A szivárgó bél és a bélmikrobióma a szepszisben A kutatás és a kezelés céljai

Mind a szivárgó bél (a bélfelület gáthibája), mind a bél diszbiózis (a bélmikrobiális populáció változása) a szepszis velejárója. Míg a szepszis maga is dysbiózist okozhat, a dysbiosis ronthatja a szepszist. A szivárgó bél szindróma olyan állapotra utal, amelyben megnövekedett a bél permeabilitása, ami lehetővé teszi a mikrobiális molekulák áthelyeződését a bélből a vérkeringésbe. Ez nem csupán a gyomor-bélrendszeri érintettség tünete, hanem önállóan kialakuló kiváltó ok is, és jelenléte a vérben lipopoliszacharidok és (1→3)- -D-glükán (fő) kimutatásából felismerhető. a bél mikrobiota összetevői). A bél-dysbiosis a bél mikrobiómában egyes baktériumfajok csökkenésének következménye, a bélnyálkahártya immunitás hibája következtében, amelyet a bél hipoperfúziója, az immunsejtek apoptózisa és különféle enterális neuro-humorális-immunitási válaszok okoznak. A rövid szénláncú zsírsavakat termelő baktériumok számának csökkenése megváltoztathatja a bélrendszeri akadályokat, ami a kórokozó molekulák keringésbe való áthelyezéséhez vezethet, ahol szisztémás gyulladást okoz. Még a bélgombák száma is megnövekedhet szepszisben szenvedő humán betegekben, bár ezt nem figyelték meg következetesen a szepszis egérmodelljeiben, valószínűleg a szepszis hosszabb időtartama és a betegek antibiotikum-használata miatt. A részben bakteriofágokból álló bélmikrobióm a béltartalomban is kimutatható, ami eltérhet a szepszis és a normál gazdaszervezetek között. A bél dysbiosis ezen elváltozásai összességében érdekes célpontjai lehetnek a szepszis adjuváns terápiájának, például székletátültetés vagy probiotikus terápia esetén. Itt megemlítjük a szivárgó bélrendszerrel és a bélrendszeri diszbiózissal kapcsolatos aktuális információkat, valamint a lehetséges biomarkereket, az új kezelési stratégiákat és a jövőbeli kutatási témákat.

a cistanche-kiegészítés előnyei – a székrekedés kezelése

Bevezetés

A szepszis gyakori szindróma, magas mortalitással és morbiditással [1]. A szepszis halálozási arányának közelmúltbeli csökkenése ellenére a szepszis továbbra is a globális halálozások hozzávetőleg 20%-áért felelős, a szeptikus sokkban szenvedő betegek halálozási aránya pedig elképesztő, 60% [2,3]. A bakteriális fertőzés a szepszis leggyakoribb oka, de a baktériumok, gombák, vírusok és parazitafertőzések által okozott súlyos fertőzések klinikai megnyilvánulásai, mint például a leptospirosis, az aspergillosis, a dengue sokk szindróma és a súlyos malária, meglepően hasonlóak. Ide tartozik a szív- és érrendszeri diszfunkció, amely alacsony vérnyomást és rossz szöveti perfúziót, vesekárosodást, amely anuriát eredményez, és a tüdő diszfunkcióját, ami hipoxémiát eredményez [4–7]. Ezek a hasonlóságok inkább egy domináns veleszületett immunválasz, azaz a gyors immunválasz lehetséges működésére utalnak, nem pedig az adaptív immunitásra, azaz a késői specifikus válaszra [8]. A nem a gazdaszervezet által termelt mikrobiális molekulák (kórokozó-asszociált molekuláris minták [PAMP-ok]) és a gazdasejtből származó molekulák (károsodással összefüggő molekuláris minták [DAMP-ok]) szerepét a szepszis alatti veleszületett immunitás különbözteti meg a szabályos immunhomeosztázistól [9] . Ugyanilyen fontos az adaptív immunitás, amelyet a T- és B-limfociták, valamint az antitestek irányítanak [10]. Néhány PAMP és DAMP a forrásokkal és a fő mintázatfelismerő receptorokkal az 1. táblázatban található [11–13]. A PAMP-ok jelentősége a szepszisben a gyomor-bél traktus számos szervezetcsoport endogén rezervoárját jelenti, beleértve a prokarióták, azaz a baktériumok és archaeák, az eukarióták, azaz a gombák és a vírusok, többnyire bakteriofágok, amelyeket együttesen „bél mikrobiotának” neveznek. '. Ezeket az organizmusokat csak egyetlen réteg enterociták választják el a gazdaszervezettől, amelyek szoros kapcsolódású molekulákat tartalmaznak [14,15]. A szepszis során az enterociták hiperpermeabilitást tapasztalnak, amelyet számos tényező okoz, beleértve a bél hipoperfúziót, az enterocita apoptózist, a szisztémás citokinvihart és a bél dysbiosisát, amelyek elősegíthetik a mikrobiális molekulák transzlokációját a bélből a szisztémás keringésbe. Ezt gyakran „szivárgó bélnek” nevezik [16, 17], ami egy olyan tényező, amely számos körülmény esetén összefüggésbe hozható a fokozott szisztémás gyulladással, akár rendszeres tevékenységekkel (erőteljes testmozgás, sok chili, bizonyos gyógyszerek és stressz) ) [18–20] vagy patogén állapotok (autoimmun betegségek, fertőzések, elhízás és urémia) [21–24]. Ezekben a betegségekben különbségek vannak a szivárgó bél patofiziológiájában. Például a szisztémás lupus erythematosus (egy gyakori autoimmun betegség) bélpermeabilitási károsodása feltehetően a bélben lévő immunkomplex lerakódásnak és egyes gyógyszerek káros hatásainak köszönhető, beleértve a nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID), a kortikoszteroidokat és a betegségeket. módosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD) [14]. Eközben a stressz által kiváltott szivárgó bél az autonóm idegrendszer stresszhormonok által kiváltott immunelváltozásainak eredménye (bél-agy tengely) [25], és a lupus és a stressz mindkét hatása végül bélrendszeri diszbiózist és szivárgó bélrendszert okoz. A megnövekedett bélpermeabilitás, amely kellően súlyos ahhoz, hogy lehetővé tegye az életképes baktériumok, különösen egyes invazív baktériumok áttelepülését a bélből a szisztémás keringésbe, oka lehet a szepszisnek, amelyet gyakran „bélből származó szepszisnek” is neveznek [26, 27]. A mikrobiota, a helyi immunitás és a bél integritása fontos tényezők a bél mikrokörnyezetének fenntartásához; ezért ezeknek a tényezőknek a manipulálása előnyös lehet a szepszis kezelésében. A szivárgó bélrendszerről és a szepszisben előforduló bélrendszeri diszbiózisról szóló ismeretek gyarapodása ellenére ennek az információnak a betegek számára történő klinikai fordítása még mindig nagyon korlátozott. Bár a bélbaktériumok szepszis alatti változása jól ismert, a bélben lévő gombák és vírusok szepszis által kiváltott elváltozásainak feltárása az utóbbi időben egyre növekszik, ami új érdekességeket tárhat fel. Ezután a témában aktuális adatok gyűjtése elősegítheti az érdeklődést egyes paraméterek és kezelések valós klinikai gyakorlatban történő alkalmazása iránt. Ezért ez az áttekintés összefoglalja a bélmikrobióma lehetséges hatását a baktériumok, gombák és vírusok tekintetében a szepszis lefolyására, és feltárja a jelenleg javasolt adjuváns terápiákat, beleértve a székletátültetést vagy a probiotikus terápiát.

1. táblázat Gyakori PAMP-ok és DAMP-ok szepszisben

A szivárgó bél mikrobiális molekulák jelenlétéhez vezet a szisztémás keringésben

A gasztrointesztinális (GI) felületet egyetlen, körülbelül 32 m2 felületű hámsejtréteg szegélyezi, és epiteliális szoros csomópontok (TJ-k) tartják össze. Ez a réteg a belső nyálkahártya-védelmi rendszer első szakaszaként működik, és szelektív fizikai gátként szolgál a gazdaszervezet és a mikrobiális molekulák között [28,29]. A TJ komplex nem teszi lehetővé a 3,6 ˚ A-nál vagy 0,6 kDa-nál nagyobb molekulák áthaladását a normál paracelluláris passzázson (az enterociták közelsége közötti téren) keresztül. A nagyobb molekulák a bélhámsejteken keresztül számos transzcitózis mechanizmuson keresztül jutnak el, beleértve a klatrin által közvetített endocitózist, mikropinocitózist és a caveolin által közvetített endocitózist [30, 31]. Egyes mikrobiális eredetű molekulák, mint például a p-krezol (bélből származó urémiás toxin, amely a bélbaktériumok általi fehérjefermentációból származik), elég kicsi ahhoz, hogy átjusson a normál bélgáton [32], míg más molekulák, például a lipopoliszacharid (LPS) ) Gram-negatív baktériumokból és (1→3)- -D-glükánból (BG) a gombákból (a bélrendszer legelterjedtebb és második legelterjedtebb élőlényei) vagy a mikrobiális DNS-ből származó, túl nagyok ahhoz, hogy átlépjék a korlátot [ 33]. Bár a nagy, ép bakteriális DNS-ek (azaz a genom), amelyek molekulamérete 100-15, 000 kilobázispár (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) túl nagy ahhoz, hogy átjusson a bélgáton. , a DNS-molekulák gyorsan lebomlanak baktériummentes DNS-vé számos folyamat (depurinálás és dezamináció) során, körülbelül 100 bp (65 kDa) méretű (azaz LPS-hez és BG-hez hasonló méretű) darabokra [34]. Ezért ezeknek a PAMP-oknak (LPS, BG és baktériummentes DNS) kimutatása hasznos indirekt markerei lehetnek a szivárgó bélnek. Alternatív megoldásként egy nem felszívódó szénhidrát szájon át történő beadása, majd ennek vérben vagy vizeletben történő kimutatása a szivárgó bél jól ismert közvetlen tesztje [35,36]. Az orális adagolás szükségessége és az ép bélperisztaltika azonban ezt az eljárást csak nem moribund állapotú betegekre korlátozza.

