszervezet táplálkozási immunitásával szembeni passzív rezisztencia mellett a vírus bizonyos ionok modulációja révén a fertőzések elősegítésében is aktív szerepet játszik. A sejtvonalakban és az emberi bélszerű szervekben az RV megfertőzi az IEC-k egy részét, és a fertőzött sejtek adenozin-50 --difoszfátot (ADP) szabadítanak fel, amely aktiválja a P2Y1 purinerg receptorokat a környező sejtekben, ami növeli az intracelluláris kalciumion-koncentrációt, ami elősegíti a a vírus saját replikációja. Kimutatták, hogy az RV felhasználhatja a sejtek parakrin purinerg jelátviteli útvonalát intercelluláris kalciumhullámok generálására, amelyek felerősítik az IEC-ek szabályozási zavarát, és megváltoztatják a fertőzött egyének gasztrointesztinális fiziológiáját, ami hasmenést vált ki (2. ábra) [136].

A cistanche-kiegészítés előnyei – az immunitás növelése

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. A bélmikrobióta és a társfertőzések: összetett kölcsönhatás

Az emlős bélrendszerét mikroorganizmusok billiói lakják, amelyek többsége olyan baktérium, amely gazdáikkal szimbiotikus kapcsolatban fejlődött ki. A mikrobiota fő funkciója, hogy megvédje a beleket az exogén kórokozóktól és a potenciálisan káros endogén mikroorganizmusoktól számos mechanizmuson keresztül, beleértve a korlátozott tápanyagokért való közvetlen versengést és a gazdaszervezet immunválaszának modulálását [137]. A mikrobiota fő hozzájárulása a gazdaszervezethez a szénhidrát-emésztés és -szállítás, a vitamintermelés, a bélrendszerhez kapcsolódó limfoid szövetek fejlődése, a bélspecifikus immunválasz polarizációja és a kórokozók megtelepedésének megakadályozása. A kommenzális flóra által kiváltott bélrendszeri immunválasz viszont szabályozza a mikrobiota összetételét. A gazdaszervezet és a mikrobiota közötti kölcsönös kapcsolat azonban megszakad, amikor a kórokozók behatolnak. Megváltozik a bél mikrobióma szerkezete és bősége, ami gátló vagy facilitáló hatást válthat ki a kórokozóra [137]. A bélmikrobiómban a bakteriális-vírusos társfertőzés kölcsönhatásainak megértése segíthet stratégiák kidolgozásában a mikrobiom manipulálására a fertőző betegségek leküzdése érdekében [125]. A bélrendszeri kórokozók együttes fertőzése befolyásolja az egyszeri fertőzésekhez kapcsolódó mikrobiális bőség változásait. Shilu Mathew et al. értékelte a bélmikrobióta összetételét két fő vírussal, az RV-vel és NoV-vel, valamint két patogén baktériummal, az EAEC-vel és az EPEC-vel, önmagában vagy társfertőzésben fertőzött gyermekeknél. Az eredmények azt mutatták, hogy a Bifidobacterium család probiotikumként való előfordulása a vegyes vírus-bakteriális fertőzések súlyosságával nőtt. A Bifidobaktériumok relatív száma szignifikánsan csökkent az RV és NoV fertőzésekben, és még inkább az együtt fertőzött patogén E. coliban. Bár a vegyes EAEC fertőzések szignifikáns mikrobióta különbségeket eredményeztek a vírusfertőzések önmagában vagy vegyes EPEC fertőzéseihez képest, mindkét patogén E. coli együttes fertőzése súlyosbította a klinikai tüneteket gyermekeknél [13].

