Amellett, hogy gazdasági és társadalmi probléma, az öregedés túlnyomórészt egészségügyi probléma

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:A bőr öregedése összefüggésbe hozható az öregedő sejtek felhalmozódásával, és számos kóros elváltozáshoz kapcsolódik, beleértve a kórokozók elleni védelem csökkenését, az irritációra való fokozott érzékenységet, a sebek késleltetett gyógyulását és a rákra való hajlam növekedését. Az öregedő sejtek a gyulladást elősegítő mediátorok specifikus készletét választják ki, amelyet öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusnak (SASP) neveznek, amely mélyreható változásokat okozhat a szövetek szerkezetében és működésében. Így az öregedő sejteket szelektíven eltávolító (szenolitikumok) vagy a SASP-t semlegesítő (szenosztatikumok) gyógyszerek vonzó terápiás stratégiát jelentenek az életkorral összefüggő bőrromlás ellen. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a növényi eredetű vegyületek (flavonoidok) lelassíthatják vagy akár meg is akadályozhatják a bőr megjelenésének és funkcióinak öregedéssel összefüggő romlását azáltal, hogy megcélozzák azokat a sejtpályákat, amelyek kulcsfontosságúak a sejtek öregedésének és a SASP szabályozásában. Ez az áttekintés a flavonoidok termosztatikus és szenolitikus potenciálját foglalja össze a bőröregedés megelőzésével összefüggésben.

Kulcsszavak:öregedő sejtek; öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP); flavonoidok; analitika; szenosztatika

További információért kattintson ide

1. Bemutatkozás

Az öregedés amellett, hogy gazdasági és társadalmi probléma, túlnyomórészt orvosi probléma. Így egyre nagyobb szükség van e rendkívül összetett folyamat hátterében álló mechanizmusok megértésére [1], amely elkerülhetetlenül a szervezet homeosztázisának és működésének romlásához, az összetett betegségek fokozott kockázatához és végül a halálhoz vezet.

A sejtek öregedése hozzájárul az életkorral összefüggő szövetek és szervek diszfunkciójához, és olyan mechanizmusokon keresztül enyhül, amelyek megzavarják az őssejt-réseket, rendellenes sejtdifferenciálódást idéznek elő, megzavarják az extracelluláris mátrixot, serkentik a szöveti gyulladást és öregedést idéznek elő a szomszédos sejtekben [2-4] .oteflavonoidAz öregedő sejtek gyulladást elősegítő citokinek, kemokinek, növekedési faktorok, lipidek és proteázok specifikus készletét választják ki, ezt a jelenséget öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusnak (SASP) nevezik[5]. Úgy gondolják, hogy az öregedő sejtek felhalmozódása a szövetekben hozzájárul azok homeosztázisának romlásához, és növeli számos korral összefüggő betegség kockázatát [6]. A SASP viszont krónikus (pl. lokális vagy generalizált) gyulladáshoz, valamint a szöveti szerkezet és funkció megváltozásához vezethet [7].puritánok c-vitaminEzért az öregedő sejtek eltávolítása vagy a SASP komponensek semlegesítése nemcsak az érintett szövetre, hanem az egész szervezetre is kedvező hatást fejthet ki. Az öregedő sejteket szelektíven elimináló (szenolitikumok) vagy semlegesítő SASP-k (szenosztatikumok) vonzó terápiás stratégiát jelentenek az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek késleltetésére [8].

A bőr öregedése összefüggésbe hozható az öregedő sejtek növekvő számával, és számos kóros elváltozással függ össze, beleértve a kórokozók elleni védelem csökkenését, az irritációra való fokozott érzékenységet, a sebek késleltetett gyógyulását és a rákra való hajlam növekedését [9]. Ezért az öregedő sejtek számát csökkentő vagy az SASP-t blokkoló terápiák hatékony kezelést jelenthetnek az öregedéssel összefüggő bőrromlás ellen [10]. Számos gyógyszer (pl. metformin és rapamicin) szenolitikus és hemosztatikus hatását előzetes klinikai vizsgálatokban már bizonyították[11,12]. Az in vitro és in vivo adatok azonban azt mutatják, hogy a különböző flavonoidok hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek; ezért terápiás lehetőségnek tekinthetők a bőröregedés megelőzésére és kezelésére.

2. A bőr öregedése és öregedése

A bőr egy külső epidermális rétegből (epidermisz) áll, amely gátat képez a környezetnek, és egy belső dermális rétegből (dermis), amelyet az alapmembrán köt össze. Az epidermisz egy többrétegű hámból áll, amely főként keratinocitákat tartalmaz, amelyek az alapmembránhoz kapcsolódó bazális rétegben lévő őssejtekből szaporodnak. Ezt követően leválnak, leállítják a proliferációt, és egy terminális differenciálódási programon mennek keresztül, amely a programozott sejthalál egy speciális formájával, az úgynevezett cornifikációval végződik. Az epidermisz melanocitákat is tartalmaz, amelyek pigmenttartalmuk miatt védenek az ultraibolya (UV) sugárzás ellen. A Langerhans-sejtek az epidermisz harmadik sejttípusa, amely az antigénprezentáló dendrites sejtek közé tartozik. Az epidermális homeosztázis ezen sejtösszetevők megfelelő működésén és kölcsönhatásán alapul [13]. A dermis az epidermális alapmembrán alatti papilláris rétegből és az alsó retikuláris rétegből áll. A papilláris réteg fibroblasztokat, kis számú zsírsejtet (adipocitát), ereket és fagocitákat tartalmaz, míg a retikuláris réteg kevesebb fibroblasztot, de vastagabb kollagénrostokat tartalmaz a dermális mátrixban. A dermis idegvégződésekből, erekből, pericitákból és az immunrendszer sejtjeiből is áll, beleértve a hízósejteket és a makrofágokat [14].

A Cistanche öregedésgátló hatású

A bőr öregedését belső vagy külsődlegesnek határozhatjuk meg. A bőr belső öregedése kronologikus, és olyan endogén tényezőktől függ, mint a genetika, valamint a metabolikus és hormonális állapot. A bőr külső öregedését környezeti tényezők okozzák. A bőr belső és külső öregedését egyaránt a génexpresszió zavara, a hibás mitokondriumok újrahasznosításának hanyatlása és a sejtes melléktermékek felhalmozódása okozza, ami a sejtek bioenergiájának csökkenéséhez vezet[15,16].

