Az epesavak fontos szerepet játszanak a májbetegséggel összefüggő AKI-ban: CON

További információért. kapcsolatba lépnidavid.wan@wecistanche.com

Amikor egy tudományos kérdésre megfoghatatlan az egyértelmű válasz, néha érdemes ellentétes álláspontra helyezkedni, megkérdőjelezni eredeti feltevéseit. Ha a cikk megírása előtt megkérdezte volna, hogy az epegyulladás "valódi"-e, akkor azt válaszoltuk volna, hogy "valószínűleg". Három tényező azonban azt sugallja, hogy az epehólyag-nefropátia egyszerű obstruktív betegségként való értelmezése, amely tubuluskárosodáshoz vezet, nem teljes:( 1) nincs egyértelmű dózis-hatás összefüggés a hyperbilirubinémia és avese sérülés(2) a bilirubint a patogenezisben szerepet játszó meggyőző kísérleti modellezés hiányavesekárosodás; és (3) az epesavak bioenergetikai kölcsönhatásai alternatív (és potenciálisan bonyolultabb) magyarázatot sugallnak ezekre a szövettani megfigyelésekre.

Kattintson erre a linkre, ha többet szeretne megtudni a cistanche-ról

A bilirubin bomlástermékeinek vesén keresztül történő kiválasztódása jól leírható jelenség. Normális esetben a bilirubin színtelen urobilinogénné metabolizálódik, amely valóban kiválasztódik. Azonban azokban a helyzetekben, amikor a szérumszint megemelkedett, a bilirubin is kiválasztódik a vizelettel, így annak sötét árnyalata jön létre. Kétségtelen, hogy a bilirubinnal festett gipsz szövettanilag kimutatható cirrhosisban és AKI-s betegekben, amint azt több boncolási sorozat is leírta (1,2). Hiányoznak azonban meggyőző epidemiológiai összefüggések e patológiás lelet és a klinikai AKI között, amely alátámasztja a sérülést okozó mechanizmus szerepét. Kezdetben a hiperbilirubinémia hihetetlenül gyakori a dekompenzált cirrhosisban, ennek ellenére az esetjelentések szintjén léteznek epegyulladásról szóló jelentések (3, 4). Mivel az AKI-k ebben a környezetben is nagyon elterjedtek (5), azt várnánk, hogy legalább némi dózis-hatás összefüggés a szérum bilirubin, a bilirubin kiválasztódás és a vesefunkció között populációs szinten jelen van, de ilyen adatok hiányoznak. Ezen túlmenően, az epehólyag-nefropátia néhány fennmaradt esetjelentése általában boncolási sorozatokból származik, amelyek ki vannak téve a betegség szokatlan vagy súlyos fenotípusos előérzeteinek szelekciós torzításának, és a poszt mortem előkészítési műtermékek veszélyeztethetik.

A vérzésveszély miatt csak néhány esetsorozat léteziknatív vesebiopsziák cirrózisos populációkban. A natív vesebiopsziák legnagyobb sorozata amája Wadeiet al. által végzett transzplantációs jelöltek 128 olyan beteg veseparenchymáját vizsgálták meg, akik cirrhoticusban szenvedtek, és nem számoltak be az epekipszről, mint kiemelkedő szövettani jellemzőről (6). Valójában az emelkedett szérum bilirubin összességében kisebb tubulointersticiális károsodással járt. A szérum bilirubin és a vesefunkció közötti korreláció a nem cirrhotikus populációkban a legjobb esetben is vegyes, és több tanulmány is arról számolt be, hogy a magasabb szérumbilirubin pozitív korrelációt mutat az eGFR-rel (7-9). Lehetséges, hogy ez az összefüggés másodlagos a bilirubint megkötő szuperoxiddal szemben, ami a nitrogén-monoxid megnövekedett biológiai biológiai hozzáférhetőségét eredményezi, és fokozza a vese véráramlását (10).