A bél mikrobiota befolyásolja a vírus replikációját a gyomor-bél traktusban és a szisztémás átvitelt. Sharon K. Kuss et al. antibiotikumokkal megtisztította az egerek bélflóráját, majd PV-vel fertőzte meg őket. Azt találták, hogy a mortalitás magasabb volt a kezeletlen egerekben, mint az antibiotikummal kezelt egerekben, és hogy a székletbaktériumok visszajuttatása az antibiotikummal kezelt egércsoportba fokozta a PV-betegséget. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mikrobiotát tartalmazó egerek hatékonyabban támogatják a PV-replikációt, mint a mikrobiotával nem rendelkező egerek (2. ábra) [55]. A PV specifikus mikrobiális asszociált felszíni poliszacharidokhoz való kötődése fokozza a vírus hőstabilitását és a gazdasejtekhez való kötődést. A vírus úgy alakulhatott ki, hogy a bélmikrobákat az átvitelhez legalkalmasabb helyeken használja a replikáció kiváltójaként [52,56]. Ugyanebben a szellemben az antibiotikumok megakadályozták a tartós MNoV fertőzést, amely hatást a bakteriális mikrobiota feltöltődése fordított. Az antibiotikumok nem akadályozták meg a szövetfertőzést és nem befolyásolták a szisztémás vírusreplikációt, de különösen hatékonyak voltak a bélben. Az antivirális citokinek az interferon λ receptor, az Ifnlr1, valamint a Stat1 és Irf3 transzkripciós faktorok szükségesek az antibiotikumokhoz a vírus perzisztenciájának megakadályozása érdekében. Így a bakteriális mikrobiota olyan módon segíti elő az enterovírus perzisztenciáját, amelyet a veleszületett immunrendszer specifikus összetevői ellensúlyoznak [49]. Az enterovírus csoportnak fontos szerepe van a bél homeosztázisának fenntartásában is. A specifikus vírusokkal való kiegészítés segíthet az immunhiányos egereknek abban, hogy javítsák enterovírus-fertőzés megbetegedésének képességét, és ez a fertőzésekkel szembeni rezisztencia átvihető a gazdák között a kommenzális flóra oldalirányú átvitelén keresztül. Az eredmények rávilágítanak az enterovírusok szerepére a bélfertőzésekkel szembeni rezisztenciában, és segítik az enterovírus-csoport-gazda kölcsönhatások mechanizmusának vizsgálatát [41]. A Nov-fertőzés megvédi a beleket a sérülésektől azáltal, hogy IFN-I választ vált ki az egér vastagbélben, ahol az IFN-I az IEC-ekre hatva növeli a CCR2-dependens makrofágok és IL{15}}termelő természetes limfociták arányát, ezzel elősegítve a pSTAT3 jelátvitelt az IEC-ekben. Az MNV fertőzés védő szerepet játszik a DSS által kiváltott bélsérülésekben és a Citrobacter rhamnosus által okozott bélfertőzésekben (2. ábra) [42,138].

4. Konklúziók

Kimutatták, hogy a bakteriális és vírusos társfertőzések több helyen is előfordulhatnak, beleértve a légutakat és a bélrendszert. A bélrendszer bonyolult és összetett környezet, amelyet a patogén ingerek tovább bonyolítanak, és számos szempontot foglal magában. Az olyan feltörekvő technológiák, mint a nagy áteresztőképességű szekvenálás (metagenomika, metabolomika, metallomika stb.) lehetővé teszik a bélrendszeri kórokozók fertőzéseinek átfogó szemszögből történő megértését; Az organoid modellek valósághűbben szimulálják a bélkörnyezetet, mint a sejtek önmagukban a fertőzési vizsgálatok során, és az egysejtű szekvenálás alapos megértést nyújt az intracelluláris fejlődésről sejt szempontból. Összefoglalva, a bélkórokozók együttes fertőzésének vizsgálata egy új és átfogóbb szakaszba lép, de még több munka vár a bakteriális-vírus-bél kölcsönhatások mechanizmusának további tisztázására. Azáltal, hogy a kórokozó-kórokozó és a kórokozó-gazdaszervezet interakciókra összpontosítunk, nem csak a kórokozóra, lehetséges ezeket az útvonalakat új terápiás célpontok azonosítására használni.