A nagy felületű helyi bélsérülések nem okoznak meglepően szivárgó bélrendszert, amint azt alacsony koncentrációjú dextrán-szulfát oldattal (DSS) kezelt egereknél kimutatták, amely anyag közvetlenül okoz TJ sérülést. A szivárgó bél béltünetei tünetmentesről nyilvánvaló hasmenéssé [37] vagy akut hasnyálmirigy-gyulladásba endotoxémiával [38] fejlődnek. Ezzel párhuzamosan a szérumban – köztük a DSS-sel kezelt egerekben – kimutatott nagy mennyiségû PAMP-ok a szivárgó bél mutatói [39]. Érdekes módon a szivárgó bél a DSS-sel kezelt egerekben fluoreszcein-izotiocianát (FITC)-dextrán vizsgálattal kimutatható. Emberben bizonyos nem felszívódó szénhidrátok kimutathatók a vizeletben orális adagolás után, még hasi tünetek (hasmenés vagy rendellenes székletkonzisztencia) nélkül is [40], ami egy lehetséges tünetmentes bélszivárgásra utal. Mint ilyen, a jelenlegi hipotézis az, hogy létezhet fiziológiás szivárgó bél (szivárgó bél jelentős káros hatás nélkül), amint azt a vér mikrobiomelemzései során megfigyelték olyan anaerob bélbaktériumokból származó DNS jelenlétében, amelyek általában nincsenek jelen a vérkeringésben. [34]. Bár az egészséges kontroll egerek vérében a DNS bősége nagyon alacsony vagy nem mutatható ki, a bakterióma-analízisben használt DNS-amplifikációs eljárások kis mennyiségű DNS kimutatására képesek. Nevezetesen, a „fiziológiás szivárgó bél” rendszeres helyreállítási folyamata nem okozhat bélfibrózist az enterociták kiemelkedő önmegújító tulajdonsága miatt [41]. A bélfibrózis azonban kialakulhat súlyos, nyilvánvaló krónikus gyulladás esetén, amint azt gyulladásos bélbetegségben (colitis ulcerosa) jelentették [42]. A fiziológiás szivárgó bél további lehetséges bizonyítéka a szérum BG kimutatása egyes egészséges emberekben, különösen a Fungitell teszttel (Associates of Cape Cod, Inc.), mivel a BG a gombák egyik fő összetevője, amely idegen molekula a gazdaszervezet számára. normál tartományban (kevesebb, mint 60 pg/ml), ami valószínűleg szivárgó bélrendszert tükröz egészséges egyénekben (kimutatható szérum BG káros állapot nélkül) [17,35,36]. Mint ilyen, a BG a természetes poliszacharid, amely szekvenciális D-glükóz-részekből áll, amelyeket a források -(1) kapcsolnak össze, például a gombákból származó BG →3)-glikozidkötésekből áll, más szerkezeti változatokkal az -(1→6)-tól függően. összekapcsolt ágak az -(1→3) gerincből [43]. Gyakran emlegetik a BG proinflammatorikus hatásait, különösen az LPS-sel szinergiában [44–48].

Ezzel szemben az endotoxémia nem mutatható ki egészséges gazdaszervezetben, a szivárgó bél esetleges alacsony szintje ellenére, talán számos LPS-semlegesítési hatás miatt, mint például az acil-oxi-acil-hidroláz és alkalikus foszfatáz általi deacilezés és defoszforiláció [49– 51]. Megjegyzendő, hogy nem létezik enzimatikus reakció a BG semlegesítésére [52]. Ezért a szérumban lévő LPS és BG egyéb nyilvánvaló források hiányában érdekes szivárgó bélbiomarkerek, amelyek praktikusabbak klinikai használatra, mint a szokásos orális szénhidrát adagolás. A szérum LPS és BG szintje azonban nemcsak a szivárgó bél súlyosságától függ, hanem a bélben lévő Gram-negatív baktériumok és gombák számának növekedésével is összefüggésben van. Állatmodellekben számos körülmény vezet a Gram-negatív baktériumok (Bacteroides és Proteobacteria) és esetleg az LPS növekedéséhez a béltartalomban, beleértve a szepszist, a DSS által kiváltott nyálkahártyagyulladást, az urémiát, az elhízást és a gombás beadást [39,48,53–55 ], míg a székletgombák (és a vércukorszint) megnövekedett tartalma a bélben antibiotikum-használat, bélgyulladás (gyulladásos bélbetegség; IBD) és alkoholfogyasztás után lehetséges [44,45,56–58]. Így az LPS és a BG tényleges mennyiségi szintjének használata a szivárgó bél súlyosságának meghatározására nehéz; azonban hasznosak lehetnek a bélgát károsodásának minőségi kimutatására.

A szivárgó bél megfigyelése nem meglepő bármilyen okból (fertőzés, immunmediált betegségek és DSS) okozott akut vagy krónikus hasmenés után [53,59–61] a TJ közvetlen károsodása miatt. A szisztémás gyulladás által kiváltott szivárgó bél patofiziológiája azonban magában foglalhatja a gyulladás által kiváltott paracelluláris enterocita permeabilitást (amint azt az LPS injekciós modellek mutatják) [62] és/vagy a stressz által kiváltott bélrendszeri diszbiózist [63,64]. Valójában az LPS injekció beindítja a szérum citokinek termelődését, ami a test minden sejtjét érintheti, beleértve az enterocitákat is, és a citokinaktiváció rontja az enterociták integritását, amint azt az enterociták csökkent transzepiteliális elektromos rezisztenciája bizonyítja a gyulladást elősegítő citokinekkel való inkubáció után [65]. . Ezenkívül a stresszre (és a depresszióra) adott válaszként fellépő neurohormonális zavarok, különösen a katekolamin fokozódása, megváltoztathatják a bélben lévő baktériumok összetételét, részben a vasmetabolizáló baktériumok szaporodását elősegítő katekolamin-vaskeláció következtében [66]. ]. Az enterális neuronok kortikotropin-felszabadító faktorok általi aktiválása az immunsejtekben (makrofágok és hízósejtek) szintén megváltoztathatja a bélben a mikrobiális szabályozási mechanizmust [67]. Érdekes megjegyezni azt is, hogy a súlyos szisztémás gyulladások hiperinflammatorikus aktivitása során egyensúlyban vannak az immunreakciók, az úgynevezett „ellenes gyulladásgátló válaszok”, különösen szepszisben, az immunszabályozás kiegyensúlyozatlan homeosztázisának tűnik. hiperinflammatorikus szeptikus sokkot vagy immunkimerülést (fokozott hajlam a másodlagos fertőzésekre) kiváltani [68–70], amelyek esetleg különböző folyamatokkal enterocita sérülést és szivárgó bélrendszert okozhatnak. Érdekes lenne további tanulmányok ebben a témában.