Ha a bilirubin és az epe gipsz valóban nefrotoxikus lenne, léteznie kell néhány kísérleti modellnek, amely alátámasztja a mechanikai kapcsolatotfelesleges epetermékek és vesekárosodás. Amire szükség van, az az AKI bizonyítéka, amely kizárólag a bilirubinszint emelkedésével jár, amelyet nem szövődik az akut vagy krónikus májelégtelenség, és a saját, többtényezős vesekárosodással. A szakirodalomból azonban ez sem hiányzik. Nem ismerünk olyan állatkísérleteket, amelyekben az exogén bilirubin vagy epesavak infúziója bilirubinréteg jelenlétét, szövettani tubuluskárosodást és az ilyen termékek fokozott veseürülését eredményezné, hogy meggyőző mechanikus narratívát hozzon létre. Éppen ellenkezőleg, számos tanulmány azt találta, hogy a genetikai manipulációval vagy intravénás vagy intraperitoneális infúzióval elért emelkedett szérum bilirubinszint védelmet jelent az AKI ellen. A hem-oxigenáz-1 adaptív és védő válaszként indukálódik a szövetsérülésekre. Az egyik mechanizmus, amellyel ez a védelem feltételezhetően bekövetkezik, a hem hem oxigenáz-1 általi lebontása biliverdinné, majd bilirubinná, amelyről ismert, hogy erős anti-apoptotikus és antioxidáns hatása van. Adin et al. bilirubin öblítést használt egy 20-perces meleg ischaemia előtt egy izolált, perfundált patkányvesemodellben, hogy megvizsgálja a bilirubin neuroprotektív potenciálját (11). A bilirubin-kezelés a kontrollhoz képest jelentős javulást eredményezett a vese vaszkuláris rezisztenciájában, a vizeletkibocsátásban, a GFR-ben, a tubuláris működésben és a mitokondriális integritásban ischaemia-reperfúziós sérülést (IRI) követően, és a jótékony hatások dózisfüggőnek bizonyultak, ami erős bizonyítékot szolgáltatott. az okságról. Egy későbbi vizsgálat azt találta, hogy Sprague-Dawley patkányokban a bilirubin intravénás infúziója az IRI előtt és után dózisfüggő javulást eredményezett az IRI utáni szérum kreatininszintjében, és a kortikális proximális tubulusok megőrzésére irányuló tendenciát eredményezett nagyobb dózisú bilirubint kapó patkányokban (12). ).

Az emelkedett bilirubin és a nefrotoxinok közötti kölcsönhatás vizsgálata során Oh és munkatársai ciklosporinnak kitett patkányokat vizsgáltak bilirubinnal végzett előkezeléssel és anélkül (13). A kísérleti karban a bilirubin intraperitoneális infúziója a szérumkoncentráció 30-szeresére emelkedett. A kontrollokhoz képest a bilirubinnal kezelt patkányok vizeletében szignifikánsan alacsonyabb volt a vesekárosodás molekula-1 szintje, és erős tendencia volt az alacsonyabb neutrofil zselatinázhoz kapcsolódó lipokalin felé, miután ciklosporinnal kezelték őket. Szövettanilag a bilirubinnal kezelt patkányok szignifikánsan csökkentették az afferens arteriolopathiát, a tubulointerstitialis fibrózist, a tubuláris sérülést, és szignifikánsan kevesebb az apoptotikus proximális tubulussejtek száma. Sejttenyészetben a bilirubin expozíció jelentősen csökkentette az intracelluláris reaktív oxigénfajták termelődését. Az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz enzim hiányában szenvedő Gunn patkányokat Barabas et al. a nem konjugált hiperbilirubinémia in vivo hatásának vizsgálata a ciszplatin nefrotoxicitására (14). Ez a modell kritikus fontosságú, mert a megemelkedett bilirubin hatásait külön-külön, sérülésen vagy egyéb beavatkozáson kívül értékeli. A megemelkedett szérum bilirubin vesevédő hatást mutatott, szignifikánsan alacsonyabb BUN- és kreatininszinttel homozigóta Gunn-patkányokban, mint az 5. napon a kongenikus Wistar patkányokkal összehasonlítva. A szövettani besorolás az S3 szegmens szignifikáns megőrzését mutatta Gunn-patkányokban a kontrollokhoz képest. Bár a bilirubin vesevédelmet biztosító mechanizmusa nem teljesen világos, vannak olyan javaslatok, amelyek az epesavak pro/gyulladásgátló egyensúlyára vonatkoznak, amelyek befolyásolják a szisztémás oxidatív stresszt az érrendszerben (15).