A kronológiai öregedés során az öregedő sejtek felhalmozódnak a dermiszben és a hámban. Ezt a felhalmozódást különféle celluláris perturbációk indukálhatják és gyorsíthatják, beleértve a DNS-károsodást és a mitokondriális diszfunkciót [17]. Számos külső tényező, mint például a DNS-t károsító szerek (pl. röntgensugárzás, UV-sugárzás és cigarettafüst) öregedést idézhet elő az epidermiszben és a dermiszben. Az UV-sugárzás központi szerepet játszik a bőr öregedésében és a bőrrák kialakulásában. Az UV-sugárzás a foton hullámhossza alapján három fő összetevőből áll: az UVA a leghosszabb hullámhosszú (315-400 nm), az UVB a középtartomány (290-320 nm), az UVC pedig a legrövidebb hullámhosszú ({{). 5}} nm). Valamennyi UV-típus környezeti mutagénként működhet, ami közvetlen és közvetett (az oxidatív szabadgyökök fokozott termelődése révén) DNS-károsodáshoz vezethet, és mindegyik mutagenezist eredményezhet a bőrsejtekben. Az UVA-sugárzás a nap UV-sugárzásának legelterjedtebb összetevője. Mélyebben behatol a bőrbe, mint az UVB (amelynek jelentős hatása van az epidermiszre), és mélyreható változásokat idéz elő a dermális kötőszövetben [18,19]. In vitro vizsgálatok azt is mutatják, hogy az UVC rontja a genom stabilitását, hozzájárulva a fibroblasztok és keratinociták öregedéséhez [20,21].szistancheFigyelembe véve azonban, hogy ennek a sugárzásnak a nagy részét az ózonréteg nyeli el, klinikai jelentősége kevésbé hangsúlyos. A teljes kép érdekében fontos megemlíteni az infravörös sugárzás (IR) bőröregedésre gyakorolt ​​hatását is. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az IR és a hő korai bőröregedést idézhet elő a mátrix metalloproteinázok (MP) expressziójának stimulálásával, valamint az elasztin és a fibrillin szintézis modulációjával. Ezenkívül az emberi bőrben a hő serkenti az új erek képződését, a gyulladásos sejtek felszaporodását, és oxidatív DNS-károsodást okoz [22].

A bőr öregedő sejtjeit a p21 és pl6 sejtciklus-inhibitorok, valamint a DNS-javításban részt vevő fehérjék fokozott expressziója, a megnövekedett lizoszómális enzim-galaktozidáz aktivitás és a nukleáris nagy mobilitású box1 (HMGB1) csoport elvesztése, valamint a B1-lamin csökkent mennyisége alapján lehet azonosítani. expresszió és kromatin remodelling [16,18].

Az öregedés a sejt szekréciós profiljának megváltozásával is megnyilvánul, például fokozott interleukin (IL)-1o, IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1 és -3, amelyek lebontják a dermális mátrixot, valamint különféle növekedési és transzkripciós faktorok[23]. A bőr besugárzása központi szerepet játszik a SASP modulációjában is. Míg a legtöbb UVC-t blokkolja az ózonréteg, az UVA és UVB hozzájárul a bőr öregedéséhez és gyulladásához azáltal, hogy aktiválja az olyan SASP-géneket, mint az IL-1, IL-6 és az MMP-k[24]. Viszont mindkét UVA és az UVB csökkentheti a tumor növekedési faktor (TGF)- szabályozását, ami csökkenti az I-es típusú kollagén szintézist, ami a bőr elvékonyodásához és ráncok kialakulásához vezet [25].

Az öregedés ezen jellemzői a bőr több sejttípusára vonatkoznak; a szövetben hosszabb ideig tartózkodó sejteket azonban súlyosabban érinti a sejtfenntartó és -javító mechanizmusok elvesztése, mint azokat, amelyek erősen proliferatívak és gyakran cserélődnek [26] Az öregedés jelensége a bőr minden elemét érinti.

2.1.Keratinociták

Differenciálódás után a keratinociták elhagyják az epidermisz bazális rétegét. Ezen a ponton nem tudnak szaporodni, és bizonyos változásokat mutatnak ki a sejtanyagcserében és az öregedő sejtekre jellemző kromatin átrendeződésekben. Az International Cell Senescence Association (ICSA) jelenlegi konszenzusa azonban azt állítja, hogy a sejtek terminális differenciálódása nem minősíti őket öregedő sejtnek, mivel a differenciálódási folyamat nem stressz vagy károsodás eredménye [27]. Ezekből a sejtekből hiányzik az öregedő sejtek néhány jellegzetes jellemzője, mint például a makromolekuláris károsodás, a fehérje oxidációja, a telomer rövidülése és a SASP.

A keratinociták öregedésének folyamata összetett és még mindig vizsgálat alatt áll. In vitro vizsgálatok azt sugallják, hogy a keratinociták öregedő fenotípust fejlesztenek ki, miközben hiányoznak a terminális differenciációs markerek [28]. A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) sejtszintű elérhetősége kritikus tényezőnek tűnik e folyamat szabályozásában. A NAM (nikotinamid), a NAD fő prekurzora, magas szintje gátolja a felső epidermális rétegek differenciálódását és fenntartja a proliferációt a bazális rétegben. A NAM NAD-dá való átalakulásának megakadályozása a humán primer keratinociták idő előtti differenciálódásához és öregedéséhez vezet [29].

Az öregedő keratinociták másik jellemzője a redox-stressz által kiváltott egyszálú DNS-törések felhalmozódása, amelyek a poli-ADP-riboziltrán erase (PARP1) aktivitásának csökkenése miatt nem javíthatók, és elősegítik a sejtciklus leállását [30]. Az öregedő keratinocitákra az inzulin növekedési faktor 1 receptor (IGF-1R) alacsonyabb szintje is jellemző, ami károsodott DNS-károsodási reakciókat eredményez[31]. Úgy tűnik, hogy a 17A1 kollagén (Col17a1) alapvető szerepet játszik az epidermális őssejtek in vivo öregedésében. Kimerülése serkenti az idős keratinociták terminális differenciálódását, ami corneocita képződést eredményez [32].mi az a cistancheEzenkívül a Col17al elvesztése az epidermális bazális keratinocitákban megzavarja az epidermális-dermális csatlakozást [29].