A cistance hatásaitubulosa- Kezelje a székrekedést

Szivárgó bél és bél dysbiosis

A gazdaszervezet immuntevékenységei és a bélben lévő mikroorganizmusok közötti egyensúly a bélmikrobióta sajátos jellemzőihez vezet a különböző gazdaszervezetekben, mivel a genetikai alapú immunválaszok és a bél mikrokörnyezeti vonatkozásai (étrendek és rendszeres tevékenységek) egyénekenként eltérőek lehetnek. Mint ilyen, a gazdaszervezet immuntevékenységének megváltozása az öregedés, az antibiotikumok, az élelmiszerek vagy egyes szisztémás betegségek újbóli megjelenése miatt a bélmikrobióta megváltozását eredményezheti [71–73]. Például a makrofágok kimerülése vagy a splenectomia a gazdaszervezetben csökkenti egyes bélszervezetekkel szembeni mikrobicid aktivitást, ami bélrendszeri diszbiózishoz vezet [64,74], és a különböző antibiotikumok szelektív mikrobaölő hatásai különböző diszbiózist váltanak ki a gazdaszervezetben [75,76]. Ezzel szemben a bél dysbiosis bizonyos változásokat idézhet elő az immunválaszokban, amelyek esetleg befolyásolhatják a bél integritását. Mint ilyen, a kórokozó baktériumok vagy gombák orális adagolásával kiváltott bélrendszeri diszbiózis elősegíti az enterociták közvetlen invázióját, és aktiválja a hangsúlyosabb immunválaszokat, ami súlyosabb szivárgó bélrendszerhez vezet, mint a gazdaszervezetben kevésbé káros mikrobák jelenléte [37,45,77 ]. Nevezetesen, a bélgombák jelenléte számos mechanizmuson keresztül megváltoztatja a bélbaktériumok összetételét, például olyan baktériumok szelekcióján keresztül, amelyek képesek megemészteni a gombás sejtfalon lévő molekulákat vagy a gombatoxin-rezisztenciával rendelkező baktériumokat [39,74]. Ennélfogva az immuntevékenységek, mind a helyi bél immunitás, mind a szisztémás immunválaszok hatással vannak a bélrendszeri dysbiosisra és fordítva, és az immunreakciók által okozott károsodások révén a bélgát károsodását okozhatják (az enterociták a mikrobicid immunitás elkerülői) és/vagy a kórokozó mikrobák invazivitása miatt.

A szepszis során megváltozott az immunválasz és a bél dysbiosis számos szepszis faktorral, amelyek fokozzák a bélgát defektusát. A szepszis által kiváltott immunválaszok esetében a hiperinflammatorikus citokinek, az immunsejtek elpusztulása a túlnyomó immunaktivitás következtében, valamint a stresszhormonok által aktivált bélrendszeri immunitás [8,78,79] befolyásolhatják a gazdaszervezet és a mikrobák közötti normális egyensúlyt. A szepszis által kiváltott bél dysbiosisban a bélben a szepszis során megnövekedhet a nagy virulenciájú organizmusok száma, mivel ezeknek a baktériumoknak általában több tényezője van a zord mikrokörnyezet ellen, míg a normál mikrobióta többnyire ezeknek a tényezőknek a hiányát mutatta [80]. Ezenkívül számos szepszis során fellépő defektus, például a szisztémás értágulatból és/vagy szepszis által kiváltott kardiomiopátiából adódó bélhipoperfúzió, a bélrendszeri hipomotilitás és a bélnyálkahártya zavara [81] szintén közvetlenül indukálják a bélgát defektusát és a szivárgó bélrendszert. Ennélfogva az enterocita hiperpermeabilitását szepszisben számos tényező okozza, beleértve a bél hypoperfúziót, az enterocita apoptózist, a szisztémás citokinvihart és a bélrendszeri diszbiózist, amelyek elősegíthetik a mikrobiális molekulák bélből a vérkeringésbe való transzlokációját (szivárgó bél vagy bélszivárgás) [16] ,17]. Bár a bakteriális szepszisben megfigyelt endotoxémia és keringő sejtmentes DNS-ek (cf-DNS-ek) a vérben lévő elhalt baktériumokból származhatnak, egyes LPS-molekulák összefüggésbe hozhatók a bélből a vérkeringésbe történő transzlokációval (béltranszlokáció). A szepszis alatti szivárgó bél jobb bizonyítéka az endotoxémia és a vércukorszint (szérum BG) jelenléte a vírusos szepszis alatti bakteremia nélkül, például a dengue-láz és a 2019-es koronavírus-betegség (COVID{15}}) esetén, amely súlyos betegséggel jár [35, 82–84]. Bár lehetséges kevert bakteriális-vírusos fertőzés, az antibiotikumok (és gombaellenes szerek) a legtöbb súlyos vírusos szepszisben szenvedő betegnél nem szükségesek. Ezenkívül a bakteriális DNS-t is tartalmazó bakteriális lizátum beadása a szivárgó bélrendszer DSS-indukciója során egerekben növeli a cf-DNS-ek szintjét a vérben [34], ami egy lehetséges béltranszlokációra utal a szepszis során. Az egyik érdekes felfedezés, hogy a szivárgó bél oka és/vagy következménye lehet a bakteriális szepszisnek, mert (i) a súlyos bélgát defektus életképes bakteriális transzlokációt és bakteremiát indukál, amint azt a DSS által kiváltott szepszis is jelzi [64,77], és ii) a szepszis során az enterocita TJ károsodása elősegíti a bél szivárgását [45]. A szivárgó bél mindkét esetben fokozza a szisztémás gyulladást a veleszületett immunválaszok révén, különösen a makrofágokon és a neutrofileken [40,46,85]. Hasonlóképpen, a bél dysbiosis (a bélmikrobióta egyensúlyhiánya, amely egészségtelen eredménnyel jár) oka és/vagy következménye lehet a bakteriális szepszisnek, mivel a bélmikrobióta fontos szerepet játszik a bél integritásának fenntartásában [86].

Jelenleg számos módszer (multi-sugar probe, LPS, BG és egyéb molekulák) [87] elérhető a szivárgó bélrendszer mérésére, de ezeknek a méréseknek a szepszis alatti elvégzése kihívást jelent a kritikus állapotú betegek orális szénhidrátbevitelének korlátai miatt. lehetséges különbségek az LPS és a BG mennyiségében a béltartalomban, Gram-negatív bakterémia (amely korlátozza az LPS szivárgó bél markerként való használatát) és számos molekula (zonulin, zsírsavkötő fehérje és mások) nem egyértelmű klinikai hasznossága . A szepszis alatti szivárgó bélre való nagy érzékenység miatt előfordulhat, hogy nincs szükség a szivárgó bél kvantitatív vizsgálatára, és a szivárgó bélre (például BG) vonatkozó kvalitatív tesztekre dysbiosis indikátorokkal (például a Firmicutes, Bacteroides és Proteobaktériumok mikrobiális általi bősége). elemzés vagy polimeráz láncreakció [PCR]) megfelelő lehet klinikai használatra. Bár a mikrobiomanalízissel kimutatott fajok közötti különbségek informatívabbak, a kiválasztott primerekkel végzett PCR-t alkalmazó törzsek közötti különbségek olcsóbbak lehetnek, és alkalmasabbak valódi klinikai felhasználásra. További tanulmányok szükségesek ebben a témában.

A bélbakteriális mikrobióma

Mivel a baktériumok a bélrendszerben a legdominánsabb organizmusok, a vizsgálatokban említett „bélrendszeri dysbiosis” többsége túlnyomórészt bakteriális diszbiózisra utal. A normál bélmikrobiótában túlsúlyban vannak a Firmicutes (Bacillota) (főleg Gram-pozitív baktériumok kötelező aerobokkal vagy fakultatív anaerobokkal) és Bacteroides (főleg Gram-negatív anaerobok, amelyek bizonyos helyzetekben kórokozók) [88]. Az egészséges bélrendszer legszembetűnőbb baktériumai a firmicuták, részben az összetett szénhidrátok rövid szénláncú zsírsavakká (SCFA-k, különösen butirát) való átalakulása miatt, amelyek fontos növekedési faktorok a bélhám számára. A Bacteroides a legdominánsabb Gram-negatív baktériumok a bélben, és valószínűleg az LPS fő ​​forrását jelentik a bélben [89]. A Firmicutes/Bacteroides aránya biomarkerként szolgálhat a bélgát egészségére nézve, mivel ez számos esetben alacsonyabb, beleértve a fertőzést, a DSS vastagbélgyulladást, a splenectomiát követő műtétet, a makrofágok kimerülését, az elhízást, az urémiát, a vastúlterhelést és a szepszist [24]. ,48,55,77,90,91], és megnövekedett Firmicutes/Bacteroides arányról számoltak be az IBD-ben [92,93]. A legtöbb Firmicutes baktérium (például a lactobacillusok és az enterococcusok probiotikus törzsei) SCFA-termelésének előnyei ellenére egyes csoportok (például a clostridium fajok egy része) kórokozók, amelyek bélgát károsodást okozhatnak [94,95]. Hasonlóképpen, számos Bacteroides baktériumfaj lát el tápanyagot más mikrobiális lakosoknak, és csökkenti a kórokozók számát a bélben, annak ellenére, hogy más Bacteroides baktériumok patogenitása lehetséges [88]. A proteobaktériumok (Pseudomonadota), a Gram-negatív baktériumok fő törzse (beleértve a kórokozók széles skáláját), egy másik olyan baktériumfaj, amely gyakran növekedést mutat a bél dysbiosis során [96–98]. Így a Firmicutes/Bacteroides arány növekedése és csökkenése megnövekedett proteobaktériumokkal bélrendszeri diszbiózisra utal; ennek az aránynak a klinikai felhasználásra történő alkalmazása előtt azonban több tanulmányra van szükség.

