Az étrendi fenolvegyületek bioaktivitása, biológiai hozzáférhetősége és a bélmikrobióta átalakulása: következmények a COVID-re{0}}

kapcsolattartó e-mailtina.xiang@wecistanche.comtovábbi információért

2020 januárja óta az Elsevier COVID{1}} forrásközpontot hozott létre, amely ingyenes angol és mandarin nyelvű információkat tartalmaz a regényrőlkoronavírus COVID-19. A COVID{0}} erőforrásközpont az Elsevier Connect-en, a vállalat nyilvános hír- és információs webhelyén található.

Az Elsevier ezennel engedélyt ad arra, hogy a COVID{0}}forrásközpontban elérhető összes COVID{0}}kutatását – ideértve ezt a kutatási tartalmat is – azonnal elérhetővé tegye a PubMed Centralban és más közfinanszírozott adattáraknál, például a WHO-nál. COVID-adatbázis korlátlan kutatási újrafelhasználási és elemzési jogokkal, bármilyen formában és módon, az eredeti forrás megjelölésével. Ezeket az engedélyeket az Elsevier ingyenesen adja mindaddig, amíg a COVID{5}} erőforrásközpont aktív marad.

Absztrakt

A titokzatos tüdőgyulladás 2019 végi kitörése világszerte széles körű kutatási érdeklődéssel jár. Azkoronavírusbetegség-19(COVID-19) több szervet is megcéloz gyulladásos, immun- és redox mechanizmusokon keresztül, és ez idáig nem azonosítottak hatékony gyógyszert a megelőzésére vagy kezelésére. Az étrendi bioaktív vegyületek, például a fenolos vegyületek (PC) alkalmazása a COVID feltételezett táplálkozási vagy terápiás kiegészítőjeként jelent meg-19. Ebben a tanulmányban a PC bioaktivitásának hátterében álló mechanizmusokról és azok COVID-19 mérséklésében való hasznosságáról szóló tudományos adatokat tekintjük át. Továbbá,antioxidáns, az étrendi PC vírusellenes, gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatásait tanulmányozzák. Ezen túlmenően, az emésztés hatásait az étrendi PC COVID elleni feltételezett előnyeire-19 a PC biológiai hozzáférhetőségével és a bélmikrobióta általi biotranszformációjával foglalkozva mutatjuk be. Végül a biztonsági kérdések és a PC lehetséges gyógyszerkölcsönhatásai, valamint ezek következményeiCOVID{0}}a terápiákat tárgyaljuk.© 2021 Elsevier Inc. Minden jog fenntartva.Kulcsszavak: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; kurkumin; Resveratrol; kvercetin; Oxidatív stressz; Gyulladás; Immunrendszer.

1. Bemutatkozás

A súlyos akut légúti szindróma 2019 végén kitört kitörése világszerte óriási egészségügyi aggodalmat váltott ki. A betegség által okozottkoronavírus (COVID{0}})Vuhanban (Kína) indult, és az egész világon elterjedt. Ezért az Egészségügyi Világszervezet (WHO) világjárványnak nyilvánította a betegséget. 2021. április 28-ig a WHO több mint 145 millió fertőzött esetet regisztrált, a halálozások száma pedig meghaladta a 3 milliót [172]. A kórokozó, egy új, súlyos akut légúti szindróma coronavirus 2 (SARS CoV-2) a vírusok nagy családjába tartozik, amelyek állatokat és embereket is megfertőzhetnek, légúti, gyomor-bélrendszeri, máj- és neurológiai betegségeket okozva [168]. A SARS-CoV-2 nagyobb fertőzőképességgel és fertőzőképességgel rendelkezik, de alacsonyabb a halálozási aránya más koronavírusokhoz (CoV), például a súlyos akut légúti szindrómát (SARS-CoV) és a közel-keleti légúti szindrómát (MERS) okozókhoz képest. -CoV) [93].

A SARS-CoV{1}}fertőzött egyének többsége tünetmentes vagy enyhe tünetekkel jár, valószínűleg az immunrendszer aktiválódása miatt. A betegség azonban akut légzési distressz szindrómává (ARDS), akut szívkomplikációkká, többszörös szervi diszfunkciós szindrómákká, szeptikus sokkká és a fertőzöttek (általában valamilyen komorbiditásban szenvedő betegek) 20 százalékánál halálhoz vezet [52]. Úgy gondolják, hogy ezek a szövődmények súlyosgyulladásosésoxidatív stresszvírusreplikáció által kiváltott válaszok [175].

A betegség súlyossága ellenére nem áll rendelkezésre olyan hatékony terápia, amely javítaná az eredményeket a gyanús vagy igazolt betegeknél.COVID{0}}. Ebben az összefüggésben a COVID{0}} kockázatának csökkentésére vagy a tünetek enyhítésére irányuló táplálkozási stratégiák jelentős figyelmet kaptak. Nem gyógyszeres kiegészítő megközelítésként a táplálék- és probiotikumok étrend-kiegészítése könnyen elérhető, és nem vagy csak kevés mellékhatást mutat [66,67]. Ebben a tekintetben a fenolos vegyületek (PC) a COVID feltételezett táplálkozási vagy kiegészítő terápiájaként jelentek meg- 19, mivel ezek a vegyületek számos patológiával szemben egészségügyi előnyökkel járnak [47]. Ezen túlmenően a PC prebiotikus hatást fejt ki, befolyásolja a bél mikrobiotáját, és enyhíti a COVID-ban jelentett gyomor-bélrendszeri szövődményeket-19. A PC-t a vastagbél mikrobiota metabolizálja, és a keletkező termékek felszívódhatnak a bélben, és jótékony hatást gyakorolhatnak számos szervre [149].

Annak ellenére, hogy a PC számos vírussal szembeni hatásairól szóló szakirodalom létezik, csak néhány tanulmány igazolta a CoV-k elleni hatásukat [8,98]. Egy közelmúltban végzett tanulmány a PC potenciális képességét a COVID-fertőzés megelőzésében és kezelésében{2}} vizsgálta a PC által modulált molekuláris útvonalak vizsgálatával [89]. Ez az áttekintés azonban nem tárgyalta az emésztés és az anyagcsere hatását a PC biohasznosulására, illetve a bél mikrobiotából származó PC metabolitok hatását a PC feltételezett szerepéreCOVID{0}}. Ezenkívül nem foglalkoztak a biztonsági kérdésekkel és a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokkal.

Ez az áttekintés összefoglalja a jelenlegi bizonyítékokat az étrendi PC bioaktív mechanizmusairól a COVID{0}} megnyilvánulásaival szemben, valamint a biológiai hozzáférhetőség és a bélmikrobióta átalakulások hatását a PC feltételezett hatásaira. Ezenkívül foglalkoztak a biztonsági problémákkal és az étrendi PC kölcsönhatásával a COVID{1}} bizonyos megnyilvánulásainak enyhítésére használt gyógyszerekkel.

2. Módszerek

A PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) és a ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) adatbázisokat használták a cikkek keresésére a kifejezések kombinációja alapján:koronavírus, COVID{0}}, SARS, MERS, influenza, NF-kB, citokinvihar, immunmoduláció ÉS fenolos vegyületek, antocianinok, flavonoidok, izoflavonok, táplálkozás, fitokemikáliák, bioaktív vegyületek ésoxidatív stressz. Mivel ez nem volt szisztematikus áttekintés, a kizárási és felvételi kritériumokat nem határozták meg. A 2020. augusztus 20-ig bezárólag minden cikket figyelembe vettünk, és azokat, amelyek a vitához releváns adatokat szolgáltattak, belefoglaltuk a felülvizsgálatba.

3. A SARS-CoV-2 fertőzés áttekintése

A CoV-k burkolt és egyszálú RNS-vírusok, amelyek sokféle gazdafajt megfertőznek. Szerkezetileg a CoV-knak négy szerkezeti fehérje van: tüske (S), membrán, envelop és nukleokapszid [181]. Az S fehérje közvetíti a SARS-CoV-2 bejutását a gazdasejtbe azáltal, hogy a gazdasejtekben az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) receptorhoz kötődik [145]. A CoV-belépés aktiválja a transzmembrán proteáz-szerin 2-t (TMPRSS2); ez az ACE2-vel együtt a vírus bejutásának fő meghatározója [145].

A CoV-replikációt az RNS-polimeráz közvetíti poliproteinek előállítására. Ezeket a poliproteineket vírusproteázok, papainszerű proteáz (PLPro) és szerin-főproteáz (kimotripszinszerű proteáz-3CLPro) dolgozzák fel. Ezután a virális hírvivő RNS-t (mRNS) használják fel vírusfehérjék megalkotására (érés), amelyek ezt követően szabadulnak fel [185]. A helikáz (Nsp13) minden CoV-ban erősen konzervált enzim, és kulcsfontosságú a vírusreplikációban, így ígéretes célpont az antivirális terápiákban [137].

A SARS-CoV-2 fertőzést követően a vírusterhelés növekedése egygyulladásoscitokinvihar, egy kontrollon kívüli citokinfelszabadulás, amely hipergyulladásos állapothoz vezet a gazdaszervezetben [96]. A kappa B nukleáris faktor (NF-κB) jelentős szerepet játszik az immun- és gyulladásos válaszokban részt vevő sok gén expressziójának szabályozásában [176]. Az aktiválás után az NF-κB útvonal elősegíti a T- és B-sejtek differenciálódását is [92,117].

Az NF-ĸ aktiválásának egyik fő módja a CoV fertőzés után a mieloid differenciálódás primer válasz 88 (MyD88) útvonala a mintázatfelismerő receptorokon (PRR-eken) keresztül. Ez az útvonal számos pro-inflammatorikus citokint indukál, beleértve az interleukin (IL)-6 és a TNF-t [60,153]. Az ACE2 a SARS-CoV-vel együtt endocitizálódik{10}}, ami a sejtek ACE2-szintjének csökkenését, majd a szérum angiotenzin II (Ang II) növekedését eredményezi [61]. Az Ang II érösszehúzóként és pro-gyulladásoscitokin az 1-es típusú Ang II receptoron (AT1R) keresztül. Az Ang II-AT1R tengely aktiválja az NF-ĸ-t, és tumornekrózis faktort (TNF-), epidermális növekedési faktor receptort (EGFR), valamint az IL-6 receptor oldható formáját (SIL-6R) indukálja. dezintegrin és metalloproteáz 17 (ADAM17) [60,61,153]. Így minél nagyobb a vírusterhelés, annál alacsonyabb az ACE-2 koncentrációja a víruskötés miatt, ami az Ang II emelkedett szintjét okozza a szérumban, ezáltal aktiválja az NF-ĸ útvonalat. Bizonyos glükokortikoidokról, például a metilprednizolonról, a prednizonról és a dexametazonról számoltak be, hogy gátolják az NF-κ aktivációt, és ezeket a betegségek kezelésére használják.COVID{0}}több országban [150]. Így az azonos hatásmechanizmusú anyagok fontos feltételezett szerek lennének a betegség megfékezésében.