Hivatkozások

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Enteropatogének prevalenciája akut hasmenéses járóbetegeknél városi és vidéki területeken, Délkelet-Kína, 2010–2014. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ A hasmenéses betegség etiológiája és a vírusos-bakteriális fertőzés értékelése 5 év alatti gyermekeknél Kínában: Kiegyenlített eset-kontroll vizsgálat. Clin. Microbiol. Megfertőzni. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; et al. Az enterális kórokozókkal való együttes fertőzések hatása akut hasmenésben szenvedő gyermekekre Délnyugat-Kínában. Megfertőzni. Dis. Poverty 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS A fertőző hasmenés és az egyidejű fertőzések többféle etiológiája egy gyermekgyógyászati ​​járóbeteg-alapú szűrővizsgálatban az indiai Odisha városában. Gut Pathog. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA A TGEV-ETEC koinfekció megértése a proteomika szemüvegén keresztül: Mese a sertéshasmenésről. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ A malacok hasmenéses vírusaival való együttfertőződés aránya Kínában, valamint a sertésjárványos hasmenésvírus és a sertés kobuvírus genetikai jellemzése. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. IPEC-J2 sejtek proteomikai elemzése sertés fertőző gasztroenteritisz vírus és enterotoxigén Escherichia coli K88 együttes fertőzésére adott válaszként. Proteom. Clin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. A kutya parvovírus 2b és a Clostridium difficile fertőzés kitörése ázsiai kiskarmú vidrákban. J. Vet. Diagn. Investig. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Campylobacter és rotavírus együttes fertőzése akut gastroenteritisben szenvedő, 5- évnél fiatalabb gyermekeknél Nepálban a következő időszakban: 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Vírus-baktérium kölcsönhatások: következmények és lehetőségek az alkalmazott és mezőgazdasági tudományok számára. Vírusok 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Vírusos és bakteriális társfertőzés és következményei. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Kétcsöves multiplex reverz transzkripciós PCR vizsgálat a fertőző hasmenés vírusos és bakteriális kórokozóinak egyidejű kimutatására. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Vegyes vírusos-bakteriális fertőzések és hatásaik a bélmikrobiótára és a gyermekek klinikai betegségeire. Sci. Rep. 2019, 9, 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY A sertés delta koronavírus fertőzése megváltoztatja a baktériumközösségeket az újszülött malacok vastagbelében és székletében. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Song, SJ; Jolles, A.; Knight, R.; Ezenwa, VO Az együttes fertőzés és a fertőzés időtartama meghatározza, hogy a kórokozók hogyan hatnak az afrikai bivalybél mikrobiotára. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Átfogó elemzése a prevalencia, epidemiológiai jellemzői és klinikai jellemzői hasmenéses betegségek gyermekeknél Tanzániában. Am. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat, AM Makrofágok a bél homeosztázisában és gyulladásában. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Maradjon nyugodt: A bélgát a béke és a háború határfelületén. Cell Death Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; jog, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA The Intestinal Epithelium: Central Coordinator of Mucosal Immunity. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Belek egészsége: A mikrobiális és nyálkahártya immunkölcsönhatások eredményei sertéseknél. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing-Its Role in Intestinal Homeostasis and Immunity. Vírusok 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Neuroimmun interakciók a bélben és jelentőségük a bélrendszer immunitására. Cells 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Az enterikus hálózat: A bélrendszer immun- és idegrendszerének kölcsönhatásai. Immunity 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. A Toll-like receptor jelátvitel és annak az antimikrobiális immunválaszokban betöltött szerepe kutatásának előrehaladása. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]

25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Bélhámsejtek: A mikrobiota és a nyálkahártya immunitás határfelületén. Immunology 2019, 158, 267–280. [CrossRef]

26. Clay, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW A gazdaszervezeten belüli prioritási hatások és a járványok időzítése meghatározzák a járvány súlyosságát az együttfertőzött populációkban. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Másodlagos bakteriális fertőzések megelőzése és kezelése vírusellenes szerekkel. Antivir. Ott. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]

28. Hunter, P. Társfertőzés: Ha az egész nagyobb lehet, mint az összeg: A különböző kórokozók együttes fertőzésére adott összetett reakció változó tüneteket generálhat. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: Bakteriális-vírusos kölcsönhatások a fertőzésekben és az immunitásban. Vírusok 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Vírus-baktérium kölcsönhatások: Egy feltörekvő téma az emberi fertőzésben. Vírusok 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. A perzisztens fertőző gasztroenteritisz vírusfertőzés fokozza az enterotoxigén Escherichia coli K88 adhéziót azáltal, hogy elősegíti az epiteliális-mezenchimális átmenetet a bélhámsejtekben. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte képviselő; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. A humán enterocita-szerű sejtek rotavírussal való fertőzése fokozza a Yersinia enter ocolitica és Y. pseudotuberculosis invazivitását. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897–904. [CrossRef]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein gátolja az Aeromonas hydro Phila patogenezisét azáltal, hogy megzavarja a kvórumérzékelés által közvetített biofilm képződést és az aerolizin termelést. Elülső. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Az Aeromonas hydrophila törzsek tapadása rotavírussal előfertőzött humán enterocitaszerű sejtekhez. J. Prev. Med. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH RNS-közvetített kontroll Listeria monocytogenesben: Betekintés a szabályozási mechanizmusokba és szerepekbe a metabolizmusban és a virulenciában. Elülső. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Poliovírussal vagy rotavírussal fertőzött tenyésztett humán enterocitaszerű sejtek Listeria monocytogenes általi felülfertőzése. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [CrossRef]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Inte Immunity and Immune Evasion by Enterovirus 71. Viruses 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Alapvető indoklás, jelenlegi módszerek és jövőbeli irányok a humán enterovírus molekuláris tipizálására. Szakértő Rev. Mol. Diagn. 2007, 7, 419–434. [CrossRef]

39. Barton, ES; fehér, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Diamond, MS; Miller, VL; A Virgin, HWt Herpesvírus látenciája szimbiotikus védelmet biztosít a bakteriális fertőzésekkel szemben. Természet 2007, 447, 326–329. [CrossRef]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Song, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. A genetikai immunhiány fenotípusos kiegészítése krónikus herpeszvírus fertőzéssel. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et al. Az immunhiány vírusos komplementációja védelmet nyújt az enterális kórokozók ellen az interferon-lambda révén. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. Az IFN-I és az IL-22 közvetítik a bélvírusfertőzés védőhatását. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]

43. Bok, K.; Prikhodko, VG; zöld, KY; Sosnovtsev, SV Az apoptózis rágcsáló norovírussal fertőzött RAW264.7 sejtekben a survivin csökkenésével jár. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Túlélés, kolonizáció és virulencia különbségek a szerovarok között. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, ÉN; Sung, K.; Azevedo, MP Az egerek makrofágainak szalmonellafertőzése a Heidelberg szerovarba belépve blokkolja az egér norovírus fertőzését és a vírus által kiváltott apoptózist. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Tél, DK; Pfeiffer, JK. A baktériumok elősegítik az emlőssejtek enterális vírusos együttes fertőzését és elősegítik a genetikai rekombinációt. Sejtgazda mikroba, 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 gátolja a HSV-1 és HSV-2 replikáció késői szakaszait in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Fiziológiai nyomok, amelyek beindítják az antimikrobiális molekulák szintézisét. Állatorvos. Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, M.; Szép t.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamond, M.; Ivanova, Y.; Artyomov, M.; Virgin, H. A kommensális mikrobák és az interferon-λ meghatározzák az enterális egér norovírus fertőzés perzisztenciáját. Tudomány 2015, 347, 266–269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Az influenzával való közvetlen kölcsönhatások elősegítik a baktériumok tapadását légúti fertőzések során. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]

51. Domingo, E.; Holland, J. RNS-vírus mutációk és alkalmasság a túlélésre. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Az enterális baktériumok elősegítik a B-sejtek humán és egér norovírus fertőzését. Tudomány 2014, 346, 755–759. [CrossRef]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Humán enterális baktériumok hiszto-vércsoport-antigénszerű anyagai, mint specifikus adszorbensek humán norovírusokhoz. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA A baktériumok és a bakteriális burok komponensei fokozzák az emlős reovírus termostabilitását. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. Kuss, S.; Legjobb, G.; Ethered, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Az intestinalis mikrobiota elősegíti az enterális vírus replikációját és a szisztémás patogenezist. Tudomány 2011, 334, 249–252. [CrossRef]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK A bakteriális lipopoliszacharid megkötése fokozza a virion stabilitását és elősegíti a bélben oldódó vírus környezeti alkalmasságát. Cell Host Microbe 2014, 15, 36–46. [CrossRef]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) hatékonyan blokkolja a norovírus átvitelét egérmodellben. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. Az 1-es típusú fimbriák FimH adhezinje a veleszületett antimikrobiális válaszok erős indukálója, amelyhez TLR4 és 1-es típusú interferon jelátvitelre van szükség. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bakteriális zászlós filamentum: Szupramolekuláris multifunkcionális nanostruktúra. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Vaccines against gastroenteritis, current progress and challenges. Gut Microbes 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Vírusos fertőzés. A rotavírus fertőzés megelőzése és gyógyítása TLR5/NLRC4-közvetített IL-22 és IL-18 közvetítésével. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT A citoszolikus flflagellin receptor NLRC4 megvédi az egereket a nyálkahártya és szisztémás kihívásoktól. Mucosal Immunol. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Időfüggő vírusinterferencia az influenzavírus és a koronavírus között differenciált sertés légúti epithelialis sejtek fertőzésében. Virulence 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. A cink fontos birodalmak közötti jel a gazdaszervezet és a mikroba között. Állatorvos. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Az intranazális pszeudorabies vírus AH02LA fertőzésének hatása a malacok csípőbélében és vastagbélében a mikrobiális közösségre és az immunállapotra. Vírusok 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EK; Neumann, M.; Desai, MS Kommenzális és patogén mikroorganizmusok kölcsönhatásai a bélnyálkahártya gátjával. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Különféle modellrendszerek használata a bélhám elleni védekezés meghatározására az enterális vírusfertőzések ellen. Cell Host Microbe 2020, 27, 329–344. [CrossRef]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Bátor, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. A bélbarrier funkció és a veleszületett immunitás xenobiotikus receptor által közvetített szabályozása. Nucl. Recept. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH A felszabályozott gazdasejt-receptor-expresszió kapcsolatot biztosít a bakteriális adhézió és a krónikus légúti betegség között? J. Transl. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Hogyan programozzák át a vírusos és intracelluláris bakteriális kórokozók a gazdasejtek metabolizmusát, hogy lehetővé tegyék intracelluláris replikációjukat. Elülső. Sejt. Megfertőzni. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; nyírfa, EW; Covert, MW A vírus anyagcsere-mérnök. Biotechnol. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; King, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et al. Az emberi bélrendszer sejtjei térben és időben térképeződnek fel. Természet 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Orchard, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. A kötegsejtek tropizmusa meghatározza a norovírus patogenezisének immunrendszerét. Tudomány 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) sejtek: Important immunosuveillance posts in the intestinal epithelium. Mucosal Immunol. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. A Peyer-féle tapasz M-sejteket célzó új nyálkahártya-vakcina protektív antigén-specifikus IgA válaszokat indukál. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Microfold sejtfüggő antigéntranszport enyhíti a fertőző vastagbélgyulladást azáltal, hogy antigén-specifikus celluláris immunitást vált ki. Mucosal Immunol. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Paneth sejtek lizozimot választanak ki szekréciós autofágián keresztül a bél bakteriális fertőzése során. Tudomány 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]