A normál bélmikrobióta érzékeny a mikrokörnyezetre, mivel a baktériumok vagy gombák orális adagolása szivárgó bélrendszert okoz a patobionták növekedése miatt [37,45], míg a DSS miatt szivárgó bél a bélnyálkahártya-gyulladáson keresztül diszbiózist okoz [53]. A bélgyulladás tehát egy másik tényező lehet, amely bélrendszeri diszbiózist indukál, mivel a Candida albicans orális adagolása kontroll egerekben nem változtatja meg a széklet mikrobióta mintázatát, míg a C. Albi szondával szondázik szeptikus egerekben vakbéllekötés és punkció (CLP) műtét vagy DSS-műtét után. A vastagbélgyulladás megnövelte a Gammaproteobaktériumok (a patogén baktériumok egy csoportja, köztük a Pseudomonas aeruginosa) arányát [39,53]. Valójában a több okból eredő bélgyulladás, köztük bizonyos diéták (dús zsírtartalmú diéták), gyógyszerek (nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek; NSAID-ok) és stressz (erős testmozgás) csökkenthetik a mucintermelést (mucingát) és növelhetik a számot. A gyulladást elősegítő sejtek (és mediátorok) növekedését eredményezi, ami néhány olyan baktériumcsoportot eredményez, amelyek ellenállóbbak a gazdaszervezet immunitásával szemben (főleg a nagyon virulens patogén baktériumok) [18,19,99–101]. Ezzel szemben az immunválaszok csökkenése, mint például a makrofágok kimerülése, feltehetően növeli egyes baktériumok számát, amelyeket természetesen a bélmakrofágok szabályoznak, és bélrendszeri diszbiózist okoz [74].

A cistanche tubulosa előnyei

A bélmikrobióta sebezhetősége miatt egyes gazdatulajdonságok elméletileg a szepszisre érzékeny jellemzők közé sorolhatók. Ez előfordulhat azoknál az egyéneknél, akiknél kisebb az SCFA-termelő baktériumok száma, a normál bélgát genetikai hiánya (mucin és antimikrobiális peptidek termelése; AMP-k), vagy olyan egyéneknél, akik alultápláltságban vagy immunhiányban szenvednek, mivel a széklet mikrobiomja érzékeny biomarker ezekre a feltételekre [102,103]. Például a Mucin 2-hiányos (Muc2-/-) egerekben 6 hónapos korukban vastagbélgyulladás alakul ki, a Firmicutes/Bacteroidetes és néhány Proteobaktérium (Desulfovibrio és Escherichia) növekedésével [104]. Az AMP-k hibáját említik az IBD által kiváltott dysbiosisban [105], és a súlyos akut alultápláltságban szenvedő gyermekeknél megnövekedett Proteobaktérium és csökkent Bacteroides a székletben [106,107]. Ezért a Firmicutes csökkenése vagy az alacsony Firmicutes/Bacteroides arány az SCFA-termelő baktériumok alacsony számának jelzője lehet, és a bélből származó szepszisre való érzékenység jellemzője lehet, mivel a patogén baktériumok könnyebben behatolnak a bélbe [93,108]. A lehetséges káros baktériumcsoportok kimutatása egészséges egyénekben azonban nem biztos, hogy klinikailag szignifikáns a többi érintetlen védőfaktor (mint például a mucin és a bélrendszeri immunitás) miatt. Ezen túlmenően, a tranziens szivárgó bélből származó szervezeti molekulák, még a súlyosak is, gyorsan semlegesíthetők számos, a fiziológiásan szivárgó bélben előforduló folyamatokhoz hasonló folyamattal. Ezért a szivárgó bél több időpontban történő mérésére lehet szükség a reprezentatív és klinikailag szignifikáns szivárgó bél azonosításához valós betegekben, mivel ez eltérhet azoktól az állatmodellektől, amelyeknél kisebb a fluktuáció a körülmények között. Kísérleteink azt mutatták, hogy egyes akut urémiás egerek spontán bakterémiáját 48 órás kétoldali nephrectomia után feltehetően intestinalis apoptózis okozza, ami súlyos szivárgó bélrendszerhez vezet [90], ami ismét a bélgát fontosságára utal. Bár a szepszisre való hajlam előrejelzése önmagában a bél dysbiosis, vagy esetleg a Firmicutes számának (vagy a Bacteroides és Proteobacteriumok számának növekedése) révén, szivárgó bélmérés nélkül korlátozott információval szolgálhat, számos jelentés alátámasztja a dysbiosis bizonyos előrejelző tulajdonságait. Például a Rosburia (phylum Firmicutes) fogyása és a Prevotella (Phylum Bacteroides) növekedése a bélben a stroke-hoz kapcsolódó tüdőgyulladás és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kockázati tényezői [109,110], míg a Klebsiella variicola növekedése. és az Enterobacteriaceae (proteobaktériumok törzse) a szepszis cardiomyopathiával jár [111]. Nevezetesen, egyes bakteriális metabolitok, amelyek többnyire a tápanyagok (például poliaminok) emésztéséből származnak, elég kicsik ahhoz, hogy áthaladjanak a normál bélgáton; ezeknek a molekuláknak a szepszisre gyakorolt ​​hatása azonban nem olyan egyértelmű, mint a nagyobb mikrobiális molekuláké (LPS, BG és cf-DNS) [112,113].

Ellentétben a szepszis előtti dysbiosisban az ép bélgáttal, a szepszis a szivárgó bélrendszerrel együtt közvetlenül bélrendszeri diszbiózishoz vezet, és lehetővé teszi a mikrobiális molekulák vagy életképes mikroorganizmusok transzlokációját. Az életképes mikrobiális transzlokáció a bélből többnyire baktériumok, nem pedig gombák (Candida spp.), mivel a gombák mérete nagyobb, mint a baktériumok. A csökkent bélperfúzió felismerhető a szepszis korai szakaszában normál vérnyomás mellett (sokk előtti stádium), a szisztémás értágulat (disztributív sokk) és a szívizom depresszió (részben a hipercitokinézis miatt) ellenére [114,115], a bél mikrocirkulációjának csökkenéséből. ahogy azt a szepszis által kiváltott ileus mutatja [116]. Mivel az ileus a szisztémás gyulladás korai jele lehet, akár fertőzésből (szepszis), akár nem fertőzésből (többszörös sérülés vagy többszervi elégtelenség; MOF), de normális vérnyomás mellett jelentkezik, szepszis és MOF esetén csökkent bélperfúzió fordulhat elő. a betegségek természetes lefolyásának nagyon korai szakaszában [117]. A szepszis által kiváltott bélrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos számos tényező közül [81] a bél hipoperfúzió fontos tényező, amely (i) enterocita károsodást (nekrózist és apoptózist) és szivárgó bélrendszert és (ii) bélrendszeri immunitási hibákat (az immunsejtek halálát) eredményezhet. ) csökkent mikrobiális kontroll funkcióval és fokozott bélrendszeri diszbiózissal (csak erősen virulens baktériumok szelekciója). A szepszist az összes immunsejt (neutrofilek, makrofágok, dendritikus sejtek és limfociták) apoptózisa kíséri, részben a szervezetből származó PAMP-ok túlnyomó immunaktivációja, valamint a károsodással összefüggő molekuláris minták (DAMP) miatt, amelyek a sejtek halálából erednek. a gazdasejtek [118]. Ez az immunsejt-apoptózis az egyik olyan mechanizmus, amely az immunkimerülést indukálja (más fertőzések megelőzésének csökkent képessége, ami másodlagos fertőzésekhez vezet) [119]. A szepszis több szerv (vese, máj, tüdő, lép és idegrendszer) működési zavarait is okozza, és az egyes szervek károsodása tovább befolyásolhatja a bélrendszeri diszbiózist. Például a szepszis során fellépő vese- és májkárosodás a felhalmozódott metabolitok (toxinok) kiürüléséhez vezethet a bélbe, és ezek közvetlenül befolyásolhatják az enterocytákat, és serkenthetik egyes baktériumok (például olyan baktériumok, amelyek képesek metabolizálni ezeket a toxinokat) növekedését, ami dysbiosis szivárgó bélrendszerrel [90,120]. Hasonlóképpen, a szepszis megváltoztathatja az immunválaszokat, például a tüdőben termelődő I-es típusú interferonok kiváltását, amelyek közvetlenül megváltoztathatják a bél mikrobiomát [121], ezáltal csökkentve az obligát anaerob baktériumok számát és növelve a proteobaktériumok arányát [122]. Hasonlóképpen, a szepszis során a neuro-immun-endokrin tengely megváltozása szintén hatással lehet a bélrendszeri diszbiózisra [113]. Ennélfogva a szepszis bélrendszeri diszbiózist indukál a bél hypoperfúziójára, immunrendszeri zavarokra és szervi elégtelenségre gyakorolt ​​hatásán keresztül. Érdekes módon bizonyos hasonlóságok nyilvánvalóak a több különböző fertőzési forrásból eredő szepszis között. Ez részben a kritikus állapotú betegek és a szisztémás gyulladásos reakciókörülmények közötti közös tényezőknek köszönhető, beleértve a lehetséges hasznos baktériumok és a mikrobiális sokféleség elvesztését, valamint a kórokozók számának növekedését [123,124]. Például a szepszisben szenvedő gyermekek széklet mikrobiotája nagyobb arányban tartalmaz kórokozókat (Acinetobacter és Enterococcus), kevesebb jótékony baktériummal (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium és Blautia), és ezek a változások szorosan korrelálnak a klinikai jellemzőkkel, de negatív összefüggéseket mutatnak az antibiotikumok időtartama [125]. Hasonlóképpen, a Lachnospiraceae, Ruminococcaceae és Ruminococcus kimerülését, valamint az Enterococcus felerősödését mutatják be a szepszis szisztémás áttekintése [126]. A súlyos vírusfertőzések (COVID-19, influenza és dengue-láz) szintén növelhetik a kórokozók számát, különösen a Gram-negatív baktériumok számát a szepszis során, és elősegíthetik az LPS (endotoxémia) vagy az életképes baktériumok (bakteremia) bélben történő áttelepülését, a szivárgástól függően bél súlyossága, amelyek rontják a fertőzés súlyosságát [127–129] (1. ábra).