A reaktív oxigénfajták (ROS) túltermelése és megvonásaantioxidánsA mechanizmusok döntő fontosságúak a vírusreplikáció és az azt követő vírussal összefüggő betegség szempontjából [21,33]. Emellett fontos események a sejt pH-jának változásai, a csökkentett glutation (GSH) szint csökkenése és a NADPH-oxidáz (NOX) család aktivitása. A NOX4-eredetű ROS-termelést az ACE2 modulálja [21,33]. Továbbá a szabad gyökök, mint a szuperoxid anion gyök (O2•–), klór-oxid (ClO–), nitrogén-oxid (NO) és peroxinitrit (ONOO–) okozhatják a vírus által kiváltott tüdőgyulladás okozta halálozást [173]. Emellett az oxidatív stressz nemcsak a felszabaduló ROS miatt következik be, hanem a fagocitaaktiváció során felszabaduló prooxidáns citokinek, például TNF- és IL-1 miatt is [141].

Oxidatív stresszpatogenezisében döntő szerepet játszikCOVID{0}}. Fenntartja a citokinvihart, valamint súlyosbítja a hipoxiát, beleértve a mitokondriális diszfunkciót is [18]. A ROS és a citokinvihar közötti kölcsönhatás önfenntartó ciklust generál a citokinvihar és az oxidatív stressz között, ami többszervi elégtelenséghez vezet súlyos COVID{2}} betegeknél, akiknek állapota szepszissé és sokkba megy át [18,173].

A Nrf{0}}közvetítetteantioxidánsrendszer alapvető mechanizmusa a sejtek oxidatív sérülésekkel szembeni védelmének. Oxidatív stressz hatására a Nrf2 transzkripciós faktor (a nukleáris faktor eritroid 2-rokon 2. faktor) a sejtmagba transzlokálódik, és koordináltan aktiválja a citoprotektív géneket az oxidatív stressz (OS) ellen azáltal, hogy kötődik a sejtmaghoz.antioxidánsreszponzív elem (ARE) a DNS promoter régiójában. Ezenkívül az Nrf2 szabályozza az immunitásban és a gyulladásban szerepet játszó géneket, valamint a légúti és nem légúti fertőzések vírusérzékenységét és replikációját befolyásoló mechanizmusokat [73,79,121,152,39,86].

EgyszerCOVID{0}}Kimutatták, hogy gyulladásos, immun- és redox mechanizmusokon keresztül több szervet is megcéloznak, az ezeket a mechanizmusokat moduláló étrendi bioaktív vegyületek táplálkozási alternatívát jelenthetnek a betegség súlyosságának szabályozására.

4. A PC lehetséges szerepe a SARS-CoV-2 megnyilvánulásaiban

A PC-nek legalább egy aromás gyűrűje van, amelyhez egy vagy több hidroxilcsoport kapcsolódik. Kémiai szerkezetük szerint több osztályba sorolhatók: fenolsavak, tanninok, lignánok, flavonoidok, sztilbének, kumarinok és kurkuminoidok (Kiegészítő anyag, S1. ábra). A növények másodlagos anyagcseréjének termékei, amelyek alapvető funkciókat látnak el, beleértve a növények védelmét a növényevők és a mikrobiális fertőzések ellen, a beporzók és a magokat szétszóró állatok vonzását, allelopátiás hatásokat, UV-védelmet és jelzőmolekulákat a nitrogénmegkötő gyökércsomók kialakulása során. [56,32]. Az emberi táplálkozásban a PC felelős az egészséget javító hatásokért annak köszönhetőenantioxidánsgyulladáscsökkentő, immun- és prebiotikus tulajdonságokkal [151]. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a szerény, hosszú távú PC-bevitel kedvező hatással lehet a krónikus betegségek előfordulására ([114]; Paquette, 2017; [130]). Annak ellenére, hogy néhány emberi beavatkozással foglalkozó tanulmány a PC megelőzésre és esetleg kezelésre gyakorolt ​​hatásáról szólCOVID{0}}, ezekről a vegyületekről már beszámoltak arról, hogy vírusellenes hatást fejtenek ki a CoV-fertőzés ellen, valamint erősekantioxidánsés gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, ami arra utal, hogy potenciális szerepük van e fertőző betegség enyhítésében.

4.1. A PC vírusellenes hatása COV-fertőzések ellen

Egy jó antivirális szernek meg kell akadályoznia a vírusok szaporodását a fertőzött sejtekben azáltal, hogy gátolja azok tapadását, behatolását, leválasztását, genom replikációját és génexpresszióját. Az 1. táblázat összefoglalja a PC-nek a CoV-k elleni antivirális hatásait vizsgáló tanulmányokat.

4.1.1. Tea PC

A PC a Camellia sinensis L. fő bioaktív komponense, melynek leveleit zöld és fekete tea készítéséhez használják [36]. A közelmúltban felülvizsgálták a zöld tea és a fekete tea PC vírusellenes hatását a COVID{1}} megelőzésében és kezelésében [112].

Molekuláris dokkolási vizsgálatok (számítógépes eljárások a fehérje kötőhelyéhez illeszkedő ligandumok keresésére) {{0}}izotheaflavin-3-gallátot, theaflavint-3,3-gallátot, és a csersav, mint hatékony 3CLPro inhibitorok (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" amelyek="" feltételezhetően="" befolyásolják="" a="" cov="" replikációját.="" a="" kutatók="" arról="" számoltak="" be,="" hogy="" a="" 3'="" pozícióhoz="" kapcsolódó="" gallátcsoport="" fontos="" a="" 3clpro-val="" való="" interakció="" szempontjából.="" egy="" másik="" közelmúltbeli="" in="" silico="" tanulmány="" feltárta="" az="" epigallocatechin-gallát="" (egcg),="" az="" epikatechin-gallát="" (ekg)="" és="" a="" gallocatechin-3-gallát="" (gcg)="" erős="" kölcsönhatását="" a="" 3clpro="" egyik="" vagy="" mindkét="" katalitikus="" maradékával="" [54].="" ezen="" túlmenően,="" a="" proteáz="" és="" a="" pc="" közötti="" komplexek="" előrejelzése="" szerint="" nagyon="" stabilak.="" a="" theaflflavin,="" a="" fekete="" tea="" narancssárga/fekete="" színéért="" felelős="" vegyület,="" a="" sars-cov="" rns-polimeráz="" hatékony="" inhibitora-2="" [94].="" a="" katechin-gallát="" (cg)="" és="" a="" gallocatechin-gallát="" (gcg)="" koncentrációfüggő="" módon="" magas="" gátló="" hatást="" mutatott="" a="" sars-cov-2="" n="" fehérjével="" szemben,="" és="" befolyásolta="" a="" vírus="" replikációját.="" ezek="" a="" pc-k="" 0,05="" µg/ml="" koncentrációban="" több="" mint="" 40="" százalékos="" gátló="" hatást="" mutattak="" egy="" kvantumpontokkal="" konjugált="" rns="" oligonukleotiddal="" tervezett="" chipen="">

4.1.2. kurkumin

A kurkumint potenciális kezelési lehetőségként javasolták COVID{0}} [187] betegek számára, mivel gátolja az ACE2-t, és gátolja a SARS-CoV-2 sejtekbe való bejutását [158]. Egy másik molekuláris dokkolási vizsgálatban a kurkumin gátló hatást mutatott a SARS-CoV-2 S fehérjére és celluláris receptorára, az ACE2-re, nagyobb affinitással, mint az olyan gyógyszerek, mint a nafamosztát és a hidroxiklorokin [105]. 10 µM-nál magasabb EC50-nél a kurkumin gátolta a vírus replikációját azáltal, hogy csökkentette a SARS-CoV-vel fertőzött Vero E6 sejtek tenyészetében jelen lévő S fehérjék számát [169].

4.1.3. Resveratrol

A resveratrol több vírus elleni védőhatását nemrégiben vizsgálták [1]. A resveratrol stabilan kötődik a SARS-CoV-2 vírusfehérje/ACE2 receptor komplexéhez, ami azt jelzi, hogy ígéretes szer a COVID-19 ellen, mivel megzavarja a vírus S fehérjét [162]. Ezenkívül a sztilbén csökkentette az N-fehérje expresszióját a SARS-CoV-2-ban, és csökkentette a Vero E6 sejtek apoptózisát. Ezenkívül a resveratrol enyhítette a MERS-CoV által kiváltott Vero E6 sejthalált, valószínűleg vírusellenes hatás miatt, mivel a MERS CoV RNS és a vírustiter szintje alacsonyabb volt a resveratrollal kezelt sejtekben (150–250 µM) [91].

4.1.4. kvercetinés a kapcsolódó PCA

a legutóbbi felülvizsgálat bizonyítékokat mutatott be a használatára vonatkozóankvercetina C-vitaminnal együtt a terápiás és profilaxisban

COVID-19 (Colunga [15]).kvercetinA szuperszámítógép SUMMIT gyógyszer-dokkolási képernyője és az expressziós profilozási kísérletek génkészlet-dúsító elemzése jó terápiás jelöltként azonosította a SARS-CoV{2}} fertőzés ellen [55]. E rendszer szerintkvercetingátolta számos potenciális COV fertőzést elősegítő gén expresszióját [55]. Ezen túlmenően a dokkoló vizsgálatok kimutatták, hogy a miricetin és a miricetint tartalmazó fitomedicina, az Equivir kötődik az ACE2 receptorhoz, és megakadályozza a SARS-CoV-2-indukálta COVID-19 kialakulását [119].kvercetingátolta a MERS-CoV 3CLPro-t (IC50=34.8 µM), míg a MERS-CoV PLPro-val szemben nem mutattak ki gátló hatást [124]. A kvercetinhez kapcsolódó egyéb PC-k, mint például a miricetin és a scutellarin, gátló hatást mutattak a SARS-CoV helikáz ellen [183]. A luteolin, a kvercetinnel szerkezetileg rokon PC hatékonyan gátolta a vad típusú SARS-CoV bejutását a Vero E6 sejtekbe [182]. Egy közelmúltbeli tanulmányban a Lianhuaqingwen kínai orvoslás, amely kvercetint, luteolint és kaempferolt tartalmaz, gátolta a SARS-CoV-2 replikációját 411,2 µg.mL–1 IC50 értékkel a Vero E6 sejtekben [138].