Ezeket a keratinociták változásait UVA és UVB sugárzás egyaránt felgyorsíthatja; ezért úgy tűnik, hogy az UV-sugárzás a keratinociták öregedésének vezető ingere [33]Mivel a keratinociták proliferációja az elsődleges mechanizmus, amely hozzájárul az epidermisz megújulásához, a nem proliferáló öregedő epidermális sejtek felhalmozódása és az öregedő sejtekhez kapcsolódó SASP-nek való hosszan tartó expozíció zavarokat okoz a bőrben. az idősebb egyének epidermiszének regenerációja, és hozzájárul a neoplázia kialakulásához és a sebgyógyulás károsodásához [34].

2.2.Fibroblasztok

A fibroblasztok a legelterjedtebb sejtjei a dermisznek, és diszfunkciójuk sig; jelentősen hozzájárul a bőr öregedéséhez. A fibroblasztok öregedésének fő jellemzői közé tartozik a kettős szálú DNS-törések felhalmozódása, az oxidatív DNS-károsodás, a kromoszómális és epigenetikai aberrációk, a telomerek rövidülése vagy oxidációja, valamint a DNS-javító mechanizmusok károsodása. A fibroblasztok öregedésének másik jellemzője a celluláris proteom homeosztázis elvesztése, ami rendellenes szintézisként nyilvánul meg; fordítás utáni módosítások; a fehérjék lebontása; valamint a lipidek, nukleinsavak és más metabolitok szintézisében és szekréciójában bekövetkező változások. Az emberi bőr öregedése során az öregedő fibroblasztok főként a dermisben halmozódnak fel. A nem öregedő sejtekhez képest az öregedő fibroblasztokat csökkent extracelluláris mátrix és fokozott MMP termelés jellemzi. Érdekes módon az öregedő bőrfibroblasztok képesek bioaktív mikroRNS-eket és SASP-komponenseket tartalmazó extracelluláris vezikulákat (EV) átvinni a térbeli közelségben lévő sejtekbe (például keratinocitákba), hogy elterjeszthessék öregedési jellemzőiket [35]. A keratinocitáktól eltérően a mélyebb behatolása miatt az UVA sugárzás a fibroblasztok öregedését in vivo indukáló fő inger [18,19], míg minden típusú UV-sugárzás és röntgensugárzás stimulálja a fibroblasztok öregedését in vitro [36,37] ]

2.3.Melanociták

Noha a melanociták az epidermisz bazális rétegében található sejtek 5-10 százalékát teszik ki, jelentősen befolyásolják a bőr öregedését. A melanociták speciális lizoszóma-vonalbeli organellumokat, úgynevezett melanoszómákat tartalmaznak, amelyek a melanin szintézisére és tárolására szolgálnak, egy fényvédő pigment, amely védi a bőrt az UVB, UVA és a látható kék fény ellen. A melanintartalmú melanoszómák a melanocitákból átkerülhetnek a környező keratinocitákba, amelyek együtt egy melano-epidermális egységet alkotnak. A melanin redox UV-elnyelő szerként működik, és ezáltal közvetlenül meggátolja az epidermális sejtek DNS-ének fénykárosodását. A melanin azonban közvetve is hozzájárul a DNS-védelemhez azáltal, hogy megköti a bőrben az UV-sugárzást kiváltó oxidatív stressz során képződő reaktív oxigénfajokat (ROS) [38]. Az öregedés a bőr pigmentrendszerében számos változással jár, amelyeket az UV-sugárzásnak való kitettség felgyorsíthat, ami a melanociták szerkezeti megváltozásához és hiperaktivitásához vezet. A melanociták ektópiás fokozódása hozzájárul a szenilis lentigines/lentigo és más, életkorral összefüggő hiperpigmentációs rendellenességek kialakulásához, és melanoma kialakulásához vezethet – a bőrrákok leghalálosabb típusai közül –, amelynek előfordulási gyakorisága az életkorral növekszik [39] .Anti aging cistancheEzenkívül kimutatták, hogy az elöregedő melanocitákból származó táptalaj csökkentette a fibroblaszt proliferációt, amikor fibroblaszt sejttenyészethez adták, ami arra utal, hogy ezek a melanociták által kiválasztott SASP komponensek káros parakrin hatásokat közvetítenek [40] Ezenkívül a keratinociták öregedő melanociták jelenlétében növelte az öregedési markerek expresszióját és csökkentette a proliferációt. Érdekes módon az elöregedett melanociták eltávolítása az ABT737 szenolitikus gyógyszerrel gátolta az öregedést és az epidermisz megvastagodását. Hasonló eredményeket kaptunk a MitoQ antioxidánssal is, amely a mitokondriumokat célozza meg, jelezve az oxidatív stressz kritikus szerepét a bőr öregedésében. Az öregedő melanociták szintén hozzájárulnak az életkorral összefüggő epidermális atrófiához, telomerkárosodást és öregedést okozva a környező keratinocitákban és fibroblasztokban [4]. 2.4.Langerhans-sejtek

Az öregedés számos változást vezet be a bőr immunrendszerében, beleértve a Langerhans-sejtek számának csökkenését, az antigén-specifikus immunitás csökkenését és a szabályozó populációk (pl. szabályozó T-sejtek) növekedését. Ezek a változások csökkentik az idősek immunitását, ami fokozott fogékonyságot eredményez a rákkal és fertőzésekkel szemben. Ezenkívül az idősebb donoroktól származó Langerhans-sejtek csökkent kapacitással vándorolnak a nyirokcsomókba[42], és kevésbé expresszálnak humán b-defenzint-3, amely egy antimikrobiális peptid[43].