1. ábra: A szepszisben és a bél immunitásában részt vevő összes organizmus (baktériumok, gombák és fágok) változása A szepszis intestinalis immunitás defektusokat indukál a bél hypoperfúzión (vazodilatáció és kardiomiopátia), az immunsejt apoptózison, a stresszhormon (kortikotropin)/enterikus neuronon keresztül. -indukált immunválaszok és szisztémás gyulladás, bél dysbiosis indukálása (bal oldal). Ezzel párhuzamosan a szepszis által kiváltott bélrendszeri dysbiosis, amelyet a bélrendszeri immunitás hibája, az antibiotikumok, valamint a gombák és fágok megváltozása okoz, elősegíti a mikrobiális molekulák vagy életképes organizmusok bélben történő áttelepülését (szivárgó bél), ami szisztémás gyulladást okoz (jobb oldalon), ami rontja a bél integritását és indukálja a bél dysbiosis mint ördögi kör. A képet a BioRender.com készítette.

A bél mikobióma

Annak ellenére, hogy a gombák mérete nagyobb (10–12 μm; Candida élesztőgomba), mint a baktériumoké (0,5–2 μm), a gombák a második legelterjedtebb élőlények a bélrendszerben. Mint ilyen, a baktériumok (16S rRNS) abundanciája 1000-szer nagyobb, mint a gombákban (18S rRNS), több mint 3500 baktériumfajjal, szemben a bélben található 267 gombafajjal [29]. A baktériumközösség mennyisége és összetétele a gyomortól a vastagbélig változó (102 vs 1011 sejt/gramm tartalom a gyomorban és vastagbélben), míg a gombák leginkább a vastagbélben lokalizálódnak, átlagosan 106 gombasejt perenként. gramm vastagbéltartalom [130]. Az egészséges egyénekben uralkodó bélgombás mikobióta az Ascomycota (63%) (különösen a Candida albicans) és a Basidiomycota (32%) [131], és a bakteriális szepszisben szenvedő betegeknél gyakran előforduló C. albicans túlszaporodása részben ennek köszönhető. antibiotikum szelektív nyomásra [132]. A Candida bélben történő kolonizációja szintén fontos kockázati tényező a bakteriális szepszis utáni szisztémás candidiasis kialakulásában [133]. Valójában a Candida bélben való megtelepedése nagyon gyakori az intenzív osztályokon (ICU+) elhelyezett betegeknél [134,135], és a Candida bélből a vérkeringésbe történő transzlokációja lehetséges bakteriális szepszis során [136,137]. Mivel az egér székletében kisebb a gombák előfordulása, mint az emberi székletben (a pozitív tenyészet könnyebben megtalálható emberben), a C. albicans egereknek történő beadását a Candida szepszisben játszott szerepének feltárására használják. Alacsonyabb előfordulása ellenére a Candida jelenléte a bélben felerősít néhány baktériumfajt (például Pseudomonas spp.) [44,53], részben a glükán emésztése miatt, mivel a glükán táptalajba keverése fokozza az izolált baktériumok növekedését [39]. ]. Érdekes módon a gomba-baktérium kölcsönhatás összetett, és függhet az expozíció időkeretétől, mivel a Pseudomonas aeruginosa klinikai törzsének C. albicansszal való inkubálása nem jár együtt a biofilm-termeléssel, míg a gombák hozzáadása a Pseudomonas biofilmekhez vagy sejtvonalak elősegítik a nagyobb biofilm termelést [138,139]. Mindazonáltal a Candida bélben a szepszis során bekövetkező növekedése több úton is ronthatja a bakteriális szepszis súlyosságát, ideértve a vércukorszint magasabb transzlokációját (a Candida növeli a VC béltartalmát), az invazív baktériumok számának növekedését a bélben és az enterociták közvetlen károsodását. esetleg a Candida csíracsőből vagy a nyálkahártya gombák elleni immunválaszából) [44,77]. Nevezetesen, az LPS és a BG együttes megjelenése szinergikusan aktiválja a makrofág immunválaszokat, részben a TLR-4 és a dektin-1 LPS és BG általi egyidejű aktiválása révén [45,46,85].

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Annak ellenére, hogy nem állnak rendelkezésre információk a szepszisben szenvedő betegek bélmikobiótájával kapcsolatban, a szeptikus egerek finom változásokat mutatnak a bélgombákban (a gombás 18sRNS mennyisége PCR-rel szepszisben eltér a kontrollcsoportétól), beleértve csak a Myrothecium spp. gombák, amelyek több káros tényező (egyes organizmusok és mérgező anyagok) ellen is képesek bizonyos molekulákat termelni [15]. Az emberek és az egerek szepszis körülményei közötti különbségek [140,141] felvetik annak lehetőségét, hogy a szepszisben szenvedő betegek bélgombáit számos olyan tényező fokozza, amelyek különböznek az egerekétől, például a szepszis időtartama (az emberi betegek tovább élnek, mint az egerek), antibiotikum-használat (hatékonyabb emberi körülmények között), intenzív osztály (ICU) környezet (a nozokomiális fertőzések valószínűbbek az intenzív osztályokon lévő betegeknél, mint az ellenőrzött állatokkal foglalkozó egereknél) és természetesen magasabb Candida-szint az emberi ürülékben és az alapbetegségekben (például a megváltozott bélrendszerben) gombák 2-es típusú cukorbetegségben) [142–144]. Az IBD-ben szenvedő és alkoholfogyasztásban szenvedő betegek bélgombák számának jól megalapozott növekedése alapján [56–58] a bélgyulladás és a csökkent nyálkahártya immunitás fontos súlyosbító tényezők lehetnek a szepszishez (szisztémás citokin által kiváltott bélgát) társuló bélgombák növekedésében. immunsejtek defektusai és apoptózisa) [65,118]. Érdekes lesz a bélgombák további feltárása bakteriális szepszisben szenvedő betegeknél. Megjegyzendő, hogy a mikobióta törzsek szintjén történő azonosítása csak korlátozott információval szolgálhat, mivel az Ascomycota túlsúlyban van; ezért szükség lehet a széklet mikrobiom elemzésére a székletben lévő gombapopuláció feltárásához.

A bél mikrobióma

Jelenleg a bélben lévő vírusok nem tartoznak a „bélmikrobióta” közé, mivel a vírusok intracelluláris organizmusok, és a vírusok jelenléte az enterocitákban a vírusfertőzés kategóriába tartozik. Azonban a bakteriofágok, amelyek a bélbaktériumok vírusai (vagy genomjai), a vírusok egy csoportjának tekinthetők, amelyek megtalálhatók a béltartalomban, és a „bélmikrobióta” kategóriába sorolhatók, mivel a bélbaktériumok változása automatikusan megváltoztatja a bakteriofágok mennyiségét. (vagy fágok). A fágok a baktériumok fajszintjére jellemzőek, részben a különböző bejutási útvonalak miatt, és ugyanazon baktériumok fágjai eltérően reagálhatnak a különböző baktériumizolátumokra [145]. Például előfordulhat, hogy az A személyből származó P. aeruginosa elleni hatékony fágok nem fejtenek ki hatást a B személyből származó P. aeruginosa ellen. Ez a fáginformációk (fágkönyvtár) hatalmas felhalmozódását teszi szükségessé minden valódi klinikai felhasználáshoz [146]. A bakteriofág ciklust lizogén és lítikus mintázatokra osztják. A lizogén ciklus magában foglalja a vírus genetikai anyagok beépülését a baktérium genomjába, hogy a baktériumokkal együtt replikálódjanak. Ezeket a fágokat „mérsékelt égövi fágoknak vagy profágoknak” nevezik, és több baktériumgenerációba is átvihetők vírusgénexpresszió nélkül. Ezzel szemben a lítikus ciklus egy váltás a lizogén fázisról az új vírusrészecskék felszabadulására [147,148]. Mivel a fágok a baktériumok elleni természetes kontrollok egyike [149], és mivel a profágok több baktériumgeneráción is áthaladhatnak, mielőtt (pl. stressz hatására) lítikus fágokká indukálnák, és elpusztítanák a baktériumokat [150], a bakteriális mikrobiomban bekövetkező bármilyen változás a szepszis során automatikusan változásokat idézhet elő a Sirotában (virome). Valójában a szeptikus egerek székletében lévő Sirota számos bakteriofág-csoport, köztük a Myoviridae (állelkű egerekben) és a Podoviridae (szeptikus egerekben) bőségében mutat változást, amelyek számos más tanulmányban használt fágkoktél összetevői [15]. Az a megfigyelés, hogy a szeptikus egerek ürülékéből izolált vírusrészecskék egy másik egérben is mérsékelhetik a vérmérgezést [15], felveti annak lehetőségét, hogy a szepszis alatti bakteriális stressz olyan lítikus fágokat aktivál, amelyek képesek lehetnek bizonyos szepszis által kiváltott patogén baktériumok szabályozására. A nyálkahártya rétegben felhalmozódó fágok gátat jelenthetnek a bakteriális inváziónak; azonban a fág által kódolt fehérjéket expresszáló baktériumok fokozott virulenciát mutathatnak (epiteliális invázió, adhézió, antibiotikum-rezisztencia, fagocitózis blokkolása és biofilm képződés), és a fágok transzcitózisa a fágrészecskék transzcitózisával és/vagy az apikális-bazális transzport révén fágokat juttathat a szervezetbe. a keringést és fokozza a gyulladásos válaszokat [151,152]. Sajnos a bél virotáról (vagy fageomokról), különösen szepszisben, kevés tanulmány áll rendelkezésre.

2. ábra: A prebiotikumok, probiotikumok és FMT kiegészítő terápiája a bélpermeabilitási hatások szempontjából. Mindezek a stratégiák javítják a bél mikrobióta egyensúlyát megnövekedett szervezeti diverzitás mellett, ami a gazdaszervezet számára előnyös a csökkent patogén mikrobák mennyiségén keresztül, erősíti a bélgátat és indukál. bélhám rekonstrukció. A képet a BioRender.com készítette

Kiegészítő terápiák

A bél dysbiosis és a szepszis súlyossága közötti lehetséges korreláció miatt a bél mikrobiómának (és a bélgátaknak) a manipulálása megakadályozhatja a bél eredetű szepszis kialakulását, vagy mérsékelheti a szepszis súlyosságát a bélgát erősítésével, a bél kórokozóinak csökkentésével, valamint a PAMP-tartalom (LPS és LPS) csökkentésével. BG) a bélben, és közvetlen gyulladásgátló reakciókat vált ki. A bélmikrobióta normalizálását számos módszerrel, köztük székletátültetéssel (egészséges mikrobiota beadása), probiotikumokkal (jótékony baktériumok) (2. ábra), prebiotikumokkal (probiotikum-fokozó anyagok) és szinbiotikumokkal (probiotikumok prebiotikumokkal) tesztelték szepszisben. .

Széklet mikrobiota transzplantáció

Számos állatkísérlet és esetsorozat számolt be arról, hogy a széklet mikrobiota transzplantációja (FMT) képes csökkenteni a szepszis súlyosságát, részben a butiráttermelő baktériumok helyreállításán, a bélgát megerősítésén, a veleszületett immunitás fokozásán, az immunrepertoár megváltoztatásán és a kórokozók eltávolításán keresztül; néhány tanulmány azonban letális bakteriémiáról számolt be [153]. Nevezetesen, az immunrepertoár a T-sejteken és a B-sejteken található számos receptorból áll, amelyek nagy szekvenciákkal rendelkeznek ahhoz, hogy felismerjék a különböző szervezeti molekulákat az adaptív immunrendszer részeként [154], és a veleszületett immunitás, például a makrofágok fontos gazdaválasz a patogén bélszervezetekkel szemben [74].

Eközben a butirát fontos rövid szénláncú zsírsav, amelyet enterocita energiaforrásként, valamint gyulladás- és rosszindulatú daganatellenes faktorként sorolnak be [155]. Aztán úgy tűnik, hogy az FMT beadása fokozza a szervezeti kontroll hatékonyságát a gazdaszervezetben a veleszületett és adaptív immunitás javulásával, valamint a megerősített enterocita integritással, ami szepszis esetén előnyös [156]. Úgy tűnik, hogy a Clostridium difficile az első kórokozó, amelynek klinikai következményei vannak az FMT-nek. A C. difficile-t a fertőző vastagbélgyulladás gram-pozitív bakteriális patogén okozója közé sorolják, amely gyakran előfordul túlzott antibiotikum-használat után [157]. A C. difficile visszatérő fertőzései miatt hozzájárul az antibiotikum-terápia szövődményeihez. Érdekes módon az FMT orális tablettákkal vagy FMT kolonoszkópiával történő alkalmazása ismétlődő C. difficile-ben szenvedő betegeknél ígéretes eredményeket mutatott (a betegek 96,2%-a és 96,1%-a meggyógyult 12-hetes orális FMT és kolonoszkópiás FMT kezelés után). [158]. Az FMT naprakészebb következményei most már rákterápiás alkalmazásokat is tartalmaznak. Ezt a terápiás lehetőséget először rákos, de mikrobiom nélküli egereknél figyelték meg, mivel ezek az állatok eltérő reakciót mutattak, amikor rákellenes gyógyszerekkel kezelték őket, beleértve a ciszplatint, a ciklofoszfamidot és az anti-programozott sejthalál 1 fehérjét (PD-1). immunterápia [159,160]. Ezeket a megállapításokat az is alátámasztja, hogy az Enterococcus faecalis közvetlenül képes metabolizálni a levodopát [161]. Mint ilyen, a bélmikrobióta gyógyszerekkel együtt történő alkalmazása javíthatja a bélmikrobák egyensúlyát, ezzel egyidejűleg elnyomva a bélkórokozókat bizonyos betegségkezelések során. Ennek ellenére -2019 közepén az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) bejelentette, hogy az FMT-terápiát komoly óvatossággal kell alkalmazni, a kiterjesztett spektrumú laktamázt (ESBL) termelő Escherichia coli fertőzés halálozási esetjelentése alapján. [162]. Ennek eredményeként az FDA figyelmeztető nyilatkozatot tett közzé, amely szerint az FMT előtt minden rezisztens kórokozó mélyreható szűrését el kell végezni.

Probiotikumok

Ellentétben az FMT esetleges súlyos mellékhatásaival a szepszis kezelésében, a probiotikumok káros hatásai általában minimálisak, mivel a legtöbb probiotikum anaerob, és az anaerob bakteriémia általában nem súlyos, és könnyebben kezelhető az aerob bakteriémiához képest [163]. A probiotikumok PAMP-okból állnak; így a probiotikumok vagy komponenseik bélben történő transzlokációja aktiválhatja a veleszületett immunválaszokat. Emiatt a probiotikumok immunhiányos vagy extrém korú, kritikus állapotú vagy súlyosan szivárgó bélrendszerű egyéneknek bakteriémiát okozhat [164,165]. Bizonyos körülmények között megfelelő probiotikumokkal a szivárgó bél előnyös lehet, mivel a probiotikumokból származó néhány viszonylag nagy előnyös molekula átjuthat a sérült bélgáton [54,55]. A probiotikumok potencírozzák a kolonizációs rezisztenciát azáltal, hogy csökkentik a luminális pH-t, antimikrobiális tulajdonságaikat, valamint versengenek a tápanyagokért és az adhéziós felületért [36,37]. Valójában egyes Lactobacillus és Bifidobacterium törzsek immunmoduláló hatású exopoliszacharidokat termelnek [166, 167], miközben csökkentik a kórokozókat a tápanyag-kompetíció, a kvórumérzékelő antagonisták és a baktériumokat közvetlenül gátló anyagok termelődése [168]. Számos baktériumtörzs választható probiotikumként, de egyes baktériumok károsabbak lehetnek, mint mások. Például az enterococcusok bizonyos esetekben endocarditist okozhatnak, míg a lactobacillusok és a Bifidobacterium könnyen kezelhetők [169]. A probiotikumok fokozzák a bélgát funkcióját is a mucintermelés és a szoros kapcsolódású fehérjék révén. Manapság a probiotikumokat más felhasználásra is kiterjesztik, ideértve a bőr védelmét a különféle gazdakórokozók ellen, mint például a Staphylococcus, Corynebacterium és Propionibacterium, de ez a használat a bőr immundezorientációs állapotainak, például rosacea kialakulásához vezethet [170]. Érdekes módon a probiotikumok helyi alkalmazása javította a bőrön a Cutibacterium acnes által okozott kolonizációt [171]. Ezenkívül a probiotikumok orális formái, mint például a Lactobacillus reuteri, kimutatták, hogy képesek csillapítani a perifollikuláris gyulladást azáltal, hogy elősegítik a bél-agy-bőr (GBS) tengelyt [172].