A patkányokon és egereken végzett közös epeutak elkötése (CBDL) az obstruktív végstádiumú májbetegség klasszikus modellje, ahol emelkedett szérumbilirubinszintet és abnormális vesefunkciós paramétereket észlelnek, és az AKI röviddel a májfibrózis kezdete után következik be (16). Ha a bilirubin és az epesók közötti összefüggés kifejezetten ok-okozati összefüggésben áll az AKI-val, akkor ennek egy mechanikusan szűkszavú modellnek kell lennie a boncolás során észlelt állítólagos epehólyag-nefropátia megismétlésére. Azonban ezeknek az állatoknak a veseparenchymájának szövettani vizsgálata leöléskor rutinszerűen azt mutatja, hogy viszonylag megőrzött tubuláris szerkezet, és az epegyökér gyakran hiányzik, különösen a modell idővonalának korai szakaszában, amikor az AKI bizonyítékait már feljegyezték a szerológián vagy a GFR mérésén keresztül. Kronos et al. táplált állatok norursodeoxycholic acid (DCA), egy konjugált epesav, amelyről úgy gondolják, hogy elősegíti a kedvező bioenergetikai sejtkölcsönhatásokat (17). Bár a 8. héten leírták a vese parenchyma sérülésének bizonyítékát, amelyet sem DCA nem javított, a szövettani sérülés mértéke meglehetősen enyhe volt, és megzavarta az AKI megjelenése közötti hosszú idő elteltével (általában az epétől 1-2 héten belül) csatorna lekötése) és a szövet vizsgálata a leöléskor 8 héttel később. Eredményeiket az UDCA szisztémás bioenergetikai kölcsönhatásai magyarázhatják, amelyek renoprotektív hatást fejtenek ki, vagy egyszerűen előfordulhat, hogy ilyen hosszú idő elteltével egy visszafordíthatatlan májkárosodást követően ezekben az állatokban bizonyos fokú ischaemiás vesekárosodás alakul ki. A vese artériás ágyának diffúz ritkulását igazolták a CBDL után egerekben (1. ábra), és ez önmagában is tubuláris sérülést és fibrózist okozhat. A CBDL egereknél intersticiális nephritisben is kimutatták, de ez a diagnózis nem az akut gyulladásos sejtek tényleges megfigyelésén alapult, hanem inkább a fokozott lokális VCAM{7}} és az F4/80 makrofág marker expressziójának kimutatásán alapult mindkettőben. az interstitium és a glomerulusok (18). Amilyen mértékben a hyperbilirubinémia szerepet játszik a veseműködési zavarban, lehetséges, hogy ez nem közvetlen tubuláris toxicitásnak köszönhető, hanem a vese és a szisztémás hemodinamika megzavarásán keresztül. Az emelkedett bilirubinszintről kimutatták, hogy negatív ionotróp és kronotrop szívhatásokat fejt ki, amelyeket néha "sárga szívnek" neveznek. A csökkent enterális epesav-koncentráció hozzájárul a fokozott bakteriális transzlokációhoz és a szisztémás endotoxémiához, splanchnicus és szisztémás értágulathoz, csökkent effektív keringési térfogathoz és vese hipoperfúzióhoz (19). Mindkét mechanizmus hozzájárulhat a prerenalis azotemia és az ischaemiás akut tubularis nekrózis (ATN) kialakulásához, AKI-t termelve anélkül, hogy közvetlen tubuláris patogén szerepet játszana a bilirubinban, az epesókban vagy a gipszben.