3. Az öregedő sejtek és a SASP hatása a bőrfunkciókra

Az öregedő sejtek hosszan tartó jelenléte a szövetekben és szekréciójuk hozzájárul az öregedéssel összefüggő szöveti hanyatláshoz és a rákos megbetegedéshez. Az öregedés és a SASP azonban olyan védőmechanizmust jelent, amely megakadályozza a sérült sejtek tumorsejtekké történő átalakulását, és alapvető élettani szerepet játszik a sebgyógyulásban.

3.1. Sejtes öregedés és sebgyógyulás

Az öregedő sejtek összetett szerepet játszanak a normál sebgyógyulásban és a krónikus sebekben. Demaria és munkatársai által végzett kutatás. kimutatták, hogy az öregedő sejtek felhalmozódnak a sebgyógyulás során, és vérlemezke-eredetű növekedési faktort (PDGF-AA) választanak ki, hogy indukálják a miofibroblasztok differenciálódását és a sebzáráshoz szükséges érését [44]. Az öregedő sejtek eliminációja csökkenti a myofibroblasztok számát, késlelteti a sebgyógyulást és fokozza a fibrózist [45]. Ezzel szemben az idős bőr öregedő sejtjei megakadályozzák a sebek bezáródását, ami krónikus sebeket eredményez. Sőt, a sugárzásnak kitett bőrben az öregedő sejtek felhalmozódása elősegíti a sugárfekélyek kialakulását, és ezek megszüntetése (pl. dasatinib és kvercetin kezeléssel) felgyorsítja a gyógyulási folyamatot[46].

Ez a jelenség részben kétféle öregedő sejt létezésével magyarázható." A rövid életű" sejtek a sebgyógyulás pozitív szabályozóiként működnek, mert elősegítik a granulációs szövet képződését, a szövetek átépülését, valamint megakadályozzák a potenciálisan premalignus ill. rosszindulatú sejtek. Ezzel szemben a „hosszú életű” vagy krónikus szöveti elöregedő sejtek jelentősen késleltetik a gyógyulási folyamatot azáltal, hogy olyan krónikus gyulladásos szöveti környezetet hoznak létre, amely elősegíti a kollagén lebomlását [26,48]. 3.2. A bőr öregedése és rákos megbetegedése

A sejtek öregedése megakadályozza a kontrollálatlan sejtburjánzást, gátolja a daganatképződést. A SASP termelés kulcsfontosságú a daganatellenes aktivitással rendelkező immunsejtek toborzásához. Az öregedő sejtek és a SASP azonban szintén hozzájárulhatnak a rák kialakulásához [49]. A SASP krónikus expozíciója tumorkedvezõ szöveti mikrokörnyezetet hozhat létre, amely in vitro és in vivo is elõsegíti a rosszindulatú fenotípusok kialakulását [34]. Például míg a fibroblasztok által termelt SASP számos komponense nélkülözhetetlen a bőr átalakulásához és helyreállításához, egyesek (pl. IL-6, IL-8 és bizonyos mikroRNS-ek) hozzájárulhatnak a rákos sejtek migrációjához, növekedéséhez. , invázió, angiogenezis és végül metasztázis[50-52]. Érdekes módon a nem öregedő rákkal összefüggő fibroblasztok szekréciós mintázata hasonlít a SASP-re, ami arra utal, hogy a SASP célba vétele növelheti a rákterápia hatékonyságát [53].

4. A bőr öregedését célzó terápiás stratégiák

Az öregedő sejtek és a SASP komponensek számos problémára gyakorolt ​​káros hatása miatt jelenleg is vizsgálják azokat a stratégiákat, amelyek az öregedő sejthalál szelektív indukálására vagy az SASP gátlására irányulnak anélkül, hogy befolyásolnák a környező sejtek szelektív halálozását [54]. Az öregedő sejtek eltávolítása az öregedő szövetekből ígéretes öregedésgátló terápia. Bizonyos körülmények között azonban az ilyen bőrsejtek pozitív szerepet is játszhatnak[55]. Ezért a SASP módosítása és a sejtöregedés előnyös tulajdonságainak fenntartása racionálisabb terápiás megközelítésnek tűnik, mint az öregedő sejt eltávolítása.

Komplex jelátviteli útvonalak irányítják a SASP termelést. Az aktivált B-sejtek nukleáris faktor k-könnyűlánc-fokozója (NF-kB) a SASP indukciójának kulcsfontosságú transzkripciós faktora. Azonban a DNS-károsodási válasz (DDR), a p38 mitogén által aktivált protein kináz (MAPK), a CCAAT/enhancer-kötő fehérje b (C/EBPb), a rapamicin (mTOR) mechanikus célpontja, a foszfoinozitid-3- kináz (PI3K) ), a Janus kináz/szignál transzducer és a transzkripció aktivátora (JAK/STAT), az LD1 protein kináz és számos más tényező is szerepet játszik az öregedő sejtek SASP termelésének szabályozásában[56].

Különböző gyógyszerek specifikusan blokkolják az öregedő sejtszekrécióval kapcsolatos jeleket. Például a glükokortikoszteroidok csökkenthetik az öregedő sejtek és a SASP által kiváltott SASP szekréciót és gyulladást, mivel képesek csökkenteni az NF-kB transzkripciós aktivitását [2]. A glükokortikoid kezelés számos káros mellékhatása (pl. a bőr elvékonyodása és a sebgyógyulás gyengülése) azonban korlátozza a bőr szenolitikumként való alkalmazását [57]. További jóváhagyott SASP szabályozók a cukorbetegség elleni metformin (1,1-dimetil-biguanid) és az antibiotikum és immunszuppresszáns, a rapamicin, amelyek egyaránt zavarják az NF-KB és mTOR útvonalakat, és lassítják az öregedési folyamatot[23]. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a flavonoidok megakadályozhatják a bőr öregedését azáltal, hogy megcélozzák azokat a sejtpályákat, amelyek kulcsfontosságúak a sejtek öregedésének és a SASP-termelés szabályozásában.

5. A flavonoidok mint szenosztatikus és szenolitikus stratégia

A flavonoidok változó fenolos szerkezetű természetes anyagok, amelyek 15 szénatomot tartalmaznak. Két benzolgyűrűből állnak, amelyeket egy rövid három szénlánc köt össze. Ennek a láncnak az egyik szénatomja az egyik benzolgyűrűben összekapcsolt szén, vagy egy oxigénhídon keresztül, vagy közvetlenül egy harmadik középső gyűrűt eredményez [58], 1. ábra. Eddig több mint 8000 különböző flavonoidot azonosítottak [59].