4.1.5. PC különféle forrásokból

A Sambucus nigra kivonat számos antocianin forrása (a cianidin {0}}szambubiozid ezeknek közel a felét teszi ki) és a kvercetin 3-rutinozid [161]. A S. nigra kivonat (0.004 g/mL) csökkentette a fertőző bronchitis vírus (IBV) titerét. Ez a vírus egy patogén csirke koronavírus, és a vírus membránjának károsodása a legvalószínűbb mechanizmus, amelyről a dolgozók számoltak be, ami veszélyezteti a burok szerkezetét és a hólyagképződést [23]. Forsythia suspensa Vahl. széles körben használják a hagyományos kínai orvoslásban, és gazdag Forsythoside A-ban. Ez a PC dózisfüggő módon gátolta az IBV által okozott CEK-fertőzést (0,16–0,64 mM). Közvetlen virucid hatást figyeltek meg a PC beadásakor

az IBV előtt, de nem akkor, amikor a sejteket korábban fertőzték [90]. A Broussonetia papyriferában jelenlévő papyrflavonol A a PLPro legerősebb inhibitora, IC50-értéke 3,7 µM [124]. Más PC ugyanabból a növényből (broussochalcone B, broussochalcone A, 4-hydroxyisolonchocarpin, papyrflflavonol A, 3-(3-methyl but-2- enil)-3,4,{{ 12}}trihydroxyflflavane, casinol A, casinol B, broussoflflavan A, casinol F, and casinol J) erősebbek voltak a PLPro ellen, mint a 3CLPro ellen. Egy molekuláris dokkolási vizsgálat kimutatta, hogy a Citrus sp. nagy affinitást mutatott a gazdasejt S fehérjéből származó receptorkötő doménhez és az ACE2 proteáz doménjéhez [158].

4.2. Antioxidáns tulajdonságok

A PC antioxidáns kapacitását széles körben vizsgálták az elmúlt években. Gyakran ez képezi az alapját az élő sejtekre gyakorolt ​​számos védő hatásának. A PC antioxidáns kapacitásának hátterében álló mechanizmusok közé tartozik a fémion-kelátképző képesség, a ROS megkötése és az antioxidáns védelem védelme [103].

4.2.1. Közvetlen antioxidáns tulajdonságok

A PC közvetlen tisztító képessége vagy egy elektron adományozásával járó reakciókban való részvétellel (vagyis H-ként), vagy a hidroperoxid alkohollá történő redukálásával érvényesül. Ez megakadályozza a hidroxil- vagy alkoxicsoportok képződését [45]. A PC antioxidáns aktivitása közvetlenül összefügg kémiai szerkezetükkel [5]. A -CH2COOH és -CH=CHCOOH csoportok jelenléte a benzolgyűrűn fenolos savakban fokozza antioxidáns aktivitásukat a -COOH csoporthoz képest (kiegészítő anyag, S1 ábra). Ezenkívül a metoxil- (-OCH3) és a fenolos hidroxil- (-OH) csoportok elősegítik a PC-k ezen osztályának antioxidáns hatását [25]. A flavonoidok esetében a legfontosabb szerkezeti jellemző, amely hozzájárul a nagy tisztítókapacitáshoz, a B-gyűrű hidroxilszerkezete [139] (Kiegészítő anyag, S1. ábra). Az ezen a gyűrűn lévő hidroxilcsoportok hidrogént és elektronokat adnak át a ROS stabilizálására, beleértve a hidroxil- és peroxilgyököket, így az antioxidáns gyökös formáját hozva létre, amely nagyobb kémiai stabilitású, mint a kezdeti gyök. Ezeknek a viszonylag hosszú életű gyököknek a képződése módosíthatja a gyökök által közvetített oxidációkat [127], amelyek számos betegségben, köztük a SARS-CoV-2 fertőzésben is szerepet játszanak. Ezenkívül a fémkelátképző képesség hozzájárulhat a PC antioxidáns tulajdonságaihoz. A flavonoidok erős nukleofil centrumokat tartalmaznak, amelyek nagy affinitással rendelkeznek a fémionokhoz; ezek elsődleges katalizátorok, amelyek felelősek a sejtek ROS-termeléséért [48].

4.2.1.1. Sejtalapú vizsgálatok.

A ROS túlzott szintje, valamint a SARS-CoV-2 fertőzés által generált antioxidáns védelem csökkenése káros hatásokat vált ki a tüdősejtek (tüdőhám- és endotélsejtek) és a vörösvértestek (RBC) működésére (a sejtmembránra). és a hem csoport funkcionalitása), hipoxiás légzési elégtelenséget okozva a COVID-19 legtöbb súlyos esetében ([83]; [115]). Ezért a szabad gyökfogók, mint például a PC, előnyös társ-adjuváns terápiák lehetnek a legtöbb veszélyeztetett beteg számára.

Az S1 táblázat (kiegészítő anyag) néhány olyan PC-t mutat be, amelyek antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek számos sejtvonalban, beleértve a tüdő epiteliális és endothel sejtjeit, valamint a vörösvértesteket. Különösen a sztilbén-resveratrol játszik potenciális terápiás szerepet a tüdőhámsejtekben azáltal, hogy csillapítja a Pseudomonas aeruginosa [19] és Streptococcus pneumoniae [188] fertőzése után keletkező oxidatív stresszt. A rezveratrol antioxidáns hatását i) tüdő vaszkuláris endothel sejtjeiben is kimutatták, ahol 0,1-10 µM vegyület gyengítette a HMGB1- mitokondriális oxidatív károsodását, és megvédte a tüdő endoteliális gátját [35] ] és ii) vörösvértestekben, ahol 100 µM vegyület megakadályozta a H2O2 által generált sejtoxidációt [135]. A rezveratrol antioxidáns potenciálját a H2O2-indukálta oxidatív stressz ellen a vörösvértestekben felerősíti a vörösbor-kivonatban jelen lévő egyéb PC-k kölcsönhatása [154].

Amint az S1 táblázatban (kiegészítő anyag) látható, az olívaolajból, zöld teából és citrusfélékből származó PC védő antioxidáns hatást mutatott a tüdő epiteliális sejtjeiben és a vörösvértestekben. Egyes olívaolajos PC-k közül a 3,{2}}dihidroxi-fenil-etanol-elenolsav és a hidroxi-tirozol fejtette ki a legnagyobb védőaktivitást 3 µM-nál az AAPH által kiváltott oxidatív stresszben a vörösvértestekben [123]. Az oleuropein (462,5 µM) csökkentette az A549 tüdőhámsejtek oxidatív stressz-státuszát, míg ez a hatás kifejezettebb volt, ha a vegyületet nanostrukturált lipidhordozókba kapszulázták [63]. A zöld tea PC-k közül az EGCG (30 µM) gátolta a leghatékonyabban az AAPH által kiváltott hemolízist a vörösvértestekben [85], valamint a narancs- és bergamottlevek flflavonoid frakcióját (amely vicenint-2, neoheszperidint, narirutint, heszperidint, tangerinnerint tartalmazott és nobiletin) csökkentette a ROS képződést a tüdő epiteliális sejtjeiben [43].

4.2.1.2. Humán tanulmányok.

A PC antioxidáns hatását főként in vitro vagy in vivo állatmodellekkel vizsgálták [41,103], míg az embereken végzett vizsgálatok, azaz a klinikai vizsgálatok még korlátozottak. Az S2 táblázat (kiegészítő anyag) összefoglalja a kiválasztott PC-k antioxidáns hatásairól szóló tanulmányokat emberekben. A közvetlen in vivo antioxidáns hatás lehetősége mindig is megkérdőjeleződött, mert ehhez a PC jelenlétére van szükség a ROS képződésének pontos helyén. Ezt a jelenlétet korlátozhatja a PC alacsony biohasznosulása, ami nagyrészt a bélben való gyenge felszívódásuknak, gyors metabolizációjuknak és gyors eliminációjuknak tudható be [24]. A PC metabolizmusa és biohasznosulása [30,103] olyan kulcsfontosságú szempontok, amelyeket figyelembe kell venni e vegyületek egészségjavító hatásának átfogóbb értékeléséhez, amint azt a 6. részben részletesebben tárgyaljuk. Ennek ellenére végeztek bizonyos vizsgálatokat antioxidánsban gazdag élelmiszerek és élelmiszerek felhasználásával. italok, amelyek kimutatták, hogy a teákból (fekete és zöld), borból, szőlőből, olívaolajból, bogyókból, valamint gyümölcsökből és zöldségekből származó PC javította az egészséges alanyok antioxidáns állapotát (plazma antioxidáns aktivitása) (kiegészítő anyag, S2 táblázat).

4.2.2. Az enzimatikus antioxidáns védekezés genetikai modulálása

A közelmúltban arról számoltak be, hogy a PC hatásmechanizmusai több folyamatot is magukban foglalnak, mint a ROS közvetlen eltávolítását. Például ezek a vegyületek i) aktiválják az Nrf{0}}ARE útvonalban részt vevő transzkripciós faktorokat, és antioxidáns enzimeket indukálnak, ii) xenohormetikus hatást fejtenek ki, és iii) peptidekhez és fehérjékhez való kötődési aktivitásuk révén javítják a sejt homeosztázist [155] .

Bár a közelmúltban végzett tanulmányok beszámoltak bizonyos PC-k lehetséges alkalmazásáról a COVID{0}} kezelésében, leginkább a vírusellenes hatásmechanizmusokra összpontosítottak [101]. Ezt követően a PC-nek az endogén antioxidáns rendszerre gyakorolt ​​hatásaival az Nrf2 útvonal modulálása révén [77] és a COVID-19 terápiára gyakorolt ​​hatásával alig foglalkoztak. PB125, fitokémiai étrend-kiegészítő, amely a Rosmarinus Officinalis karnozollal (6 százalék) és karnozinsavval (15 százalék), a Withania somnifera-ból származó withaferin A-val (2 százalék) és a Sophora japonica-ból származó luteolinnal (98 százalék) keveréket tartalmaz. 15:5:2 (m/m/m) és 50 mg kevert por/ml etanollal extrahált, erős Nrf2 aktivátor volt 4-22 µg/ml koncentrációban a HepG2 sejtvonalban [65] . Ezenkívül a PB125 csökkentette az ACE2 és TMPRSS2 mRNS expresszióját 16 µg/ml koncentrációban humán máj eredetű HepG2 sejtekben [107]. Ezenkívül a PB125 jelentősen leszabályozott 36 citokineket kódoló gént az endotoxin által stimulált primer humán tüdőartéria endothel sejtjeiben. Tekintettel arra, hogy ezek közül a citokinek közül többet azonosítottak a COVID halálos kimenetelű eseteiben megfigyelt "citokinviharban"{29}}, a vizsgálati csoport azt javasolta, hogy az Nrf2 aktiválása jelentősen csökkentette a vihar intenzitását a COVID által érintett betegekben-19 [107].