Prebiotikumok

A szivárgó bél szindrómában a prebiotikumok alkalmazásának oka az, hogy bizonyos étrend-összetevők elősegíthetik bizonyos bélbaktérium-törzsek növekedését, amelyek szorosan összefüggenek a gazdaszervezet egészségügyi előnyeivel [173]. A prebiotikumok nemcsak a gazdaszervezet által nem emészthető élelmiszer-összetevők, amelyek elősegítik a fermentáló baktériumok kialakulását a vastagbélben [174], hanem a gasztrointesztinális mikrobiota által lebontott tápanyagok, amelyek megváltoztatják a mikrobióma aktivitását és összetételét [175]. Sokféle étrendi tápanyagot nevezünk prebiotikumnak ezekben a kategóriákban, különösen a kereskedelemben kapható szénhidrát alapú élelmi rostokat (monoszacharidok polimerjeit), amelyeket a bél mikroorganizmusai fermentálnak. Ezeket a tápanyagokat emésztve több molekula, például SCFA-k és peptidoglikán képződik, amelyek hatással vannak a veleszületett immunrendszerre [176]. A prebiotikumok fokozhatják az inzulinrezisztenciát és a glükóztoleranciát [177], valamint csökkenthetik a bélgyulladást, az endotoxémiát és a citokineket, amelyek jótékony hatásúak lehetnek szepszisben. Mint ilyen, a dezaminotirozin (DAT) fenntartja a nyálkahártya immunológiai homeosztázisát és a gát integritását, valamint csökkenti a nyálkahártya gyulladását DSS-indukálta endotoxémiában és szeptikus sokkban rágcsálókban [178]. A kínai gyógynövényekből származó egyes prebiotikumok, a Xuanbai Chengqi főzet (XBCQ) szintén enyhítik a rágcsálók tüdőfertőzését a bélgát funkciójának javítása révén, és elősegítik a túlélést [179,180]. Ezenkívül a Finger Millet arabinoxilán (FM-AX), egy gabonafélékből előállított nem keményítő poliszacharid, csökkenti az endotoxémiát egerekben azáltal, hogy csökkenti a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott szivárgó bélrendszert [181]. Humán vizsgálatokban a prebiotikumok csökkentik a szepszis előfordulását, a mortalitást és a koraszülöttek kórházi tartózkodásának idejét [182]. Míg az FMT és a probiotikumok előállítási költsége általában magas a kifinomult technológiával az életképes szervezetek kezelése miatt, a prebiotikumok elkészítése olcsóbbnak tűnik, talán hosszabb eltarthatósággal. A prebiotikumok azonban nem tudják elősegíteni a bélben nem található baktériumok növekedését, és a legtöbb kereskedelemben kapható termék prebiotikumok és probiotikumok kombinációja. A kevésbé költséges előállítási eljárás miatt érdekes, hogy a prebiotikumok egyenként vagy kombinációban szelektíven elősegítik a szepszisben a gazdaszervezetben általában megtalálható jótékony baktériumok szaporodását. További tanulmányok indokoltak.

cistanche növény-növelő immunrendszer

Következtetések

A bél szivárgása és a bél mikrobiomában bekövetkező változások szepszisben a bélrendszeri hipoperfúzió, az immunsejtek apoptózisa és az enterális neuro-humorális-immunitási válaszok által okozott bél immunitás hibáinak következményei. A kórokozók megnövekedett bősége a bakteriális mikrobiomban, amely a szivárgó bélrendszerhez kapcsolódik, mikrobiális molekulák, sőt életképes mikroorganizmusok transzlokációjához vezethet, végül rontva a szepszis lefolyását. A szepszisben előforduló bélmikrobióta számos korábbi áttekintése ellenére [183–186], a bél mikobiómára (fungiómára) és mikrobiómára vonatkozó adatok gyűjtése általában a nem szepszis állapotra korlátozódik [187–190], valamint a bélmikrobióma áttekintésére a szivárgókkal együtt. bél szepszisben még mindig kevesebb. Itt a bélmikrobióta (baktériumok, gombák és vírusok) és a szepszis súlyossága közötti szoros korreláció arra utal, hogy a szivárgó bélrendszer és a bélrendszeri diszbiózis csillapítása a jövőbeni kiegészítő terápiák célpontja lehet. Ezen túlmenően a virom, a mikobióma, valamint a mikrobiális azonosítás új metagenomikájának szerepe a jövőbeni kutatási területeken kell, hogy legyen, és sürgősen szükséges területekre.

Hivatkozások

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) A szepszis és szeptikus sokk harmadik nemzetközi konszenzusos meghatározása (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Globális, regionális és országos szepszis incidencia és mortalitás, 1990-2017: elemzés a globális betegségteher-tanulmányhoz. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. and Cadwell, KK (2019) A szeptikus sokk gyakorisága és mortalitása Európában és Észak-Amerikában: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. és Karnad, DR (2003) Súlyos falciparum-malária: a többszörös szervi elégtelenség fontos oka az indiai intenzív osztályos betegeknél. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE and Limmathurotsakul, D. (2017) Sepsissel jelentkező súlyos dengue betegek kezelése és eredményei trópusi országban. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. and Andes, D. (2011) Gombás szepszis: a gombaellenes terápia optimalizálása a kritikus ellátásban. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) A nozokomiális bakteriális szepszis klinikai megközelítése. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. és Leelahavanichkul, A. (2021) Az 1 napos és a 7 napos szepszis összehasonlítása egerekben a következő kísérletekkel: Az LPS-aktivált makrofágok támogatják az intravénás immunglobulinok alkalmazását a szepszis csillapítására. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF és Moldawer, LL (2013) DAMP-ok, PAMP-ok és a SIRS eredete bakteriális szepszisben. Shock 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N'emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K. és társai. (2009) A csontvelői stromasejtek a gazdaszervezet makrofágjainak prosztaglandin E(2)-függő átprogramozása révén gyengítik a szepszist, hogy fokozzák interleukin{4}} termelését. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. és Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria in the human intestine. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. and Ren, Y. (2021) Jóban vagy rosszban: a neutrofilek vizsgálata traumás gerincvelő-sérülésben. Elülső sejt neurosci. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. and Lee, BL (2012) Lipoproteinek baktériumokban: struktúrák és bioszintetikus útvonalak. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. és Leelahavanichkul, A. (2022) A bélgát károsodása és a patogén molekulák béltranszlokációja lupusban, a veleszületett immunitás (makrofágok és neutrofilek) hatása autoimmun betegségekben. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S. et al. (2022) A szepszis által átformált széklet Sirota kritikus szerepe a szepszis súlyosságának enyhítésében. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML és Coopersmith, CM (2017) The intestinal microenvironment in sepsis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J. et al. (2016) Szérum által kimutatott gyomor-bélrendszeri szivárgás (1→3)- -D-Glükán egérmodellekben és kísérleti vizsgálat szepszisben szenvedő betegeken. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) A Lactobacillus rhamnosus csillapítja a thai chili kivonatok által kiváltott bélgyulladást és dysbiózist annak ellenére, hogy a kapszaicin baktericid hatást fejt ki a probiotikumokkal szemben, ami a nagy dózisú kapszaicin lehetséges toxicitása. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Prominens indometacin-indukált enteropátia Fcgriib-hiányos lupusz egerekben: a makrofág válaszok és az immunrendszer lerakódásának hatása a bélben. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH and Franco, OL (2021) Van olyan edzésintenzitási küszöb, amely képes elkerülni a szivárgó bélrendszert? Elülső. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. and Leelahavanichkul, A. (2020) A Syk inhibitor enyhíti a gyulladást lupus egerekben FcgRIIb hiányból, de pristan indukcióban nem: a lupus hatása patogenezis a terápiás hatásról. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Candida beadás 5/6 nefrektomizált egereknél, fokozott fibrózis a belső szervekben: lipopoliszacharid és (1→3)- -D-glükán hatása szivárgó bélből. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Az elhízás súlyosbítja a lupus aktivitást Fc gamma receptor IIb hiányos lupus egerekben, részben a telített zsírsav által kiváltott bélelzáródás és a szisztémás gyulladás miatt. J. Inte Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Clostridium difficile egérmodellben a Candida szájon át történő beadása rontja a betegség súlyosságát, de a Bifidobacterium gyengíti. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. és Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stressz, depresszió, diéta és a bélmikrobióta: ember-baktérium kölcsönhatások a pszichoneuroimmunológia és táplálkozás középpontjában. Curr. Opin. Behav. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Bél eredetű szepszis: egy fogalom evolúciója. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) A bélből származó szepszis akkor fordul elő, amikor a megfelelő kórokozó a megfelelő virulenciagénekkel találkozik a megfelelő gazdával: bizonyíték a Pseudomonas aeruginosa in vivo virulenciájára. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF and F ¨andriks, L. (2014) Az emésztőtraktus felszíni területe - újra áttekintve. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA and Leelahavanichkul, A. (2019) Gombás eredetű gyulladásos mediátorok bélszivárgása: a bél-máj-vese tengely része bakteriális szepszisben. Dig. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s{10}}y