A flavonoidokat különböző altípusokra osztják: flavonok, flavonolok, izoflavonok, flavanonok, antoxantinok, antocianinok és kalkonok. Gyümölcsökben, zöldségekben, asztalokban, gabonákban, virágokban, teában és borban találhatók, és jól ismertek az egészségre gyakorolt ​​jótékony hatásaikról. A flavonoidok a különféle gyógyszerészeti, orvosi és kozmetikai alkalmazások nélkülözhetetlen összetevői antioxidáns, gyulladáscsökkentő, antimutagén és antikarcinogén tulajdonságaik, valamint a kritikus enzimfunkciók moduláló képessége miatt. Mindezek a tulajdonságok a flavonoidokat kiváló jelöltekké teszik az öregedésgátló terápiákban.

Az NF-kB fokozott kötődése a nukleáris DNS-hez az öregedés egyik jellemzője, és számos szövetben megfigyelhető. Az NF-kB kritikus transzkripciós faktor, amely részt vesz az SASP termelésében és számos életkorral összefüggő rendellenesség patogenezisében, beleértve a gyulladásos és anyagcsere-betegségeket[60]. Számos flavonoid megzavarhatja az NF-kB és a kapcsolódó útvonalak aktiválódását, beleértve az IL-1 receptorhoz (IRAK1)/IkBo-hoz és a SASP-t in vitro blokkoló IkBL-hez kapcsolódó kináz 1 jelátviteli útvonalat [61]. A szintetikus flavonok felhasználásával végzett szerkezeti elemzések kimutatták, hogy a C-2, 3, 4, 5' és 7 szénatomos hidroxil-szubsztitúciók elengedhetetlenek a SASP termelés gátlásához [62]. Ezenkívül a flavonoidok védő hatást fejtenek ki az életkorral összefüggő rendellenességek állatmodelljeiben azáltal, hogy megakadályozzák az IL-1 és a tumor nekrózis faktor (TNF) fokozott termelését [63].

Ebben az áttekintésben a flavonok, flavonolok, izoflavonok és flavanonok kiválasztott képviselőire összpontosítottunk, amelyek gyulladáscsökkentő potenciálját a bőrsejtek öregedésével összefüggésben in vitro vagy in vivo bizonyították (1. ábra). Meg kell azonban említeni, hogy a flavonoidok csoportjába tartozó számos más vegyület (pl. kurkumin) szenolitikus és vérzéscsillapító tulajdonságait vizsgálják bőrbetegségekkel összefüggésben [64].

5.1.Flavonok

A flavonok sokféle gyümölcsben, zöldségben és gabonaszemben előfordulnak glikozidok formájában. Az élelmiszerekben található többi flavonoid glikozidhoz hasonlóan a flavonokat aglikonokká kell hidrolizálni, hogy felszívódjanak. Ezután glükuronidált vagy szulfatált formákká metabolizálódnak, mielőtt elérnék a szisztémás keringést. Az étrendben a fő flavonok az apigenin és a luteolin; azonban néhány más vegyület (pl. baicalin és wogonin) is említést érdemel[65].

5.1.1. Apigenin

Az apigenin, a kiválasztott gyümölcsökben, zöldségekben és gyógynövényekben jelenlévő flavon, számos rákos sejtvonalban apoptózist indukálhat, valamint gátolja a proliferációt és az angiogenezist [66]. Az apigenin rákellenes hatása abból adódik, hogy képes kölcsönhatásba lépni a PI3K/protein kinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK és Wnt/-catenin útvonalakkal [67. Az mTOR jelátvitel zavarása domináns mechanizmus, amellyel az apigenin gátolja a bőrrák kialakulását és progresszióját [68]. Ezenkívül az apigenin antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, és helyreállíthatja a bőr megfelelő működését (pl. a DNS-javítást és a humán keratinociták és a dermális fibroblasztok életképességét) az UVA és UVB sugárzás által okozott károsodások után [69-71] . A jelenségek hátterében álló molekuláris mechanizmusok magukban foglalják az apigenin azon képességét, hogy gátolja a ciklooxigenáz-2 (COX-2) expresszióját, valamint az NF-kB útvonalat, amely szabályozza az UVA és UVB sugárzás által okozott gyulladást [66]. . Az apigenin és az NF-KB útvonal közötti kölcsönhatás kulcsmechanizmusnak tűnik számos SASP-faktor (pl. IL-6 és IL-8) szekréciójának csökkentésében a humán fibroblasztokban, amelyeket az öregedés indukál. bleomicin [62]. Ezenkívül az apigenin helyi alkalmazása UVB-sugárzásnak kitett egereknek csökkentette a bőrgyulladást azáltal, hogy indukálta a thrombospondin 1 (TSP-1) expresszióját, valamint visszaszorította az IL-6 és IL-12 szintet, valamint a gyulladásos infiltrátumokat [72] .

Az öregedés az interferon-y-indukálható protein 10 (IP10) szintjének megnövekedésével jár, ami kóros immunválaszt válthat ki időseknél [73]. Érdekes módon az apigenin gátolja az IP10 termelődését, amely az öregedő fibroblasztok által kiválasztott SASP komponens. Az IP10 és más kemokinek (CXCL9 és CXCL11) elősegítik a sejtkárosodásra adott választ Az apigenin megvédi a bőrt az UVA és UVB sugárzás által kiváltott kollagénmátrix pusztulástól, ami rugalmasságvesztést és bőrszárazságot okoz az MMP aktivitásának csökkentésével{10 }}. Ezenkívül indukálja a kollagén típusú és III de novo szintézist a dermális fibroblasztokban in vitro, és növeli a bőr vastagságát és a kollagén lerakódását a dermisben in vivo egerekben[74,75]. Az apigenin ezen öregedésgátló hatásait klinikai vizsgálatok igazolták; helyi alkalmazása javítja a bőr öregedését jelző markereket, például feszességét, rugalmasságát és finom ráncosodását, és fenntartja a hidratáltságot [70,76].