A PC bizonyos vírusfertőzések során modulálja az endogén antioxidáns rendszert [80]. Az influenzavírus instillációval párhuzamosan adott kvercetin (1 mg/nap 5 egymást követő napon) orális kiegészítése növelte a kataláz (CAT) és a szuperoxid-diszmutáz (SOD) aktivitását és a GSH koncentrációját. Ezért a kvercetin megvédheti a tüdőt az influenzavírus-fertőzés során keletkező ROS-tól az endogén antioxidánsok helyreállításával. A kvercetin (20 µg/L) egyidejűleg indukálta az Nrf2 transzlokációját a citoszolból a sejtmagba, valamint a hem oxigenáz (HO-1) és a NAD(P)H kinon-dehidrogenáz 1 (NQO1) expresszióját (más enzimek, amelyeket a az Nrf2 útvonal) alveoláris makrofágokban, ami arra utal, hogy a kvercetin kiegészítése előnyös volt a légúti vírusfertőzések kezelésében [179]. Ennek megfelelően megvitatták a flavonoidok Nrf2 aktiválása által megnövekedett antioxidáns védelmet [143], és valószínűleg hozzájárulnak gyulladásgátló tulajdonságaikhoz. Ezenkívül számos más tanulmány kimutatta, hogy a flavonoidok modulálják a gyulladásos választ azáltal, hogy aktiválják az antioxidáns és a méregtelenítő védekező rendszerek transzkripcióját indukáló útvonalakat [131]. A PC antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatásai közötti kölcsönhatás megerősíti feltételezett jótékony szerepüket a SARS-CoV{16}} fertőzés megnyilvánulásaival szemben.

4.3. Immunmoduláló és gyulladáscsökkentő hatások

A PC immunmoduláló képességét bizonyítja, hogy képes modulálni az NF-k útvonalat az IKK aktivációjának elnyomásával vagy az NF-κB DNS-hez való kötődésének megakadályozásával. Ezenkívül a PC modulálja a gyulladást elősegítő gének expresszióját és a citokintermelést, amellett, hogy számos immunsejt-populációt befolyásol [165,174].

A természetes gyilkos (NK), a T- és B-sejtek különösen fontosak a COVID{0}}-fertőzés leküzdésében, mivel döntő szerepet játszanak a baktériumok és vírusok elleni immunválaszban. A limfopénia (azaz a T-, B- és NK-sejtek alacsony száma) a COVID{1}} fertőzés egyik jele. Így az immunsejtek számát növelő terápiás vagy diétás szerek relevánsak [95].

A Cassia auriculata eredetű PC (25–100 mg/ttkg) alkalmazása növelte a T- és B-sejtszámot, valamint a T-sejtek proliferációját és érzékenységét idős patkányokban [71]. A rezveratrol (2,5 µg/ml) nemcsak a CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtek százalékos arányát növelte, hanem serkentette a CD8 plusz T-limfociták és NK-sejtek aktivitását is [42]. A magnóliafa kérgéből kivont PC Honokiol 120 mg/ttkg dózisban növelte a dendritikus sejtek gyakoriságát, valamint a CD4 plusz T sejtek számát és aktiválását egy in vivo szepszis modellben [74]. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy az EGCG gátolta a monociták migrációját és növelte a szabályozó T-sejt populációt [110,166].

Több PC, például narirutin [58], butein [69], transz fahéjaldehid és 2-metoxi-fahéjaldehid [134], hidroxi-tirozol [9], kamebacetál A [64], kamebakaurin [64], excisanin A [64], A kamebanin [64], a piceatannol [12], a naringin [2] (Ahmad és mtsai, 2014), a szinapinsav [186] és a malvidin [31] gátolják az NF-k útvonal aktiválódását. Az izolált PC mellett a többszörös PC-t tartalmazó növényi kivonatok, nevezetesen fenolsavak, flavonoidok, sőt PC-prekurzorok, például kininsav és sikiminsav, 10 és 300 µg/ml közötti koncentrációban in vitro gátolják az NF-k útvonalat [126,189] .

A citokinvihar, a pro-gyulladásos citokinek tömeges szekréciója a COVID{1}} patológiájának egyik legrosszabb jele, amely gyakran súlyos szövődményekhez vezet [27,96,111]. Ennek megfelelően a vizsgálatok kimutatták, hogy a PC számos esetben gátolja a gyulladást elősegítő citokinek szekrécióját. Például a kaempferol (28,62 µg/ml) szignifikánsan csökkentette az IFN-koncentrációt humán teljes vértenyészetekben, míg az oleuropein (54,05 µg/ml) csökkentette az IL-1 koncentrációját [113]. A resveratrol csökkentette a TNF- és IL-6 szintjét in vivo (100 mg/ttkg/nap) [146] és a HTLV- 1-fertőzött CD4- és T-limfocitákban (20-40 µg/ml) [146]. 49]. Ezenkívül a TNF- és IL-6 szekrécióját csökkentette a humán primer monociták az oligonol (25 µg/ml), a licsi gyümölcsből származó kis molekulatömegű PC keveréke [88] hatására. 10,8 és 61 µg/ml közötti koncentrációban a kvercetin, a fisetin, az apigenin, a rezveratrol és a rutin gátolta az IL-6 termelődését, míg a kurkumin és részben a fisetin (7,4 és 11,4 µg/ml) gátolta a termelést. dengue-vírussal fertőzött makrofágokban (DENV-2) [70]. Ezenkívül a fisetin, az apigenin és a resveratrol csökkentette az IL-10 termelését, míg a rutin és a fisetin gátolta az IFN-termelést [70]. Összességében ezek az adatok azt mutatták, hogy az étrendi PC immunmoduláló és gyulladáscsökkentő tulajdonságai alátámasztják a PC-alapú adjuváns táplálkozási stratégiák lehetséges szerepét a COVID-ra jellemző gyulladásos vihar leküzdésében-19, eltekintve a gyulladással kapcsolatos szövődmények enyhítésétől. .

5. Humán vizsgálatok a PC-használatról COVID-ban-19

Bár ritka, bizonyos folyamatban lévő tanulmányok vizsgálják a PC terápiás potenciálját a COVID{0}} betegeknél. Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a COVID-19 betegek, akik napi 160 mg nano-micellás kurkumin formájú adagot kaptak 14 napon keresztül, csökkent IL-6 és IL{{ 8}} expressziója és szekréciója a szérumban a placebo-csoporthoz képest [159]. Jelenleg három klinikai vizsgálatot tartanak nyilván a ClinicalTri als.gov webhelyen, amelyek PC-t használnak a COVID által okozott gyulladás megcélzására{10}}. Az egyik ilyen kísérlet a quebracho, a gesztenye-tannin kivonat és a B12-vitamin molekuláris komplexét tartalmazó étrend-kiegészítő használatát fogja értékelni [128]. A második vizsgálat célja a PC-ben gazdag, magas antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatású Caesalpinia Spinosa kivonat felhasználásának felmérése a gyulladást elősegítő citokinek (pl. IL-6) termelésének csökkentésében [99]. A harmadik klinikai vizsgálat célja a kolhicin és a növényi fenolos monoterpén frakciók biztonságosságának és hatékonyságának értékelése COVID-betegeknél a standard kezeléshez hozzáadva-19 [109]. Ezekről a kísérletekről még nem tettek közzé eredményeket.

6. Az étrendi PC biohasznosulása

A PC egészségjavító hatásának átfogóbb értékeléséhez figyelembe kell venni az étrendi PC biológiai hozzáférhetőségét [30,103]. Annak ellenére, hogy az emberi étrendben a legnagyobb mennyiségben előforduló bioaktív fitokemikáliáról van szó, az étrendi PC biológiai hozzáférhetősége általában rendkívül alacsony, a kezdeti mennyiség 1-10 százaléka. A PC biológiai hozzáférhetősége számos tényezőtől függ, mint például az élelmiszer-feldolgozás (főzés), az élelmiszerekkel kapcsolatos tényezők (élelmiszer-mátrix) és a más vegyületekkel való kölcsönhatások (zsír és alkohol), valamint a gazdaszervezettel kapcsolatos tényezőktől, beleértve a bélrendszeri tényezőket is [30].

Az étrendi PC-k a vékonybélben szívódnak fel (1. ábra), aminek következtében a plazmakoncentráció ritkán haladja meg az 1–10 µM-ot [155]. Az összes PC-osztály közül a flavonok, például a kvercetin és a rutin alacsony felszívódási arányt mutatnak (0,3-1,5%), míg a flavonolok (katekinek), flavanonok (naringenin), genistein és antocianinok magas biológiai hozzáférhetőséget mutatnak (3-30%). [155]. A nagy molekulatömegű tanninok viszonylag nagy molekulaméretük miatt rosszul szívódnak fel. A cukorhoz kötött PC natív formájában korlátozott biológiai hozzáférhetőséget mutat. Némelyikük hidrolizálódik a bélben, ami hozzájárul a PC biohasznosulásának nagyfokú változékonyságához [72].

Alacsony felszívódásuk mellett az étrendi PC-t nagymértékben metabolizálják a bél- és a májsejtek. Ezért nemcsak natív formájukban, hanem fenolos metabolitokként is jelen vannak az emberi plazmában és szövetekben. Ezek a metabolitok számos kutatás tárgyát képezték, amelyek különböző formáik (glükuronizált, szulfatált vagy metilált) jótékony hatásait (erős antioxidáns szerek) mutatták be [144].

Orális adagolás után a resveratrol passzív diffúzióval vagy a membrántranszporterekkel komplexeket képezve szívódik fel, majd a véráramba kerül. A véráramban főként glükuronidként, szulfátként vagy szabad formában vannak jelen [50]. A resveratrol koncentrációja a humán plazmában a bevitt dózistól függ; reggel beadva magasabb [4]. Ezenkívül a ribózzal vagy piperinnel történő beadása javítja a biohasznosulását, míg alkohollal vagy anélkül, illetve más PC-vel, például kvercetinnel kombinálva nem számoltak be változásról [132]. Ezzel szemben magas zsírtartalmú étellel történő fogyasztása veszélyezteti biológiai hozzáférhetőségét [132]. Az emberi bél mikrobiota fontos szerepet játszik a resveratrol biológiai hozzáférhetőségének egyedek közötti változásában, és az olyan törzsek, mint a Slackia equolifaciens sp. és Adlercreutzia equolifaciens sp. dihidro-resveratrol termelőiként azonosították [14].

A kurkumin biohasznosulása lényegesen alacsony – körülbelül 50 ng/ml található az emberi plazmában orális adagolás után (10-12 g kurkumin) [6]. Úgy tűnik, hogy a kurkumin alacsony plazma- és szövetszintjéhez hozzájáruló fő okok alacsony vízoldhatósága, rossz felszívódása, gyors metabolizmusa és gyors szisztémás eliminációja [6]. Biológiai hozzáférhetőségének javítására különböző megközelítéseket alkalmaztak, mint például adjuváns, például piperin, amely megzavarja a glükuronidációt, liposzómális kurkumin, kurkumin nanorészecskék alkalmazása, kurkumin-foszfolipid komplexek alkalmazása, és a kurkumin szerkezeti analógjainak alkalmazása. 6].

A kvercetin biológiai hozzáférhetősége nagymértékben függ a táplálékmátrix típusától. Különösen a hagymahéjkivonat-porból származó kvercetin-aglikon biológiailag lényegesen jobban hozzáférhető, mint az almahéj-kivonatból [87] vagy akár a kvercetin-dihidrát-porral töltött keménykapszulákból [16]. A kvercetin orális biológiai hozzáférhetősége jól ismert. A kvercetin nagy orális adagolása ellenére a szabad aglikon maximális koncentrációja a plazmában csak az alacsony nM tartományban van az emésztés, a felszívódás és az anyagcsere során bekövetkező biotranszformációja miatt [3]. Ezért azt javasolják, hogy a kvercetin közvetlenül beadható alternatív módon, például orrspray-vel vagy torokspray-vel a klinikai vizsgálatok során a COVID{4}} betegek kezelésére [171].