Ha azonban a bilirubin gipszeket nem kell ok-okozati összefüggésbe hozni az AKI-val, hogyan magyarázható az ilyen gipszkötések jelenléte a boncolási sorozatokban, és gyakrabban a hiperbilirubinémiás és AKI-s betegek vizeletének mikroszkópos értékelésében? A szérum bilirubinszint jelentős emelkedésével járó klinikai állapotokat az AKI is gyakran bonyolítja ATN formájában. Hiperbilirubinémia esetén a vesék drámaian megnövelik a bilirubin clearance-ét egy szerves oldott anyag transzporteren keresztüli fokozott szekréció révén. Amikor az ATN-re jellemző szemcsés gipsz bilirubin jelenlétében áthalad a tubulusokon, elszíneződik. Nem meglepő tehát, hogy a Hall- vagy Fouchet-festék használata "bilirubin-lerakódásokat" azonosítana az ilyen ATN-ben szenvedő betegeknél. Valójában minél nagyobb a nem rokon ATN mértéke, annál valószínűbb, hogy bilirubinnal festett gipszre van szükség, mind a vizeletmikroszkópos vizsgálat, mind a biopszia vagy a boncolás során. Ezen túlmenően, a hypoperfúzió és az AKI esetén a szűrlet csökkenése fokozza a gipszképződést és meghosszabbítja a tubuláris tranzit idejét, növelve annak valószínűségét, hogy biopszián vagy boncoláskor láthatók (21). Azonban, hogy ezeknél a betegeknél az ATN a bilirubin és az epesók tubuláris toxicitása vagy az egyedülállóan patogén bilirubin gipsz miatt, vagy a szemcsés gipsz festése pusztán a sérülés utáni újradekorációja, közel sem egyértelmű, és a jelenléte Az ilyen gipszet semmiképpen sem utal a kóros vétkességre. Ugyanez az elkerülhetetlen zűrzavar a csirke és a tojás körül áll a vizelet emelkedett epesavszintje és az AKI közötti széles körben elismert összefüggés jelentőségének értékelésekor. Szűrés után az epesavak általában újra felszívódnak a proximális tekercses tubulusban egy Na plus -epesav aktív kotranszporteren, az apikális nátrium-függő epesav-transzporteren keresztül, ami csak 1%-os -2%-os frakcionált kiválasztódást eredményez (22). A kolesztázis hátterében azonban ez lecsökkent, ami növeli az epesav clearance-ét (23). Kritikus, hogy proximális tubulussérülés esetén gyakorlatilag az összes helyi transzporter aktivitása veszélybe kerül, és a kefeszegély elcsúszásával összefüggő súlyos sérülések esetén gyakorlatilag működésképtelenné válik. Így a proximális tubulussérülés, amint az az ATN-nél látható, amely számos, a májbetegségben gyakori ok miatt másodlagos, növeli a vizelet epesavszintjét, meghiúsítva azokat a kísérleteket, amelyek a sérülést az említett emelkedések másodlagosnak nevezik. Az epesavakkal, mint a májbetegséggel összefüggő AKI-ban fontos szerepet játszó tényezőkkel szembeni érveket az 1. táblázat foglalja össze.

Fontos megjegyezni, hogy a diagnózis felállítására irányuló klinikai kísérleteknek a beteg kezelésének optimalizálását kell szolgálniuk. A cirrhosisban és AKI-ban szenvedő betegek orvosilag bonyolultak, és értelemszerűen többrendszerű szervi elégtelenségben szenvednek. Nagyon gyakran egynél több vesekárosodás is jelen van, és a betegek ritkán illeszkednek pontosan meghatározott diagnosztikai kategóriákba. Sokat kell még tanulni a bilirubin és az epesavak hatásáról az általános szervműködésre és a hemodinamikára, és nagyon valószínű, hogy egyes betegeknél az epe gipsz nephropathia közvetlenül hozzájárulhat egy multifaktoriális AKI kialakulásához, különösen súlyos epehólyag-sérülésben szenvedő és súlyos epehólyag-károsodásban szenvedő betegeknél. bilirubinszint emelkedés (24,25). Azonban a gipsz jelenléte a vizelet mikroszkópos vizsgálatán cirrhosisban és AKI-ban szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy epe festett-e vagy sem, nem utólagos bizonyíték arra, hogy a kreatininszint emelkedése elsősorban szerkezeti sérülés következménye, és nem utal a jelenlétére vagy hiányára sem. a megőrzött csőszerű integritás. A hipoperfúzióban és hemodinamikai sérülésben (például prerenális AKI és hepatorenalis szindróma) szenvedő, megmaradt reziduális vesetubuláris funkcióval rendelkező betegek kezelésének a perfúzió helyreállítására kell összpontosítani térfogatnöveléssel, szupportív kezelési intézkedésekkel és (adott esetben) splanchnic érszűkítőkkel. Noha a hiperbilirubinémia, mint az AKT kialakulásához hozzájáruló tényező történelmi elhanyagolása sajnálatos, ügyelni kell arra, hogy ne tágítsuk ki a rossz kezelés lehetőségét azáltal, hogy diagnosztikailag egyetlen tetteshez kötjük, és figyelmen kívül hagyjuk a betegség egyéb, potenciálisan könnyen kezelhető mechanizmusait.vese sérülés.