5.1.2. Baicalin

A baicalin a Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin Kínában) gyökereiből izolált flavon, amely szerepet játszik a bőr védelmében az UVB által kiváltott fénykárosodások ellen [7]Ez a funkció gyulladásgátló és antioxidáns tulajdonságaihoz kapcsolódik az NF-KB modulációján keresztül. , COX-1 és indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) aktivitása [78]. Azáltal, hogy gátolja a ROSin fibroblasztok UV-indukált képződését, a baicalin megakadályozza az MMP-t kódoló gének transzkripciójáért és az azt követő kollagén lebontásáért felelős transzkripciós faktorok aktiválódását (pl. aktivátor protein 1, AP-1). A baikalin analitikai tulajdonságai nem korlátozódnak a SASP-re gyakorolt ​​hatásaira. Ez a flavon csökkentheti a -galaktozidáz-pozitív sejtek százalékos arányát, valamint a p16, p21 és p53 expresszióját UVB-kezelt fibroblaszttenyészetekben [79]. Ezenkívül a bőr fibroblasztjainak baikalinnal történő kezelése csökkenti az UVB által kiváltott DNS-kettős száltörések számát[79]. A baicalin antimutagén tulajdonságait keratinocitákban is kimutatták, ahol ez a flavon megakadályozta az UVC által kiváltott oxidatív adduktumok képződését [21]. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a baikalin nem befolyásolja azokat a sejteket, amelyek nem voltak kitéve UV-sugárzásnak.

5.1.3.Luteolin

A flavon luteolin egy glikozid, amely virágokban, gyógynövényekben, zöldségekben és fűszerekben található. Fogyasztás után aktív aglikonná metabolizálódik, amely az egyedülálló luteolin kémiai szerkezetének köszönhetően antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. A C2-C3 kettős kötés hidrogént/elektront adományoz, és stabilizálja a gyökfajtákat és az oxocsoportot a C4-nél, amely megköti az átmeneti fémionokat (pl. vas és réz), hogy megakadályozza az oxidatív károsodást. A ROS-termelés csökkentésével a luteolin számos sejtútvonalat modulál, beleértve a MAPK-t és az NF-KB-t, valamint számos downstream gént (pl. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , gyulladáscsökkentő hatást fejt ki [80]. Ezek a tulajdonságok különösen fontosak a bőr fotoöregedésével összefüggésben. A luteolin csökkenti az UV-sugárzás által kiváltott ROS-termelést és a gyulladást elősegítő citokinek (pl. IL-6 és IL-20) keratinocitákból, valamint az MMP1-et a fibroblasztokból [81,82]. A ROS termelés csökkentésével a luteolin megakadályozza a hialuronsav fokozott lebomlását, amely a kollagénnel együtt a dermisz és az epidermisz extracelluláris mátrixának fő nem rostos összetevője[83]. Ezenkívül a luteolin önmagában vagy apigeninnel kombinálva közvetlenül gátolja az UVB által kiváltott MMP-1 termelődését a fibroblasztokban azáltal, hogy gátolja a Calt beáramlását, amely megakadályozza a Ca2 plusz /calmodulin-dependens MAPK-k foszforilációját és az AP kötődését{23} } transzkripciós faktort az MMP-1 gén promoteréhez [84,85].

5.1.4.Wogonin

A wogonin egy Scutellaria baicalensisből kivont flavon, amely bizonyítottan hatékony SASP-szabályozóként a rák kezelésében [86]. A MAPK/AP-1 és az NF-kB/IKBo jelátviteli útvonalak inaktiválásával a wogonin csökkenti a COX-2 és az iNOS expresszióját a bőr fibroblasztjaiban, valamint az MMP-1 és IL-6 expresszióját UVB-ben. -indukált keratinociták [87,8]. Ezen túlmenően a wogoninnal végzett kezelés hatékonyan visszaállítja az I-es típusú prokollagén szintet és növeli a citoprotektív antioxidánsok (pl. hem oxigenáz-1 [HO-1] és NAD(P)H dehidrogenáz[kinon] 1 [NQ- O1]) a keratinocitákban a tumor növekedési faktor (TGF- )/Smad útvonal aktiválásával [88]. A wogonin helyileg alkalmazva csökkenti a dermis prosztaglandin E2 (PGE2), TNF-a, intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM1) és IL-1 szintjét is a bőrgyulladás állatmodelljében [87,89,90 ]. 5.2.Flavonolok

A flavonolok az élelmiszerekben, így a gyümölcsökben, zöldségekben, a vörösborban és a teában a leginkább előforduló flavonoidok, és a kvercetin, a kempferol és a fisetin képviseli őket. Más flavonoidokhoz hasonlóan a flavonolok is felhalmozódnak a növényi szövetekben, mono-, di- és triszacharidokhoz kapcsolódó glikozilált formában. Antioxidáns, gyulladáscsökkentő, rákellenes és értágító tulajdonságaik miatt a flavonolok számos előnnyel járnak az emberi egészségre, beleértve az öregedésre gyakorolt ​​hatásukat [91]. 5.2.1.Kvercetin