Becslések szerint az elfogyasztott tea katekineknek csak körülbelül 1,68 százaléka van jelen az emberi plazmában (0,16 százalék), a vizeletben (1,1 százalék) és a székletben (0,42 százalék) 6 órával a beadás után. tea lenyelése [167]. Különösen Yang et al. beszámoltak arról, hogy az EGCG, EGC és EC maximális plazmakoncentrációja {{10}},57, 1,60 és 0,6 µM volt 3 g koffeinmentes zöld tea elfogyasztása után [177]. A teakatekinek biológiai hozzáférhetőségének javítására számos megközelítést vizsgáltak. Például a tea katechinek fehérjealapú, szénhidrát alapú és lipid alapú nanorészecskékbe kapszulázása javította stabilitásukat, fenntartható felszabadulásukat és sejtmembrán-permeációjukat, ami megnövelte a biológiai hozzáférhetőséget [17]. Ezenkívül a vegyületek molekuláris módosítása, például a hiperacetilált EGCG szintézise növelte ennek a vegyületnek a biohasznosulását, mivel megvédte az EGCG hidroxilcsoportjait az oxidatív lebomlástól egészen addig, amíg a sejtekben lévő észterázok hatására az eredeti EGCG-vé dezacetilálódik, ami csökkenti az EGCG biotranszformációját és kiáramlását. 84]. A katechinek más bioaktív vegyületekkel történő együttadása szinergikus hatást váltott ki, ami jobb felszívódást és az efflux transzporterek gátlását eredményezte [17].

Az étrendi PC legtöbb vírusellenes és közvetlen antioxidáns hatását in vitro 0,1 és 640 µM közötti koncentrációkban figyelték meg (1. táblázat és kiegészítő anyagok, S1 táblázat). Mint fentebb tárgyaltuk, a PC szisztémás szintje általában nM vagy alacsony µM tartományon belül van, alacsony biológiai hozzáférhetőségük és kiterjedt biotranszformációjuk miatt az emésztés során és a bélben történő felszívódás után [41]. Így a koncentrációs problémák korlátozhatják a PC közvetlen szisztémás vírusellenes és antioxidáns hatásainak in vivo jelentőségét. Mindazonáltal a PC-vegyületek a mM és a magas µM tartományon belüli koncentrációkat érik el a gyomor-bél traktusban [41], ahol valószínűleg antivirális és antioxidáns hatást fejtenek ki.

7. A PC és a bélmikrobióta közötti kölcsönhatás: a COVID elleni védelem következményei-19

Az étrendből származó PC körülbelül 90 százaléka nem szívódik fel a vékonybélben, ezért eléri a vastagbelet [72], ahol a bél mikrobiota nagymértékben metabolizálja kis molekulatömegű vegyületekké, amelyek általában nagyobb felszívódási rátával rendelkeznek, mint az anyavegyületeik. 1). Ezen PC-metabolitok közül sok bioaktív hatással bír, és főként felelősek az étrendi PC szisztémás biológiai hatásaiért [28]. Ezért megfelelnek a posztbiotikumoknak, azaz mikrobiális eredetű metabolitoknak, amelyek jótékony hatással vannak a gazdaszervezetre [28]. Ezenkívül a PC és a bélmikrobióta közötti kölcsönhatás módosítja a mikrobiom összetételét és működését [28,72] (1. ábra). Ez a rész azt tárgyalja, hogy ez az interakció hogyan módosíthatja a PC bioaktív tulajdonságait, amelyek relevánsak a SARS-CoV{10}} fertőzés elleni potenciális előnyeik szempontjából.

A vastagbél mikrobiota dekonjugálja a glikozid-, glükuronid- és szerves savcsoportokat, fenol eredetű aglikonokat szabadítva fel, amelyek ezt követően a heterociklusos és aromás gyűrűk hasadásával hasadnak, és dihidroxiláción, dekarboxilezésen, demetilezésen, redukción és izomerizáción mennek keresztül [28]. Bizonyos katabolikus utakat tisztáztak (2. ábra), amelyek felfedik, hogy a protokatekuin és más hidroxi-benzoesavak az antocianinok és más flavonoidok fő metabolitjai [28], míg az urolitin az ellagsavhoz kapcsolódó PC fő metabolitjai [72,129]. A proantocianidinek katekinekké alakulnak, amelyek ezt követően hidroxi-fenil{7}}valerolaktonokká katabolizálódnak, majd szekvenciálisan a következő fenolos savakká alakulnak: hidroxi-fenil-valeriánsav, hidroxi-fenil-propionsav, hidroxi-fenil-ecetsav, hidroxi-benzoesav és hippursav [10].

Az étrendi PC számos szisztémás egészségügyi előnye a bélmikrobióta által termelt fenolos metabolitoktól függ. Ezeknek a fenolos metabolitoknak bizonyított bizonyos hatásai, mint például az antioxidáns, gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságok, relevánsak a COVID elleni védelem összefüggésében-19 (2. ábra). Az izoflavonok, mint például a genisztein és a daidzein, equollá metabolizálódnak, amely antioxidáns, gyulladáscsökkentő, szívvédő, neuroprotektív és ösztrogén hatású. Valójában úgy tűnik, hogy az equol felelős az eredeti izoflavonvegyületek hatásaiért [28,106]. Ezenkívül az urolitinek nagyobb antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antiproliferatív aktivitást mutatnak, mint kiindulási vegyületeik, az ellagitanninok és az ellagsav [144], míg a 3- (3-hidroxi-fenil)-propánsav szerepet játszik a szőlőmag polifenol kivonat neurodegeneratív betegségek ellen [164]. Ezzel szemben a flavonoid metabolitok, nevezetesen a fenil-propionsav, fenilecetsav és hidroxi-benzoesav származékok antioxidáns és antiproliferatív képessége alacsonyabb volt az anyavegyületeikhez képest [37,51].

A mikrobiális eredetű PC-metabolitok potenciális szerepe a SARS-CoV-2 fertőzéssel szemben a protokatekuinsavval végzett vizsgálatokból származik. Az áfonyalé emberi fogyasztása után a protokatekuinsav plazmaszintje megemelkedett, és erősebben korrelált a plazma antioxidáns kapacitásával, mint az anya-PC [108]. Ezen túlmenően, a makrofágok működésének protokatekuinsav általi modulálása főként felelős az étrendi cianidin-3--glükozid antiatherogén hatásáért az atherosclerosis egérmodelljében [163]. Ezenkívül a protokatekuinsavról kimutatták, hogy gyengíti a gyulladásos választ, és növeli a vírus clearance-ét, valamint a H9N2 influenzavírussal fertőzött egerek túlélési arányát [122].

A PC és a bélmikrobióta közötti kölcsönhatás másik arca az, hogy az előbbit az étrendi fenolok prebiotikum-szerű hatásban alakítják át [28]. Ez a hatás számos fenol által kiváltott előnyben szerepet játszik, beleértve a jobb bél homeosztázist [104] és az immunválaszt, más releváns biológiai hatások mellett [72] (2. ábra). Ezek a prebiotikum-szerű hatások különösen fontosak lehetnek a SARS-CoV{8}} terápia során, mivel egy hubei multicentrikus vizsgálat során a betegek körülbelül 50 százalékánál jelentettek gyomor-bélrendszeri problémákat, a betegek 17 százalékánál pedig hasmenést [57]. A kritikus állapotú COVID{12}} betegek felépülése során az oldható élelmi rostokkal – amelyek a klasszikus prebiotikumok –, sőt probiotikumokkal kiegészített táplálás javasolt [102,118]. Ezenkívül a COVID{15}} betegek bélrendszeri diszbiózist mutattak, amelyet a bélmikrobióta diverzitásának és bőségének csökkenése jellemez [57,190], ami a PC használatának potenciális célpontja lehet (2. ábra). Ezt a hipotézist alátámasztva a resveratrol [29] és bizonyos resveratrol oligomerek [184] állatmodellekben kimutatták, hogy enyhítik a rotavírus által kiváltott hasmenést. Az epiteliális Ca2 plusz aktivált Cl– csatornák gátlása hozzájárul ezeknek a PC-knek az antiszekréciós és motilitásgátló hatásához [184] (2. ábra).

Az ACE2 receptorok, amelyekről ismert, hogy közvetítik a SARS-CoV-2 bejutását az állati sejtekbe [145], erősen expresszálódnak a gyomor-bélrendszeri hámsejtekben (Harmer, Gilbert, Borman és Clark, 2002). Kimutatták, hogy gnotobiotikus patkányokban a bélmikrobióta helyreállítása csökkenti a vastagbél ACE2 expresszióját a csíramentes patkányokhoz képest [178], bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy az ACE2 vastagbélben történő expresszióját a bélmikrobióta modulálja. Mivel a PC növelte a bélmikrobióta mennyiségét és diverzitását a probiotikus baktériumok növekedése érdekében [149], a bélmikrobióta PC általi átformálása feltételezhetően modulálhatja a SARS-CoV{11}} bejutását a gazdaszervezetbe (2. ábra).

Ezenkívül a COVID{0}} súlyossága összefüggést mutatott ki a székletmintákból származó 23 baktérium taxonnal, főleg a Firmicutes törzsből [190]. A Clostridium ramosum és a Clostridium hathewayi pozitív összefüggést mutatott a COVID-19 súlyosságával, míg az Erysipelotrichaceae baktérium erős pozitív összefüggést mutatott a széklet SARS-CoV{5}} terhelésével [190]. Ezek a Clostridium fajok a jelentések szerint összefüggésbe hozhatók a humán bakteriémiával [40,46]. Ezenkívül a COVID-19 betegek széklet SARS-CoV{10}} terhelése fordított összefüggést mutat bizonyos Bacteroides fajokkal [190], amelyekről számoltak be, hogy csökkentik az ACE2 expresszióját az egérbélben [53] ]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Bacteroides fajok valószínűleg hozzájárulnak a SARS-CoV{16}} fertőzés leküzdéséhez azáltal, hogy akadályozzák az ACE2-n keresztüli vírus bejutását [190]. Egy közelmúltbeli áttekintés szerint számos PC-ben és PC-ben gazdag élelmiszer, mint például a kurkumin, a resveratrol, a polimer proantocianidinek, az alkoholmentesített vörösbor és a zöld tea csökkenti a széklet Firmicutes/Bacteroides arányát [72]. Figyelembe véve az ok-okozati összefüggést a bélbaktériumok profilja és a COVID{23}} prognózisa között, a PC várhatóan csökkenti a vírusterhelést és a COVID{24}} súlyosságát (2. ábra).

Az in vitro vizsgálatok, állatmodellek és klinikai vizsgálatok egyre több bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a PC, különösen a hidrolizálható és kondenzált tanninok, prebiotikus hatást fejthetnek ki azáltal, hogy elősegítik a laktobacillusok és bifidobaktériumok növekedését [28,38], amelyek kulcsszerepet játszanak a szabályozásban. helyi és szisztémás immunválaszok [147]. Ezért a PC-bevitel várhatóan módosítja a bélmikrobióta ökológiáját a COVID-19 betegekben, hogy lehetővé tegye a SARS-CoV-2 elleni kiegyensúlyozott immunválaszt. A PC prebiotikus hatásának hátterében álló mechanizmusokat ez idáig nem teljesen tisztázták, bár javasolt a cukorrészek energiaforrásként való bevonása, vagy a patogén baktériumok elleni szelektív antimikrobiális hatások vaskelátképző, adhéziógátló és membránfehérje-inaktiválás alapján. elősegítené a probiotikus baktériumok szaporodását és átalakítaná a bélmikrobiótát [28].

A bél mikrobiota átalakulása fokozza a rövid láncú zsírsavak (SCFA), például az acetát, a propionát és a butirát termelődését, amelyekről kimutatták, hogy csökkentik a gyulladást elősegítő citokinek szabályozását, miközben javítják a szisztémás immunválaszt a bélből való felszívódás után [78] (1. . 2). Ez a mechanizmus különösen fontos lehet a SARS-CoV{5}}-hoz kapcsolódó gyulladásos vihar ellen, amely általában az ARDS-hez kapcsolódik [147]. Figyelemre méltó, hogy az oldható PC és többnyire a gyümölcsökből származó mátrixhoz kötött PC növelte a széklet SCFA-termelését in vitro [116,129], valamint in vivo [28,104]. A közelmúltban egereken végzett széklettranszfer kísérlet kimutatta, hogy a bélmikrobióta változásai felelősek az influenza A vírusfertőzés következtében fellépő tüdő pneumococcus fertőzésért [142]. Az orális kiegészítés acetáttal, amely a bélmikrobióta által termelt túlnyomórészt SCFA, csökkentette ennek a bakteriális fertőzésnek a hatását az alveoláris makrofágok aktivitásának modulálásával [142]. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az SCFA releváns terápiás szer a vírusos légúti fertőzések szövődményei ellen, és megerősítik a bél tüdő tengelyének szerepét ezekben a patológiákban (2. ábra). A bél-tüdő tengely egy kétirányú kölcsönhatásból áll, ahol a tüdő működését és immunhomeosztázisát befolyásolhatják a bélmikrobióta metabolitjai, és fordítva [26].

A COVID{0}}asszociált dysbiosis [57] potenciálisan hatással van a mikrobákból származó PC-metabolitok profiljára, ezért gondosan ki kell értékelni, amikor a PC-t a SARS-CoV-2 kezelés kiegészítőjeként kezelik (1. ábra). . 2). A székletben előforduló Clostridium fajok, amelyek pozitív kapcsolatban állnak a nagy súlyosságú COVID{7}} esetekkel [190], szintén szerepet játszanak a PC bélrendszeri metabolizmusában [28]. Ezenkívül az újonnan felbukkanó bizonyítékok azt mutatják, hogy a bélmikrobióta ökológiájában az egyének közötti különbségek a fenolból származó posztbiotikumok eltérő profilját eredményezik, amelyek kulcsszerepet játszhatnak a PC biológiai hatásaiban. Az ellagitanninok/ellagsav [28] és az izoflavon daidzein [106] esetében különböző metabolikus profilokat, úgynevezett metabotípusokat azonosítottak, jelezve a személyre szabott táplálkozás és a gyógyszeres terápia jelentőségét.

Annak ellenére, hogy a SARS-CoV{1}} betegekben általánosságban csökkent a bélmikrobióta abundanciája, a székletben megnövekedett az opportunista baktériumok (például Rothia és Streptococcus [57] fajok) relatív mennyisége is, amelyek általában fokozott érzékenységgel járnak együtt. másodlagos bakteriális tüdőfertőzés immunhiányos betegeknél [100] és egyéb légúti vírusfertőzésben szenvedő betegeknél [148]. Ezzel szemben az influenzafertőzésről kimutatták, hogy módosítja a bél mikrobiomját azáltal, hogy a tüdőből származó immunsejteket (T-sejteket) mobilizálja a vékonybélbe, ahol ezek a sejtek serkentik az IFN-termelést [34]. Ezek az eredmények megerősítik a bél-tüdő tengely szerepét a gyomor-bélrendszer és a tüdő diszfunkcióinak összekapcsolásában a légúti fertőzésekben, beleértve a COVID-ot is-19. Ezenkívül a vastagbél ACE2-nek a bélmikrobióta általi modulálása megerősíti, hogy a bél-tüdő tengely valószínűleg részt vesz a COVID{11}} fertőzésben [178]. Ezért a bél mikrobiota étrendi modulálása ígéretes megközelítés lehet a COVID{13}} fertőzés kezelésében, ahogy azt egy nemrégiben egy élelmi rostokat és probiotikumokat ajánló tanulmány javasolta [26].

Amint azt a 2. ábra összefoglalja, az ebben a részben tárgyalt bizonyítékok azt mutatják, hogy a bélmikrobióta valószínűleg kulcsszerepet játszik a PC SARS-CoV-2 fertőzés elleni feltételezett hatásaiban. Ezért a bél mikrobiota anyagcsere-utakat biztosíthat akár specifikus bioaktív PC-eredetű posztbiotikumok előállításához, akár célzottan az immunválasz modulálásához, ami a vírusfertőzések és a megbetegedések csökkenését eredményezi. Különféle PC-eredetű posztbiotikumok magas antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek potenciálisan előnyösek lehetnek a SARS-CoV{7}} fertőzéssel szemben. Ezenkívül kimutatták, hogy a bél mikrobiota PC általi átformálása különböző mechanizmusokat indít el, amelyek hozzájárulhatnak a SARS-CoV-2 fertőzés csökkentéséhez, mint például a bél ACE2 expressziójának csökkentése, az SCFA-termelés fokozása és az opportunista baktériumok szabályozása. . A bélmikrobióta PC általi átformálása akár a bél-tüdő tengelyen keresztül módosíthatja a SARS-CoV{12}} fertőzés légúti szövődményeit is.

8. Biztonsági kérdések

A gyümölcsökben és zöldségekben való természetes előfordulásuk mellett a PC színező és egészségjavító célokat szolgáló élelmiszer-adalékanyagokban is megtalálható. A PC tabletta, kapszula vagy por alakú étrend-kiegészítő formájában is kapható. A PC-k többségében nem végeztek elegendő toxikológiai vizsgálatot állatokon ahhoz, hogy meghatározzák a specifikus elfogadható napi dózist (ADI) az emberek általi biztonságos fogyasztáshoz. A PC-ben és PC-ben gazdag élelmiszereket azonban rendszerint biztonságosnak tekintik a természetes élelmiszer-összetevőként való rendszeres fogyasztásuk empirikus bizonyítékai és számos állatkísérlet alapján, amelyek az egészségre gyakorolt ​​jótékony hatásukat tárják fel. Néhány kiválasztott személyi számítógéphez elérhető toxikológiai értékeléseket az alábbiakban tárgyaljuk. Általában úgy tűnik, hogy a kvercetin jól tolerálható az emberekben, ha szájon át fogyasztják, és a napi 1500 mg-ig terjedő dózisok esetében jelentősen alacsony a mellékhatások előfordulása [7]. A nyugati étrendben a kvercetin becsült napi bevitele 3-40 mg (aglikon-ekvivalens), míg a kvercetin-aglikon ajánlott napi adagja étrend-kiegészítőkkel általában 500 mg körül van. 2010-ben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) egy nagy tisztaságú kvercetin élelmiszer-összetevőt GRAS-nak ("Általánosan biztonságosnak elismert") minősített a tervezett felhasználási feltételek mellett. Ebben az értékelésben a becsült ADI-n belüli, 19–22 mg/ttkg magas bevitelt is biztonságosnak tekintették, ami napi 1330–1540 mg kvercetinnek felel meg egy 70-kg-os felnőtt esetében [44] krónikus toxicitási vizsgálat kimutatta, hogy a két éven keresztül napi 40, 400 vagy 1900 mg kvercetint kapó patkányok a krónikus nefropátia dózisfüggő növekedését és a vesetubulus epitélium fokális hiperpláziájának enyhén emelkedését mutatták ki. Ezen túlmenően hím patkányokban a 400 és 1900 mg kvercetin/nap dózisok mellett a veseadenómák nagyobb gyakoriságát figyelték meg [157].

A resveratrol, amely alacsony, napi 6–8 mg-os táplálékbevitelt tartalmaz [20], 50–500 mg transz-resveratrolban van jelen a kereskedelmi étrend-kiegészítőkben [140]. Egy vizsgálatban a resveratrol és a resveratrolt tartalmazó táplálkozási készítmény (Longevinex) nem mutatott toxicitás jeleit Sprague-Dawley patkányokban, amelyek napi 50 és 100 mg-os adagokat kaptak 28 napon keresztül. Egy másik, nagy tisztaságú transz-resveratrolt tartalmazó készítmény (resVida) csekély orális toxicitást mutatott, bár úgy tűnt, hogy a nagy dózisok (2–3 g/ttkg/nap) károsan befolyásolták az állatok veséjét és a hólyagot. Gyakori gyomor-bélrendszeri diszkomfort érzést/hasmenést figyeltek meg azoknál az embereknél, akik 29 napon keresztül nagy dózisú (2,5 g vagy 5 g/nap) rezveratrolt kaptak [160]. A NOAEL-vizsgálatok alapján a napi 450 mg-os resveratrol adagot biztonságosnak tekintették egy 60-kg-os egyén számára, 10--szeres biztonsági tényezővel [170].

Humán kísérletekben a kurkumin hatékony, biztonságos és tolerálható a különböző krónikus betegségek ellen [81]. Egészséges emberekkel végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kurkumin napi 40 mg-os adagban 50 százalékos epehólyag-összehúzódást váltott ki [133]. Ennek ellenére a JECFA (a FAO/WHO vegyes élelmiszer-adalékanyagokkal foglalkozó szakértői bizottsága) és az EFSA (Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság) legfeljebb 3 mg/ttkg ADI-t állapított meg a kurkumin esetében, ami 210 mg/nap értéknek felel meg egy {{6 }}kg felnőtt [76].

Az EGCG a zöld tea fő PC-je. A toxikológiai vizsgálatok kimutatták a 140-1000 mg/nap EGCG bevitelhez kapcsolódó hepatotoxicitási mintázatot [120]. Egy 13-hetes vizsgálat patkányokon és kutyákon 500 mg/ttkg/nap NOAEL értékről számolt be az EGCG esetében [68]. Figyelembe véve a tisztasági és biztonsági tényező számításait, ez a vizsgálat 4,6 mg/ttkg/nap ADI-t eredményezett az EGCG esetében, ami 322 mg EGCG/napnak felel meg egy 70- kg felnőtt esetében. A közelmúltban más, állatokon és embereken végzett EGCG toxicitási vizsgálatokat is felülvizsgáltak, és a 338 mg/nap EGCG bevitel biztonságosnak bizonyult [62]. Ezenkívül az európai szabályozó ügynökségek napi EGCG-határértékeket javasoltak a kiegészítők számára, amelyek 300 és 1600 mg/nap között mozognak [180].

Bár a meglévő tanulmányok azt mutatják, hogy a legtöbb diétás PC számára biztonságos a nagy dózis, jelentős aggályok várhatók, ha a diétás PC-t adjuváns terápiaként alkalmazzák terhes COVID{0}}-betegeknél. Javasoljuk, hogy a PC-ben gazdag élelmiszerek és étrend-kiegészítők fogyasztását korlátozzák a terhesség harmadik trimeszterében, mivel összefüggésük van a magzati szív duktális szűkületével [59]. Ezt a hatást valószínűleg gyulladásgátló mechanizmusok közvetítik, és a nem szteroid gyulladáscsökkentők is megosztják vele [59]. Ezért mérlegelni kell a toxicitás lehetséges előfordulását a PC-s táplálkozási megközelítések során a COVID-19 terápiás szerek esetében, mielőtt végleges nyilatkozatot készítenénk a PC klinikai használatáról.

9. Gyógyszerkölcsönhatások

Az élelmiszer-tápanyagok/tápanyagok és a terápiás gyógyszerek közötti összetett kölcsönhatások még nem tisztázottak. Mindazonáltal a PC megváltoztathatja a farmakológiai terápiák hatékonyságát azáltal, hogy befolyásolja a gyógyszer felszívódását és biológiai hozzáférhetőségét, mivel a PC versenyez a gyógyszerszállítókkal és a metabolizáló enzimekkel. A gyógyszertranszportereket főként az ATP-kötő kazetta (ABC) és az oldott hordozó (SLC) transzporterek képviselik, amelyek kulcsszerepet játszanak a gyógyszer felszívódásában és diszpozíciójában, ezáltal meghatározva a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát (Li et al., 2016). A gyógyszer-metabolizáló enzimek közé tartoznak a bél- és májcitokróm P (CYP) enzimek, a glükuronozil-transzferázok (UGT-k) és a szulfotranszferázok. A PC megváltoztathatja bizonyos gyógyszerek farmakokinetikáját a transzporterek gátlásával vagy a transzporterek és a gyógyszer-metabolizáló enzimek expressziójának modulálásával. A flavonoidok, amelyek az UGT-k szubsztrátjai, bizonyos gyógyszerekkel együtt fogyasztva a kompetitív gátlás eredményeként gátolhatják a gyógyszerek glükuronidációját [82].

Amikor PC-alapú táplálkozási stratégiát alakítanak ki a COVID- 19-terápia számára, figyelembe kell venni a PC kölcsönhatását számos terápiás gyógyszerrel, például azokkal, amelyeket a COVID-19 megnyilvánulásainak leküzdésére használnak (vírusellenes szerek, antibiotikumok és glükokortikoidok). figyelembe vett. A (100 µM EGCG-t tartalmazó) zöld tea kivonatról kimutatták, hogy in vitro gátolja az OATP1A1 és OATP1A2 gyógyszertranszportereket [75]. Mivel ezek a transzporter fehérjék részt vesznek a fluorokinolonok és az antiretrovirális szerek szállításában, kerülni kell a zöld tea kivonatát e gyógyszerek alkalmazásakor [11]. Másrészt a PC-ben gazdag hagyma- és fokhagymakivonatok in vitro potencírozták a sztreptomicin és a kloramfenikol hatékonyságát [97]. Egy vizsgálatban a norfloxacin antibiotikumot (100 mg/ttkg) kapó nyulak kurkumin (60 mg/ttkg/nap, 3 nap, po.) előkezelés után a plazma norfloxacinszintjét megemelkedett [125]. Gyakorlati szempontból a kurkumin kezelés folytatása a norfloxacin fenntartó dózisának 24, illetve 26 százalékos csökkenését eredményezte [125]. Ezért óvatosság javasolt a kurkumin és a norfloxacin hosszú távú alkalmazása során, hogy elkerüljük a norfloxacin káros hatásainak fokozódását.

A vírusellenes szereket illetően a fokhagyma flavonoidok eltérő hatást gyakoroltak a szakinavir és a darunavir máj farmakokinetikájára [13]. Ezenkívül a flavonoidok forrásának számító orbáncfű krónikus alkalmazása jelentősen csökkentheti az indinavir felszívódását és biohasznosulását emberben. A fenolban gazdag növényekről, nevezetesen az orbáncfűről és a Glycyrrhiza uralensisről kimutatták, hogy csökkentik a midazolam, illetve a lidokain biohasznosulását, amelyeket COVID-19 betegek orotracheális intubálására használnak (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Amennyire tudjuk, jelenleg nem állnak rendelkezésre tanulmányok a glükokortikoidok és a PC közötti kölcsönhatásokról.

A COVID{{0}}-megnyilvánulások elleni küzdelemre használt gyógyszerek mellett a társbetegségekkel (krónikus betegségek, például cukorbetegség, szív- és érrendszeri megbetegedések, légúti betegségek) szenvedő betegek folyamatos gyógyszeres kezelését is értékelni kell a PC-vel való interakció szempontjából. Valójában a kvercetin napi egyszeri vagy ismételt adagja 0,6-300 mg kvercetin/ttkg között növeli a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek által használt gyógyszerek, például a digoxin, a ranolazin, a valzartán, a verapamil és a diltiazem biohasznosulását. Másrészt a szimvasztatin biohasznosulása csökkent a kvercetin orális bevitelekor [7]. Ami a cukorbetegség kezelését illeti, a kvercetin (10 mg/kg) nőstény patkányokban 25–75 százalékkal növelte az intravénás és orálisan alkalmazott pioglitazon biohasznosulását [156]. Azonban a jelenlegi bizonyítékok a PC és ezekkel a gyógyszerekkel való kölcsönhatásaira vonatkozóan alig állnak rendelkezésre, ezért az ilyen terápiákban részesülő betegeknél óvatosság javasolt a PC bevitele során.

10. Következtetések

A 3. ábrán látható módon számos PC-ről kimutatták, hogy többféle hatást fejt ki, amelyek enyhíthetik a COVID{1}} megnyilvánulásait, beleértve az antivirális, antioxidáns, immunmoduláló és gyulladásgátló hatásokat. Mivel a legtöbb étrendi PC biológiai hozzáférhetősége korlátozott, a gén által közvetített antioxidáns, gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatások valószínűleg felelősek a PC SARS-CoV-2 fertőzés elleni szisztémás hatásaiért. Mindazonáltal közvetlen vírusellenes és antioxidáns hatások jelentkezhetnek a gyomor-bél traktusban, ahol a PC magas koncentrációban fordul elő. Ezenkívül a PC és a bélmikrobióta közötti kölcsönhatás, amely magában foglalja a PC-ből származó posztbiotikumok termelését és a bélmikrobióta átalakulását, különböző metabolikus és jelátviteli útvonalak aktiválásához vezet, amelyek feltételezhetően erősítik a gazdaszervezet antioxidáns- és immunválaszát a SARS-CoV ellen. 9}} fertőzés. Figyelemre méltó, hogy a jelen áttekintésben tárgyalt hatások és mechanizmusok közül több is releváns a PC potenciális védőhatása szempontjából más vírusos betegségek ellen, beleértve azokat, amelyeket légúti vírusok és a SARS-CoV-tól eltérő CoV-k okoznak{11}}.

A SARS-CoV-2 fertőzés elleni védekezésben a PC használatával kapcsolatos ígéretes célok ellenére a PC-vel és más terápiás gyógyszerekkel való kölcsönhatásukkal kapcsolatos biztonsági kérdéseket figyelembe kell venni a PC-t is magában foglaló táplálkozási megközelítés kidolgozásakor. Ezenkívül a diétás PC biztonságos és ésszerű használata attól is függ, hogy jobban megértjük-e, hogy a COVID{2}} betegség hogyan befolyásolja a bél mikrobiotáját, és milyen potenciális hatással van a PC jótékony hatásaira. Ezenkívül a különböző humán fenolos metabotípusok egyedi mikrobiomprofilja eltérő válaszokat adhat, jelezve a személyre szabott megközelítések tervezésének szükségességét.

11. Korlátozások és kilátások

Míg a jelen tanulmány sok hasznos információt kínál a PC feltételezett szerepével kapcsolatban a COVID{0}} megnyilvánulásaiban, meg kell jegyezni ennek a tanulmánynak egy fontos korlátját, azaz a PC-vegyületek COVID-ban való alkalmazását értékelő klinikai vizsgálatok hiányát. {1}} beteg. Eddig csak egy klinikai vizsgálat zárult le, amely feltárta a kurkumin (nano-micelláris formában) pozitív hatását a COVID-19 betegek gyulladásos megnyilvánulásainak csökkentésében [159]. Bár jelenleg is folynak más klinikai vizsgálatok, ezek a PC-t tartalmazó növényi kivonatok hatásaira vonatkoznak, nem pedig az izolált PC hatásaira.

PC-n. Ezért további vizsgálatokra van szükség, amelyek a PC vírusellenes hatásait vizsgálják állatmodellekben vagy klinikai vizsgálatokban, hogy tovább erősítsék az ígéretes in silico és in vitro eredményeket bizonyos PC-k antivirális hatásaival kapcsolatban. Ezenkívül, mivel a PC bizonyos szintű toxicitást mutathat, és kölcsönhatásba léphet a COVID{0}} kezelésében használt gyógyszerekkel, in vivo vizsgálatokat kell végezni, amelyek meghatározzák a PC terápiás felhasználásra szánt biztonságos dózisszintjeit. Az értékelés befejezése után a következő lépésben humán klinikai vizsgálatokat kell végezni a PC Inhumans használatának biztonságosságának megállapítására.

A PC COVID{0}} fertőzés elleni lehetséges védőmechanizmusai közül több valószínűleg a PC és a bélmikrobióta közötti kétirányú kölcsönhatástól függ. Ezért annak további megértése, hogy a COVID{2}} hogyan befolyásolja a bélmikrobiótát, és ezeknek a változásoknak a PC-transzformációra gyakorolt ​​hatását az emésztés során, szintén hasznos lenne a PC COVID-19terápia kiegészítőjeként való ésszerű használatának megtervezéséhez.

Mivel a PC a COVID{0}} táplálkozási forgatókönyvének főszereplőjévé vált, humán alanyokon végzett kiterjedt vizsgálatok nélkül, a jelen áttekintés alapul szolgálhat az ezzel kapcsolatos klinikai vizsgálatok megtervezéséhez.

Köszönetnyilvánítás

CIA a CEECIND/04801/2017 egyéni támogatáshoz. iNOVA4Health – UIDB/04462/2020 és UIDP/04462/2020, a Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, a Tecnologia e Ensino Superior nemzeti alapokon keresztül pénzügyileg támogatott program. Szintén hálásan köszönjük az INTERFACE programból az Innovációs, Technológiai és Körforgásos Gazdasági Alapon (FITEC) keresztül nyújtott finanszírozást. A szerzők köszönetet mondanak AllanaV táplálkozási szakértőnek. Brasil szíves segítségéért a 3. ábra és a grafikus absztrakt megrajzolásához.

Nyilatkozat a versengő érdekekről

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Kiegészítő anyag

A cikkhez kapcsolódó kiegészítő anyagok az online verzióban a doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787 címen találhatók.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazília

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brazília

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brazília

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portugália e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugália

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugália

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brazília

Hivatkozások

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. A resveratrol vírusellenes hatása emberi és állati vírusok ellen. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. A Naringin az NF-κb, STAT3 és a gyulladást elősegítő mediátorok gátlásával, valamint az IκB és gyulladásgátló citokinek fokozásával csillapítja a karragenán által kiváltott akut tüdőgyulladás kialakulását. Gyulladás 2015;38:846–57. doi:10.1007/s 10753-014-9994-év.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. A kvercetin biológiai hozzáférhetősége emberekben, az egyének közötti eltérésekre összpontosítva. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI és mások. A transz-resveratrol farmakokinetikai és biztonsági profilja egy növekvő, többszörös dózisú vizsgálatban egészséges önkénteseken. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajtic N. SAR és QSAR a flavonoidok antioxidáns aktivitásáról. Curr Med Chem 2007;14:827–45. doi: 10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. A kurkumin biohasznosulása: problémák és ígéretek. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI és társai. A kvercetin étrend-kiegészítőként való használatának biztonsági szempontjai. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M és mások. A polifenoloknak szerepük lehet a koronavírus-fertőzés ellen? Az in vitro bizonyítékok áttekintése. Front Med 2020; május 7:1–7. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Az olívaolajból származó polifenolok hatékonyan csillapítják a humán keratinociták gyulladásos válaszait az NF-κB útvonal megzavarásával. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. A procianidin dimereket az emberi mikrobiota metabolizálja 2-(3,4- dihidroxifenil)ecetsavval és 5-( 3,4-dihidroxifenil)- - valerolakton, mint fő metabolitok. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Gyakori növényi étrend-kiegészítő-gyógyszer kölcsönhatások. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. A Piceatannol gátolja a TNF által kiváltott NF-κB aktivációt és az NF-κB által közvetített génexpressziót az IκB kináz és a p65 foszforiláció elnyomása révén. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Fokhagyma Flavonoidok és szerves kénvegyületek: hatás a szakinavir és a darunavir hepatikus farmakokinetikájára. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M és társai. A transz-resveratrol in vivo és in vitro metabolizmusa az emberi bélmikrobióta által. Am J Clin Nutrit 2013; 97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Kvercetin és C-vitamin: kísérleti, szinergikus terápia a SARS-CoV-2-hoz kapcsolódó betegség (COVID-19) megelőzésére és kezelésére. Front Immunol 2020; 11:1–június 11. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Magasabb plazma kvercetin szint a hagymahéj kivonat orális adagolása után, mint a tiszta kvercetin-dihidrát emberben. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10,1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL és mások. A tea katechinek biológiai hozzáférhetősége és javítása. Molecules 2018;23(9):10–13. doi:10,3390/ molekulák23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. A SARS-CoV-2 fertőzés patogenezise az agresszióra adott válaszként az oxidatív stresszhez kapcsolódik. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. A tüdő hámsejtek Pseudomonas aeruginosa fertőzésének modellje 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55. január.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol – tabletták az egészséges táplálkozás helyettesítésére? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.{9}}.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT stb. Redox-moduláló szerek vírusfertőzések kezelésében. Int. J. Mol. Sci., 2020; 21(11):1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH és társai. A SARS-CoV 3C-szerű proteáz aktivitásának gátlása theaflavin-3,3-gallát (TF3) által. Bizonyítékokon alapuló kiegészítő Alternatív Med. 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. A Sambucus nigra kivonatok gátolják a fertőző bronchitis vírust a replikáció korai szakaszában. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. A resveratrol védelmet nyújt az arzén-trioxid által kiváltott oxidatív károsodás ellen a glutation homeosztázis fenntartása és az apoptotikus progresszió gátlása révén. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. A fenolsavak metoxi-, fenolos hidroxil- és karbonsavcsoportjainak szerkezet-antioxidáns aktivitás kapcsolata. Scient Rep 2020;10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. A bél-tüdő mikrobiota tengely megcélzása rostdús diétával és probiotikumokkal gyulladáscsökkentő hatású lehet a COVID-19 fertőzésben. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi: 10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. A citokinvihar a COVID-ban-19: a kemokin/kemokin receptor rendszer szerepének áttekintése. Cytokin Growth Factor Rev 2020;53:25–32 május. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Hol nézzünk bele a polifenolok és az egészség rejtvényébe? A posztbiotikumok és a bél mikrobiota az emberi Metabo típusokhoz kapcsolódnak. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y és mások. Védő hatások és immunmoduláció a rotavírussal fertőzött malacokon a resveratrol-pótlást követően. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. A polifenolok biológiai hozzáférhetősége: állapot és viták. Int. J. Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. A Malvidin az NF-κB jelátviteli útvonal elnyomásával enyhíti a fájdalmat és a gyulladást osteoarthritisben szenvedő patkányokban. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10,1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Diétás (poli)fenolok az emberi egészségben: szerkezetek, biológiai hozzáférhetőség és bizonyítékok a krónikus betegségek elleni védőhatásokról. Antioxidants & Redox Signaling 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Az oxidatív stressz kulcsszereplője a súlyos akut légúti szindróma koronavírus (SARS-CoV) fertőzésének. Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L és mások. Az influenzavírus az I-es típusú interferonokon keresztül befolyásolja a bélmikrobiótát és a bélben a másodlagos Salmonella fertőzést. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY és mások. A tüdő endothel gát resveratrol általi védelme magában foglalja a HMGB1 felszabadulás és a HMGB1-indukált mitokondriális oxidatív károsodás gátlását egy Nrf2- függő mechanizmuson keresztül. Free Rad Biol Med 2015;88 (B rész): 404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS és mások. Az epigallocatechin-gallát (EGCG) a leghatékonyabb rákmegelőző polifenol a zöld teában. Nutrients 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. A kvercetin fő metabolitjainak antioxidáns tulajdonságai. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s{10}}év.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C stb. A bélmikrobióta étrendi polifenolok általi modulációjának felmérése. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W és mások. A hem oxigenáz-1 vírusellenes aktivitásának felforgatása a zika vírus által. Vírusok 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Clostridium hatheawayi által okozott emberi fertőzés. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. A bél mikrobiota: a (poli)fenolok terápiás hatásának kulcstényezője. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 szep. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R., Fuggetta MP, Lanzilli G., Tricarico M., Ravagnan G. A rezveratrol hatása az emberi immunsejtek működésére. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P és mások. A narancs- és bergamottlevek flavonoid frakciója megvédi az emberi tüdőhámsejteket a hidrogén-peroxid által kiváltott oxidatív stressztől. Bizonyítékokon alapuló kiegészítő Alt Med 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.

[44] Élelmiszer- és gyógyszerbeadás. GRAS megjegyzés a nagy tisztaságú kvercetinhez; 2010. p. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Hogyan működnek a táplálkozási antioxidánsok valójában: nukleofil tónus és parahormézis szemben a szabad gyökök megkötésével in vivo. Free Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Spanyolország DA. Clostridium ramosum bakteremia: esetismertetés és irodalmi áttekintés. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. A polifenolok és más bioaktív anyagok hatása az emberi egészségre. Food Function 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. A polifenolok egészségügyi előnyei mögött meghúzódó alapvető biokémiai mechanizmusok. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P és mások. A proinflammatorikus citokinek csökkentése HTLV-1-fertőzött T-sejtekben a Resveratrol segítségével. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. A rezveratrol tulajdonságai: in vitro és in vivo vizsgálatok az anyagcseréről, a biológiai hozzáférhetőségről és a biológiai hatásokról állatmodellekben és emberben. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y és mások. A tea, citrusfélék és szója flavonoid-kiegészítők humán mikrobiális fermentációja során keletkező fő fenolsavak közül csak a 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsavnak van antiproliferatív hatása. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 nem vezet „tipikus” akut légzési distressz szindrómához. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10,1164/rccm.{9}}LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Az emberi bélmikrobióta bányászata immunmoduláló szervezetek számára. Cell 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. A zöld tea polifenolok mint új koronavírus (SARS CoV-2) fő proteáz (Mpro) inhibitorainak értékelése – in silico dokkoló és molekuláris dinamikai szimulációs vizsgálat. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. A pandémiát enyhítő szerek jelölt háromoldalú kombinációja: a D-vitamin, a kvercetin és az ösztradiol nyilvánvaló tulajdonságai a COVID{1}}-járvány célzott mérséklésére, amelyet a SARS-CoV-2 célpontjainak genomika által vezérelt nyomon követése határoz meg emberben. sejteket. Biomedicines 2020;8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Flavonoid funkciók a növényekben. In: Flavonoidok, kémia, biokémia és alkalmazások. Boca Raton: CRC Press; 2006. p. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L és mások. A bélmikrobióta változásai COVID{1}} vagy H1N1 influenzában szenvedő betegeknél. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi: 10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. A citrusfélék héjából származó narirutin frakció az NF-κB és a MAPK aktiváció gátlásán keresztül gyengíti az LPS által stimulált gyulladásos választ. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. A polifenolban gazdag élelmiszerek általános és a terhességi hatásokról: áttekintés. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: új vírus, de ismerős receptor és citokin felszabadulási szindróma. Immunity 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S et al. A SARS-CoV-2 sejtbejutása az ACE2-től és a TMPRSS2-től függ, és klinikailag bizonyított proteázgátló blokkolja. Cell 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. A zöld tea és a zöld tea kivonat fogyasztásának biztonsága felnőtteknél – egy szisztematikus áttekintés eredményei. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33. március. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Az oleuropein kapszulázása nanostrukturált lipidhordozókban: Biokompatibilitás és antioxidáns hatékonyság a tüdő epiteliális sejtjeiben. Gyógyszerészet 2020;12(5):429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS és mások. Az Isodon japonicusból származó Kaurane diterpének gátolják a nitrogén-monoxid és a prosztaglandin E2 termelődését és az NF-κB aktivációt LPS-stimulált makrofág RAW264.7 sejtekben. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. A PB125 fitokémiai kombináció aktiválja az Nrf2 útvonalat, és sejtvédelmet indukál az oxidatív sérülésekkel szemben. Antioxidánsok 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.