30 Vojdani, A. (2013) A bélpermeabilitás megítéléséhez a méret számít. Altern. Ott. Egészség. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Nincs különbség a vékonybél mikrobiótában az irritábilis bél szindrómában szenvedő betegek és az egészséges kontrollok között. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. és Lesaffer, G. (1999) p-krezol: egy toxin, amely feltárja az urémiás toxicitás számos elhanyagolt, de releváns vonatkozását. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. és Ochman, H. (2013) A szekvenciaismétlések gyors kvantitatív meghatározása a bakteriális genomok méretének, szerkezetének és tartalmának meghatározásához. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) A vérbaktériumoktól mentes DNS szeptikus egerekben fokozza az LPS által kiváltott gyulladást egerekben a makrofág válaszon keresztül. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Rendellenes vérbakterióma, bélrendszeri diszbiózis és súlyos dengue-kórba való progresszió. Front Cell Infect. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) A szivárgó bél szindróma endotoxémiával és szérummal (1→3)- -D-glükánnal társul súlyos dengue-fertőzés esetén. Microorganisms 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) A Lactobacillus rhamnosus L34 csillapítja a béltranszlokáció által kiváltott bakteriális szepszist a szivárgó bél egérmodelljeiben. Megfertőzni. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.{2}}

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) A bélpermeabilitás és az endotoxémia hatása az akut pancreatitis prognózisára. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) A Candida Albicans beadása dextrán-szulfát oldattal kezelt egerekhez bélrendszeri diszbiózist, a Pseudomonas Aeruginosa megjelenését és elterjedését, valamint halálos szepszist okoz. Shock 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P. et al. (2020) A szivárgó bél fokozta a lupus progresszióját a lupus Fc gamma receptor-IIb hiányos és prisztán-indukált egérmodelljében. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s{11}}

41 Liu, Y. és Chen, YG (2020) A bélhám plaszticitása és regenerációja a sejtek dedifferenciálódásán keresztül. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. és Mao, F. (2022) Bélfibrózis gyulladásos bélbetegségben és a mesenchymális őssejtterápia kilátásai. Elülső. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. és Leelahavanichkul, A. (2022) Kiemelkedőbb gyulladásos válasz Bachmanra, mint a dextrán-szulfátban lévő teljes glükánrészecskékre és zab{3}}glükánokra -indukált nyálkahártyagyulladás egerek és egerek injekciója gyulladásos makrofágokon keresztül. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) A Candida Albicans gasztrointesztinális kolonizációja növeli a szérumot (1→3)- -D-glükán, candidemia nélkül, és rontja a vakbéllekötést és a punkciós szepszist egérmodellben. Shock 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Az élő vagy hővel elölt Candida albicans orális adagolása rontotta a vakbél lekötését és a szúrásos szepszist egy egérmodellben, valószínűleg a megnövekedett szérum (1→3)- -D-glükán miatt. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) The Synergy of Endotoxin and (1→3)- -D-Glucan, from Gut Translocation, Worsens Sepsis Severity in a Lupus Model of Fc Gamma Receptor IIb Deficient Mice. J. Inte Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) A béltranszlokációból származó kórokozókkal összefüggő molekulák fokozzák a vakbéllekötés és a punkciós szepszis súlyosságát vas-túlterheléses thalassaemia egerekben. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) A Candida beadása rontja a vakbél lekötését és a szúrás által kiváltott szepszist elhízott egerekben, mivel a bél dysbiosis fokozza a szisztémás gyulladást, a béltranszlokációból származó kórokozó-asszociált molekulák hatása és a telített zsírsav. Elülső. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. és Guillemin, K. (2007) Az intestinalis alkalikus foszfatáz méregteleníti a lipopoliszacharidot, és megakadályozza a zebradánban a gyulladást a bél mikrobióta hatására. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z. és társai. (2017) Az aciloxiacil-hidroláz elősegíti a lipopoliszacharidok által kiváltott akut tüdőkárosodás feloldását. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA és Munford, RS (2004) Az aciloxiacil-hidroláz, egy lipopoliszacharid-méregtelenítő enzim azonosítása az egér húgyúti rendszerében. Megfertőzni. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.{10}}.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M. et al. (2019) Circulating LPS and (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux Contributing to HIV-Associated Immune Activation. Elülső. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) A Candida albicans további adagolása fokozza a dextrán-szulfát oldattal kiváltott vastagbélgyulladás egérmodell súlyosságát a szivárgó bélrendszer által fokozott szisztémás gyulladás és bél-dysbiosis révén, de a Lactobacillus rhamnosus L34 gyengíti. Gut Microbes 11, 465-480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) A Lactobacillus rhamnosus L34 gyulladáscsökkentő molekulák kiválasztásával mérsékli a krónikus vesebetegség progresszióját egy 5/6-os nefrektómiás egérmodellben. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) A Lactobacillus acidophilus LA5 javítja a telített zsírok által kiváltott elhízás egérmodelljét a fokozott intestinalis Akkermansia muciniphila révén. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM és Braun, J. (2022) Gombás mikrobiom gyulladásos bélbetegségben: kritikus értékelés. J. Clin. Invest. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Gombás mikrobiota dysbiosis az IBD-ben. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C. et al. (2017) A bélgombák hozzájárulnak az alkoholos májbetegség kialakulásához. J. Clin. Invest. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Gasztrointesztinális szivárgás értékelése szérum (1→3)- -D-glükán használatával Clostridium difficile egérmodellben. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. és Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei T21 törzs attenuates Clostridioides difficile Infection and Redummroughation of Murine Inflaction Model Bél diszbiózis, csökkent toxinok letalitása és fokozott mucintermelés. Front Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. and D'Inc `a, R. (2015) Intestinal permeabilitás gyulladásos bélbetegségben: patogenezis, klinikai értékelés és a szivárgó bél terápiája. Közvetítők Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) A szisztémás gyulladás növeli a bél permeabilitását kísérleti humán endotoxémia során. Shock 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. és Nu ˜nez, G. (2017) A gyulladás által vezérelt bakteriális dysbiosis mechanizmusai a bélben. Mucosal Immunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) A dextrán-szulfát által kiváltott vastagbélgyulladás fokozott bakteriémiája lépeltávolításos egerekben korrelál a bélrendszeri diszbiózissal és az LPS-toleranciával. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH and Coran, AG (2003) Az interleukin-6 megváltoztatja a szoros junction permeabilitását és az intracelluláris foszfolipid tartalmát humán enterocita sejttenyészet modelljében. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP és Lyte, M. (2002) Intestinalis kommenzális Escherichia coli növekedési stimulálása katekolaminok által: lehetséges hozzájáruló tényező a trauma által kiváltott szepszisben. Shock 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. és Laroche, M. (2016) Stressz, szex és az enterális idegrendszer. Neurogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) A PD blokádja-1 Az IFN aktiválásával és az IL csillapításával gyengítette a Postsepsis Aspergillosis-t-10. Shock 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. and Ritprajak, P. (2022) A makrofág immunfenotípus megváltozása egér szepszis modellben a másodlagos gombás fertőzésre való hajlamhoz kapcsolódik. Ázsiai Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. és Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicid Activity and the Effect on Neutrophil Functions. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Az Egyesült Államok bevándorlása nyugatosítja az emberi bél mikrobiómát. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. és O'Toole, PW (2022) A bél mikrobióma, mint az egészséges öregedés modulátora. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. és Biragyn, A. (2021) A bélmikrobióta mint az idős emberek „egészséges” öregedésének kulcsfontosságú szabályozói. Immun. Öregedés 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. és Leelahavanichkul, A. (2022) A makrofágok kimerülése megváltoztatja a bakteriális bél mikrobiótát, részben a székletben lévő gombák elszaporodásával, ami rontja a vakbél lekötését és a szepszis egerek szúrását. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM és Wiersinga, WJ (2019) Az orális vancomycin, ciprofloxacin és metronidazol hosszú távú hatása a bél mikrobiotára egészséges emberekben. J. Antimicrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. és Belenky, P. (2021) A kávéfogyasztás modulálja az amoxicillin által kiváltott diszbiózist az egérbél mikrobiomában. Elülső. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N. et al. (2022) Candida Worsens Klebsiella pneumoniae által kiváltott szepszis egérmodellben alacsony dózisú dextrán-szulfát oldattal a bél diszbiózis és fokozott gyulladás következtében. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. és Schulze-Osthoff, K. (2009) Sejthalál szepszisben: hogyan, mikor és hol. Crit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) A stressz modulálja a bélszekréciós immunglobulin A-t. Front. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. és Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. and Huber-Lang, M. (2019) Challenge to the Intestinal Mucosa during Sepsis. Elülső. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891