A kvercetin megtalálható a vörösborban, a gyümölcsökben és a zöldségekben. Kölcsönhatásba léphet a protein-kináz C-vel (PKC) δ és a Janus kináz 2-vel (JAK2), hogy blokkolja a COX-2 és MMP-1 UV-sugárzás által kiváltott expresszióját, valamint a kollagén lebomlását az emberi bőrben és a bőr fibroblasztjaiban [92] A .JAK2 ki-náz a STAT3 upstream szabályozója. A STAT3 útvonal részt vesz a gyulladásos válaszok stimulálásában. A PKCS viszont a MAPK és Akt jelátviteli útvonalak szabályozója, és modulálja a kollagén gének expresszióját a bőrsejtekben [93]. Hasonló eredmények születtek a kvercetin felülettel funkcionalizált FegOa nanorészecskékkel (MNPQ) MNPQ-stimulált 5' AMP-aktivált protein kináz (AMPK) aktivitásával bőrfibroblasztokban, a stressz által kiváltott öregedő sejtek számának csökkenésével és a az IL-8 és az interferon- [94] gyulladásos mediátorok öregedéssel összefüggő szekréciója [94]A keratinocitákban a kvercetin csökkenti az NF-kB UV által kiváltott aktivációját, ami az IL-1, IL{ gátolt expresszióját eredményezi. {24}}, IL-8 és TNF-a. Nem befolyásolta az ERK, JNK vagy p38 UV-közvetített aktiválását. Ezenkívül az AP-1 célgének (pl. MMP-1 és MMP-3) indukcióját nem gátolja a kvercetin [95]. A kvercetin amellett, hogy vérzéscsillapító, szenolitikus tulajdonságokkal is rendelkezik. A lapatinib és a kvercetin kombinációja hatékonyan eliminálja az öregedő fibroblasztokat in vitro, és csökkenti az elsődleges egérembrionális fibroblasztok (MEF) öregedését in vivo kronológiailag idős vagy sugárzásnak kitett egerekben, valamint progeroid egérmodellekben [8].

5.2.2.Kaempferol

A flavonol-kempferol számos ehető vagy hagyományos gyógynövényben megtalálható, és antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik az iNOS, COX-2 és NF-KB útvonalak gátlása révén[96]. A kaempferol idős ({4}}hetes) patkányoknak történő beadása csökkenti az előrehaladott glikációs végtermékek (AGE) felhalmozódását a különböző szervekben, és csökkenti az AGE receptor (RAGE) és az AGE-indukálta reaktív fajok (RS) expresszióját.

Mivel az RS az NF-KB erős aktivátorai, mind a kaempferollal kezelt fibroblasztokban, mind az állatokban alacsonyabb az MMP-9, az adhéziós molekulák (pl. ICAM-1) és számos gyulladáskeltő gén expressziója. Ennek megfelelően a bleomicin által indukált öregedő fibroblasztokban és idős patkányokban a kaempferol gátolja a SASP mRNS egy részhalmazának indukcióját és az NF-KB útvonal aktiválását [62].

5.2.3.Fisetin

A fisetin egy flavonol, amelynek kémiai szerkezete hasonló a kvercetinhez. Számos gyümölcsben és zöldségben (a datolyaszilva, datolyaszilva, szőlő, hagyma és uborka) viszonylag alacsony koncentrációban, az eperben pedig magas koncentrációban van jelen. A fisetin erős szenolitikus és hemosztatikus tulajdonságokat mutatott in vitro és in vivo. A fisetin progeroid és öreg vad típusú egereknek történő beadása csökkenti az öregedési markereket (pl6 és p21), módosítja a SASP összetételét több szövetben, és helyreállítja a szöveti homeosztázist a PI3K/AKT/mTOR és NF-KB útvonalak és az antioxidáns aktivitás gátlásával. [9].

A bőr öregedésével összefüggésben a fisetin gátolja a TNF{0}}indukálta gyulladást és a hidrogén-peroxid által kiváltott oxidatív károsodást az emberi keratinocitákban [9]. Csökkentheti az UVB által kiváltott károsodást is azáltal, hogy gátolja a ROS képződését és a MAPK/AP-1/MP jelátviteli útvonalat, valamint csökkenti a kollagén lebomlását és a gyulladásos választ az emberi bőr fibroblasztjaiban [99]. Szőrtelen egereken helyileg alkalmazva a fisetin gátolja az iNOS-t, az MMP{6}}-t, az MMP-t-2 és a COX-ot-2, és fokozza a filaggrin és az akvaporinok bőrkifejezését, megvédve az állatokat a fény- és fénygyulladástól bőrszárító [10]. Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak a fisetin-kezelés előnyeinek értékelésére az öregedés számos vonatkozása tekintetében[101].

5.3.Izoflavonok

Az izoflavonok nem aktív hidrofil glikozidok (pl. daidzin és genisztein a szójababban) vagy metilált lipofil származékok (pl. formononetin és biochanin A a vörös lóhereben) a Leguminosae családba tartozó növényekben, amelyeket a -glükozidázok hidrolizálnak a gyomor-bél traktusban. . Ezek a bioaktív aglikonok (pl. a daidzinből és genisztinből képződő daidzein és genisztin) a bélhámban felszívódnak, és a bélnyálkahártya sejtjeiben -glükuronidokká és szulfátészterekké metabolizálódnak. Ezek a metabolitok ezt követően kiválasztódnak a plazmába és az epébe [102].

Az izoflavonok pleiotróp hatásai attól függnek, hogy képesek-e kölcsönhatásba lépni számos nukleáris receptorral, beleértve az ösztrogénreceptorokat (ER) o és ; peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR-ok) o, $ és y; retinoidsav receptor (RAR); és aril szénhidrogén receptor (AhR). Az izoflavonok azonban nukleáris receptoroktól független mechanizmusok révén is hatnak, beleértve a protein tirozin kinázok gátlását (pl. ERK1/2, amely kulcsfontosságú a sejtproliferáció és differenciálódás szabályozásában), csökkenti a ROS szintjét, indukálja az antioxidáns enzimeket és gátolja a COX-ot. {4}} és NF-kB aktivitás és tromboxán A2(TXA2) szintézis. Mindezek a funkciók hozzájárulnak az izoflavonok gyulladásgátló tulajdonságaihoz [60]. Daidzein és Genistein

A daidzein önmagában vagy genisteinnel kombinálva gátolja az UV-sugárzás által kiváltott MMP-1 és MMP-2 expressziót és a kollagén lebomlását humán bőr fibroblasztokban in vitro és szőrtelen egerekben in vivo [103]. Az UV-sugárzás a TGF-út gátlásával megzavarhatja a bőr kollagénmátrixát [94]. A daidzein fokozza a TGF-expressziót és aktiválja receptorait (jelátalakító és a transzkripció 2/3-Smad2/3 aktivátora) a bőr fibroblasztjaiban. Fontos, hogy a daidzein nem befolyásolja a bőrsejtek életképességét [104]. Ezen túlmenően, a humán keratinocitákban lévő RAR-ral való kölcsönhatása révén a daidzein gátolja az MMP-9, a cukorbetegek krónikus fekélyeinek kialakulásában szerepet játszó metalloproteináz expresszióját [105,106].

A genistein megakadályozza az UV-függő COX-2 expressziót a humán keratinocitákban in vitro és a gyulladást elősegítő mediátorok felszabadulását [107]. Ezenkívül a helyi genistein vagy metabolitja, az equol védelmet nyújt az UVB által kiváltott oxidatív DNS-károsodás (DNS-pirimidin dimer képződés) és a ROS termelés ellen a szőrtelen egerek bőrében [108]. A daidzeinhez hasonlóan a genistein növeli a bőr kollagénrostjainak vastagságát azáltal, hogy indukálja a TGF-expressziót és növeli a metalloproteináz (TIMP) fehérje szöveti inhibitor szintjét[109]. Mind a genistein, mind a daidzein jelentős gyulladáscsökkentő hatással bír, és elősegíti a genomikus és mitokondriális DNS-javítást az UVB sugárzásnak kitett humán bőrfibroblasztokban (REF). Szinergikusan működnek a fényvédő hatás érdekében [110,11]. Ezenkívül a daidzein és a genistein serkenti a hialuronsav termelődését transzformált humán keratinocita tenyészetben és szőrtelen egérbőrben [112].

Vannak olyan tanulmányok, amelyek azt sugallják, hogy az izoflavonok alkalmazása visszafordíthatja a bőröregedés tüneteit az emberekben. Például a 12-hetes szisztémás kezelés 40 mg szója-izoflavon-aglikonnal javította a finom ráncokat és javította a bőr rugalmasságát középkorú japán nőknél [113]. A 24-hetes helyi genistein adagolás azonban nem volt jobb az ösztradiollal szemben, és kevésbé volt hatékony, mint ez a hormon az epidermális vastagság, a bőrpapillák, a fibroblasztok és az erek számának javításában posztmenopauzás nőknél [114].

5.4. Flavanonok

A flavanonok főként a citrusfélékben találhatók; A legnagyobb mennyiségben előforduló flavanon a grépfrútban, citromban, mandarinban és narancsban található naringenin. A Naringenin számos farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik, beleértve az atherogén, rákellenes, antioxidáns és gyulladásgátló hatást. A bőr öregedésével összefüggésben a naringenin megvédheti a humán keratinocitákat az UVB által kiváltott karcinogenezis és in vitro öregedés, valamint az UVB által generált oxidatív stressz és in vivo gyulladás ellen [115,116]. A helyi naringenin megvédi a szőrtelen egereket az UVB által kiváltott bőrkárosodástól azáltal, hogy gátolja a SASP komponensek (TNF-a, IL-1, IL-6 és IL-10) és lipid-hidroperoxidok termelődését, míg az antioxidáns gének expressziójának fenntartása, beleértve a glutation-peroxidáz 1-et, a glutation-reduktázt és a nukleáris faktor eritroid 2-rokon 2-es faktor (Nrf2) transzkripciós faktort [117]. Ezek a hatások részben annak tudhatók be, hogy a naringenin képes csökkenteni az NF-kB, MMP{18}} és MMP-3 szintet [118].

A különböző flavonoid altípusok vérzéscsillapító és szenolitikus hatásának mechanizmusait a bőr öregedésével összefüggésben az 1. táblázat foglalja össze.

6. Összefoglalás és következtetések

Az öregedő sejtek megcélzása alternatív terápiává vált a különböző korral összefüggő állapotok és betegségek kezelésében. Ez a célzás két szinten érhető el: az öregedő sejtek specifikus eliminációja és szekréciós fenotípusuk gátlása. Mivel az öregedő sejtek jelentős szerepet játszanak a bőr fiziológiájában és patofiziológiájában, eliminációjuk előre nem látható káros hatásokkal járhat. Ezért a SASP modulálása biztonságosabb stratégia lehet a bőrsejtek öregedésének ellensúlyozására. In vitro és in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a flavonoidok helyi és szisztémás adagolása számos előnnyel jár e tekintetben. A vizsgálati protokollok heterogenitása miatt azonban ezek a preklinikai eredmények nem ültethetők át közvetlenül a klinikai gyakorlatba. Ezért még mindig hiányoznak olyan meggyőző klinikai vizsgálatok, amelyek megerősítenék a flavonoidok hatékonyságát és biztonságosságát az életkorral összefüggő bőrelváltozások és -elváltozások kezelésében. További kutatásokra van szükség a megfelelő kezelés optimalizálásához és a flavonoid alkalmazások lehetséges káros hatásainak felméréséhez. A klinikai vizsgálatokat megfelelő sejt- és állatmodellekkel kapott szilárd preklinikai eredményekkel kell alátámasztani. Szükséges továbbá egy kezelési séma és a megfelelő sejtmarkerek kidolgozása a terápia hatékonyságának értékeléséhez. Ezen túlmenően a kutatási protokollokat egységesíteni kell, hogy a különböző kutatási modellekkel kapott eredmények összehasonlíthatók és lefordíthatóak legyenek a klinikai gyakorlatban.

Figyelembe véve a flavonoidok lehetséges jótékony hatását a bőr öregedésére, az általános öregedésgátló kezelés során a zöldségekben, gyümölcsökben és gabonafélékben gazdag étrendet kell javasolni, amelyek természetes forrásai ezeknek a vegyületeknek. Fontos, hogy a természetes termékek különféle flavonoidok keverékét alkotják, amelyek átfogóan és szinergikusan hatnak, ezért hatékonyabbak, mint a kísérleti körülmények között értékelt vegyületek. Továbbá, mivel a természetes termékekben lévő flavonoidok enyhe/közepes koncentrációban vannak jelen, biztonságosan beadhatók a túladagolás veszélye nélkül. Ezenkívül a preklinikai vizsgálatok a flavonoidok széles, biztonságos terápiás skáláját mutatták be. Ezért a természetes flavonoidokat, valamint a különböző szubsztituensekkel és bizonyított aktivitású félszintetikus és szintetikus vegyületeket egyaránt tartalmazó tápszerek és étrend-kiegészítők a bőröregedés megelőzésének ésszerű módszerének tekinthetők.

Ez a cikk az Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms