A természetes termékek kezelhetik a vesebetegséget?

Redox jelzés az öregedő vesékben és lehetőség a terápiás beavatkozásra természetes termékeken keresztül

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

Yuan-Yuan Chena,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aGyógyszerészeti Iskola, Élettudományi és Orvostudományi Kar, Northwest University, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Kína

^bDivision of Nephrology and Hypertonia, School of Medicine, University of California Irvine, Irvine, CA, 92897, USA

^cNephrology Department, Shaanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, No. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Kína

^dNational Institutes for Food and Drug Control, State Food and Drug Administration, No. 2 Tiantan Xili, Peking, 100050, Kína

Kulcsszavak:Cistanche, A Cistanche előnyei, Redox jelzés,Vesebetegség, Öregedő vese,Vesebetegség, Oxidatív stressz,Természetes termék, Terápiás célpont.

ABSTRACTF

Vesebetegségeksúlyos lakossági problémák, amelyek magas morbiditási és mortalitási arányt jelentenek az általános populációban, és az októl függetlenül jelentősen késleltetik a veseműködést az öregedéssel. Bár számtalan stratégiát jelöltek ki a betegség progressziójának megelőzésére vagy kiaknázására, sajnos egyelőre kevés a hatékony terápia, részben a mögöttes patológiás mechanizmusok elégtelen ismerete miatt, ami azt jelzi, hogy sürgősen szükség van mélyebb vizsgálatokra. Ezenkívültermészetes termékekErőteljes biztonságosságuk és hatékonyságuk miatt egyre inkább elismerik a betegségek kezelésének alternatív forrásaként, amelyet új gyógyszerek felfedezésére is ki lehet használni. Ebben az áttekintésben elsősorban a mediátorok új fejlesztéseit mutatjuk be, amelyek alkalmasak lehetnek az öregedő vese- ésvesebetegségekbeleértve a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidázt (NOX), transzformáló növekedési faktort (TGF-), renin-angiotenzin rendszert (RAS), nukleáris faktor eritroid 2-vel rokon faktorokat 2 (Nrf2), peroxiszóma proliferátor által aktivált receptort (PPAR), fejlett glikációs végtermékeket (AGE), valamint a mikroRNS-ek és a vitagenek. Érdemes megjegyezni, hogy néhányat kiemelünktermészetes termékekamelyek képesek megkönnyíteni a számtalan beteg új kezelésének kidolgozásátvesebetegségek.

Mint aTermészetes termék,Cistanchejavítja a veseműködést és védi a vesét

1. Bemutatkozás

Vesebetegségektovábbra is jelentős egészségügyi problémák, amelyek világszerte gyakoriak, és számos patofiziológiai folyamat szerepet játszik a progresszióban [1–3]. Az oxidatív stressz olyan kóros állapot, amelyben a reaktív oxigénfajták (ROS) képződése jóval meghaladja az antioxidáns védelmi rendszerek befogóképességét, ami különösen döntő szerepet játszik számtalan vesebetegség patogenezisében [4–6]. Tekintettel a jelenlegi terápiák kevés és korlátozott hatékonyságáravese-betegségek, a ROS normalizálása mechanizmus alapú beavatkozással ígéretes alternatívát jelent a letartóztatással szembenvesebetegségprogresszió [7–11].

Egyre több bizonyíték tárta fel, hogy korábban részletesen publikáltak egy sor fiziológiai folyamatot, amelyek sokat szenteltek a ROS-termelésnek, mint például a hexózamin-útvonal aktiválása, a protein-kináz C-upreguláció, a poliol-útvonal megváltozása és az autonóm idegrendszer hiperaktivációja [4,12,13]. Itt csak röviden hangsúlyozzuk a ROS-generáció mediátorainak közelmúltbeli fejlődését, amelyek szorosan összefüggtek a vese öregedéssel és kóros állapotokkal történő szabályozásával a rövidség kedvéért, ideértve a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidázt (NOX), transzformáló növekedési faktort (TGF-). ), renin-angiotenzin rendszer (RAS), nukleáris faktor eritroid 2 rokon faktor 2 (Nrf2), peroxiszóma proliferátor aktivált receptor (PPAR), fejlett glikációs végtermékek (AGE), valamint mikroRNS-ek és vitagenek (1. ábra). A ROS kiemelkedő jelentőséggel bír a betegség progressziójában, és ezeknek a közvetítőknek az alapos ismerete megnyitja az utat a terápia virágzó fejlődéséhez.vesebetegségekmivel létfontosságú szerepet játszanak a redox jelátvitelben.

1. ábra: A redox jelátvitel főként molekuláris mechanizmusai és átbeszélése öregedő vese- ésvesebetegség. Számtalan enzim járul hozzá a ROS generálásához, amelyek közül a NOX család dedikált intracelluláris szuperoxid és hidrogén generátorokkal rendelkezik, amelyek erősen részt vesznek a redox jelátvitelben. A RAS elemek kiemelkedően fontosak a TGF-/Smad jelátvitel aktiválásában, amely a NOX4 szabályozáson keresztül kulcsszerepet játszik a ROS generálásában. Ezenkívül az AGERAGE jelátviteli út az oxidatív stressz progressziójában is szerepet játszik a NOX4 közvetítésével. Megjegyzendő, hogy a PPAR és a Nrf2 védő potenciált mutat az oxidatív stressz ellen a TGF-/Smad gátlása és az antioxidáns válaszok elősegítése révén. AGT, angiotenzinogén; ANG I, angiotenzin I; ANG II, angiotenzin II; AT1, angiotenzin II 1-es típusú receptor; AT2, angiotenzin II 2-es típusú receptor; ERK, extracelluláris szignál-kapcsolódó kináz; HO, hem-oxigenáz; MEK, mitogén által aktivált protein kináz/extracelluláris szignál-kapcsolódó kináz; NQO1, NAD(P)H-dehidrogenáz (kinon) 1; SARA, smad horgony a receptor aktiválásához.

Ezenkívül néhány, az FDA által jóváhagyott gyógyszerről számoltak be, amelyek súlyos mellékhatásokat mutattak, ami súlyosan hátráltatta klinikai alkalmazásukat, ami arra utal, hogy sürgősen új gyógyszerekre és stratégiákra van szükség [14–16]. Ebben az áttekintésben számos olyan természetes terméket emelünk ki, amelyek megcélozhatják a fent említett mediátorokat, mint például az 25-O-metiláció F [17], a porikósav ZA [18] és a szalvianolsav A [19], amelyek új terápiás stratégiát nyújtanak a kezelésérevesebetegségek.

2. Az oxidatív stresszhez kapcsolódó új mediátorok öregedő vese- és vesebetegségekben

2.1. NOX jelzés

Számtalan enzim járul hozzá a ROS-képződéshez, amelyek közül a NOX család dedikált intracelluláris szuperoxid- és hidrogéngenerátorokkal rendelkezik, amelyek egészséges és patológiás körülmények között erősen részt vesznek a redox jelátvitelben [20–22]. A NOX család öt izoformából áll, köztük NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 és NOX5, amelyek felgyorsítják a ROS termelést az érrendszerben [23–27]. Ebben a forgatókönyvben a koncepciót áthelyezzük a NOX4-re, amely a különböző vesebetegségek kritikus hajtóereje, mivel a NOX4 a vesében van a legnagyobb mennyiségben [28–30].

A vesében a fibrózis a krónikus vagy ismételt sérülésekre adott sebgyógyulási folyamat kóros kiterjesztése, amely szinte minden progresszív betegség közös útja.vesebetegségeketiológiától függetlenül, és végső soron az architektúra zavarához és funkcióvesztéshez vezethet [31,32]. A sebgyógyulás általában három, ideiglenesen átfedő, de funkcionálisan különböző perióduson keresztül megy végbe, beleértve a kezdeti gyulladásos fázist, valamint a proliferatív szakaszt.

és érési fázis [31,33]. A fibrogén citokin által súlyosbított ideiglenes extracelluláris mátrix lebomlik és elősegíti a szövetek átépülését, melynek szabályozási zavara vagy tartós krónikus sérülése megfelelő lehetőséget ad fibrotikus lézió kialakulására [34–36]. Bár a fibrózist korábban visszafordíthatatlan előrehaladásként ismerték fel [37], az újabb bizonyítékok azt mutatták, hogy bizonyos körülmények lehetővé tették a fibrózis feloldódását,

a fibrogenezis megelőzhető okait felszámolták [38–40]. A NOX-eredetű ROS szorosan részt vett számos szervi fibrózisban, például szív-, máj-, tüdő- és vesefibrózisban [41–43], különösen a NOX4 esetében a nephropathiás környezetben, amelyet a vese proximális tubuláris epiteliális sejtjeiben a legelterjedtebb izoformaként ismertek fel. 29]. Bebizonyosodott, hogy a NOX4-expresszió karnózsavas kezeléssel történő csökkentése véd az egyoldali ureterelzáródás által kiváltott vesefibrózissal szemben.

jelentős lelkesedés a NOX4 blokád iránt, mint vonzó terápia iránt [44]. A NOX4-szuppressziónak a fibrogenezis enyhítésében betöltött szerepéről azonban folyamatos vita folyt, mivel a NOX4-deléció a fibrózis gyorsulásával is összefüggésbe hozható [45]. Ezen túlmenően, a ROS-emelkedés erős jelként működhet a felgyorsult öregedés szempontjából [46], és a NOX4 erősen összefüggésbe hozható az előrehaladott életkorral, mivel elősegítette a sebgyógyulást és a myofibroblasztok differenciálódását fiatal állatmodellekben, míg az idős egerekben súlyosbította a jelentős fibrózist. Ezen túlmenően azt a konszenzust, hogy a NOX4 a glomeruláris diszfunkció kulcsfontosságú közvetítőjeként működött a hiperglikémiás környezetben a fumarát-hidratáz modulálása révén, egyre inkább a cukorbetegek kialakulóban lévő mechanizmusaként ismerik fel.vesebetegség[47], kiemelve a NOX4 gátlás fontosságát a diabéteszes nephropathia kezelésében [29].

A NOX a redox homeosztázis közvetítésével is döntő szerepet játszott a tumorigenezis megindításában és progressziójában [48,49]. A NOX4 elősegítette a vesetumorogenezist a hipoxia által indukálható faktor expresszió expressziója és felhalmozódása révén, amelyet transzkripciós és poszttranszlációs mechanizmusok váltottak ki [50]. Megjegyzendő, hogy az angiogenezis felgyorsította a tumornövekedést, és a NOX4 az angiogenezis modulálásával hozzájárult a vese daganatképződéséhez is, ami azt jelzi, hogy a NOX4 a terápiás kiaknázás potenciális célpontja [51]. Mindazonáltal, mivel a NOX4 rákban végzett megfelelő vizsgálatai még gyerekcipőben járnak, a NOX4 mélyebb mechanikai megértése vesedaganatokban még meghatározásra vár.

2.2. TGF- /Smad jelzés

Ahogy a vonatkozó vizsgálatokról elmélkedünk, és összefoglaljuk a felhalmozódó eredményeket, általánosan elismert, hogy az oxidatív stressznek számtalan kulcsszerepe volt.vesebetegségeka gyulladásos környezet mellett, hangsúlyozva a ROS eradikációjában rejlő lehetőségeket új terápiás stratégiák kidolgozásában [52–54]. A decapentaplegiás (Smad) elleni TGF- és receptor kisanyja a miofibroblasztok differenciálódása és a gyulladásos citokin felhalmozódás révén kritikus jelentőségű a vesefibrózis szempontjából [55]. Emellett egyre több bizonyíték tárta fel, hogy a TGF-nek köze van az oxidatív stresszhez, és a NOX4 volt a leginkább felelős a TGF- -indukált ROS-képződésért egy TGF-/Smad/ROS jelátviteli kaszkádon keresztül [56,57]. A TGF-/NOX4-hez kapcsolódó fibrogenezis feloldódásának legmeggyőzőbb bizonyítékát a tüdőben figyelték meg. A szerelési vizsgálatok rávilágítottak arra, hogy az idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő betegeknél [58] a NOX4 a TGF-re adott válaszreakcióban emelkedett, és a proteaszóma-degradáció fokozása [59] vagy kis interferáló RNS [60] által közvetített terápiás kezelés a NOX4 gátlásával csökkentheti a fibrogenezis progresszióját. . Sajnos ez idáig a TGF- és NOX4 mögöttes mechanizmusa a vesefibrózis emberben és állatmodelljében továbbra is megfoghatatlan, és a vesekomplikációk megelőzéséhez vagy kiaknázásához elengedhetetlen a mélyebb feltárás.

2.3. RAS

Az intrarenális sejtekben előforduló túlzott ROS másik súlyos következménye a RAS és a hozzá kapcsolódó elemek aktiválódása [61], aminek jobb megértése megkönnyítheti a hatékony terápiás stratégiák kiaknázását a betegek számára.vesebetegség. A RAS képes vesefibrózist kiváltani, és a RAS aktivációját a ROS indukálja közvetlenül vagy AGE-k generálásával közvetítve. A RAS összes komponense megtalálható a veseszövetekben, beleértve a renint, az angiotenzinogént, az angiotenzin-konvertáló enzimet, az angiotenzin II-t, az 1-es típusú angiotenzin II-receptort és a 2-es típusú angiotenzin II-receptort, és a fibrózis megragadhatja az angiotenzin-II szabályozását, és a TGF-expresszió stimulálásával ronthatja a fibrogenezist. vagy a Smad2 és Smad3 foszforilezése [55]. Megjegyzendő, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolók vagy angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok általi RAS-blokkolás volt az első olyan hatékony antifibrotikus gyógyszer, amely hatékonynak bizonyult a vese fibrogenezisének progressziójának enyhítésében [62].

Ezenkívül az oxidatív stressz a vesekárosodás patogenezisében is szerepet játszik [63], és a TGF- --indukált RAS aktiváció hatalmas hatást fejt ki a betegség progressziójában [64]. Az angiotenzin II által kiváltott vesekárosodás és -fibrózis állatmodellekben történő feloldása további bizonyítékot szolgáltat arra a tényre, hogy a RAS jelátviteli kaszkád visszafogása lehetővé tette a betegek túlélését.vesebetegségek [65].

Cistanchevesebetegség kezelésére és a vesék védelmére

Az oxidatív stressz/RAS tengely szintén hozzájárul a diabéteszes nephropathiához [4], hangsúlyozva az oxidatív stressz/RAS tengely blokád jelentőségét a diabéteszes nephropathiában szenvedő betegek kezelésében. Nevezetesen, az oxidatív stressz-moduláció mögöttes mechanizmusok alapos megértése előfeltétele a klinikai alkalmazásnak, mivel az oxidáló fajok dinamikusan megváltoznak. Ezen túlmenően, a RAS, különösen az angiotenzin II/angiotenzin II 1-es típusú receptor tengelye esetében, felgyorsította a vesekárosodást az öregedéssel a ROS generálásával [66], új betekintést nyújtva a betegségmegelőzésbe.

2.4. Nrf2 jelzés

Az Nrf2, egy indukálható transzkripciós aktivátor, általánosan elismert a variáns detoxifikációs válaszok, valamint a redox homeosztázis fő közvetítője, és citovédelmet biztosít az oxidatív stresszekkel vagy a xenobiotikumokkal szemben [67, 68]. Az antioxidáns válaszokat a Nrf2 jelátviteli útvonal modulálja a Kelch-szerű ECH-asszociált protein 1-gyel (Keap1) kombinálva, ami egy sor antioxidáns faktor fokozott expresszióját eredményezi az oxidatív stressz ellensúlyozására, mint például a hem oxigenáz 1, a glutation. S-transzferáz és c-glutamilcisztein szintetáz stb. [69]. Bazális körülmények között az Nrf2 túlnyomórészt átmenetileg inaktív komplexként létezik a citoplazmában a Keap1-hez, egy olyan represszor molekulához kötődve, amely pozitívan kapcsolódik az Nrf2 ubikvitinációjához [70], míg a Keap1 alkiláció elősegíti az Nrf2 szintézis felhalmozódását és transzlokációját a sejtmagba. oxidatív közegben [70–73]. A magon belül az Nrf2 egyesül az antioxidáns és méregtelenítő molekulákért felelős gének szabályozó szekvenciáival, amelyeket elektrofil válaszelemeknek vagy antioxidáns válaszelemeknek neveztek.

Tekintettel a Nrf2 károsodásának a CKD által kiváltott gyulladásban és oxidatív stresszben betöltött szerepére [74], számos tanulmány kimutatta, hogy az Nrf2 expresszió fokozását célzó farmakológiai fejlesztések nemcsak megelőzésére használhatók.vesebetegségekhanem számtalan egyéb patológiai akadály is, amelyekben az oxidatív stressz különösen kiemelkedő szerepet játszott a patogenezisben [4,75]. Ezenkívül Xiao et al. hangsúlyozta, hogy az Nrf2 helyreállítása és a Keap1 gátlása drámaian javította a mitofág által kiváltott tubulus sérüléseket a cukorbetegség állatmodelljeiben, és az Nrf2 kiemelése potenciális terápiás célpont lehet a vesekárosodásban [76]. A keap1-null egér ideális modell a Nrf2 aktivitás vizsgálatára, mivel a Keap1 normál körülmények között szorosan elnyomja az Nrf2 jelátviteli útvonalat, míg a Keap{10}}null egerek gyakran meghalnak nyelőcső hiperkeratózisban az Nrf2 hiperaktiváció miatt, ami erősen korlátozza. Nrf2 vizsgálat. Szerencsére a feltörekvő egérmodell, a nyelőcső Nrf2-hibás és szisztémás Keap1-null egerek a Keap1-hiány miatt magas Nrf2-expressziót mutatnak, de juvenilis letalitás vagy nyelőcső-hiperkeratózis nélkül, ami jelentős lelkesedést gerjeszt a jobb megértés érdekében. védelmi rendszerek [77].

Ezen túlmenően számos tanulmány rávilágított arra, hogy az öregedéssel járó perzisztáló fibrózis összefüggésbe hozható a Nox4 és Nrf2 közötti redox egyensúlyhiánnyal [78,79]. A kóros fibrózis prevalenciája az életkor előrehaladtával nőtt a Nox4-Nrf2 redox homeosztázis elvesztésével, és az idős egerek a fibrózis visszafordításának lehetőségét csökkentették, ami aláhúzza a Nox4-Nrf2 helyreállításának fontosságát a terápiás beavatkozásban. [80,81]. Mindazonáltal, bár az Nrf2 megőrzése valószínűsíthető a perzisztáló fibrózis megakadályozásában, a vesefibrózisra vonatkozó releváns tanulmányok nagyon kevések, és klinikai felhasználásuk továbbra is óriási kihívást jelent.

2.5. PPAR jelzés

A PPAR egy ligand-függő transzkripciós faktor, amely a jelentős gyulladáscsökkentő hatások mellett számos anyagcsere-folyamatban is kritikus szerepet játszik [82]. Az újonnan megjelent bizonyítékok arra utalnak, hogy a PPAR részt vett a redox egyensúlyban [83], és a PPAR agonista védő potenciált mutatott az oxidatív stressz ellen [84]. A PPAR kiemelt fontosságú volt a vese metabolikus homeosztázisának fenntartásában, amelynek hiányossága súlyosbította a nephropathiát/vesefibrózist, ami arra utal, hogy a PPAR megőrzése a gyógyszerészeti hasznosítás érdekében folytatható. Ezenkívül a PPAR kölcsönhatásba lép a TGF{5}}-val is. A TGF- 1 a miR-130a/301b-n keresztül csökkentheti a PPAR-t a vaszkuláris simaizomsejtekben, míg a PPAR gátolta a glükóz metabolizmust a TGF- 1/Smad3 közvetítésével, ami arra utal, hogy a PPAR ígéretes célpont volt, különös ígérettel a fibrogenezis leállítására [62].

A fent említett tényezőktől eltekintve a Klotho, egy elsősorban a vesében expresszálódó öregedésgátló fehérje a PPAR célgénje, amely szorosan összefügg a vese fejlődésével és progressziójával.vesebetegségek[85], ami az előrehaladott életkort inkább megelőzhetővé, mint elkerülhetetlenné teszi. Az öregedő vese érzékeny a különböző vesekárosodásokra [86], és a PPAR-ok számtalan korral összefüggő gyulladásos reakcióban szerepet játszottak, beleértvevesebetegségek[87]. A vesekárosodás valószínűsége nagyobb az állatmodellekben, illetve a Klotho-vesztésben szenvedő betegeknél, és a Klotho megőrzése megvédheti a vesét a különböző kóros környezetektől [85], kiemelve a Klotho-beavatkozás fontosságát a terápiás stratégia kialakításában. Mindazonáltal, bár a PPAR agonistákról kimutatták, hogy visszafordítják vagy megakadályozzák a vesekárosodást, még mindig kevés a randomizált klinikai vizsgálat e molekulák biztonságosságának és hatékonyságának további tisztázására, ami súlyosan hátráltatja felhasználásukat.

2.6. AGEs

Az AGE-k és az AGE-receptor (RAGE) elválaszthatatlanul részt vesznek a vesegyulladásban és az oxidatív stresszben [88]. A krónikus vagy tartós hiperglikémia számos szénhidrát nem enzimatikus kovalens kötéséhez vezetett, mint például a glükóz, lipidekhez és fehérjékhez a glikáció néven ismert fiziológiai folyamat során [89]. A rövid távon létrejövő glikációs termékek kombinálódhatnak, és AGE-ként ismert térhálós struktúrákat hozhatnak létre. Ezek a módosított lipidek és fehérjék szorosan kapcsolódnak a RAGE-hoz, és egy jelátviteli kaszkádot váltottak ki, amelyen keresztül ROS generálódik és nukleáris faktor-κB (NF-κB) aktiválódik. Ezenkívül van egy ördögi kör, mivel az NF-κB a RAGE expresszióját is felpörgeti, felgyorsítva a citokin- és ROS-szintézist [90].

Számtalan tanulmány rámutatott arra, hogy az oxidatív stressz a diabéteszes nefropátia egyik fő etiológiája [4], és az AGE-RAGE jelátviteli útvonal döntő szerepet játszott a patogenezisben a ROS-képződés fokozásával [91], amelyet az öt sejtes és molekuláris betegség egyikeként ismertek el. A redox jelátvitel mechanizmusai diabéteszes szövődményekben [4]. Ezen túlmenően az AGE-gátlás vagy a RAGE-kiütés drámaian mérsékelheti a redox molekuláris mechanizmusok által okozott vesekárosodást, valamint számos gyulladást elősegítő citokin termelődését [92], ami arra utal, hogy az AGE-RAGE-ROS tengelybe történő beavatkozást meg lehetne vizsgálni a diabéteszes nephropathia megelőzésére vagy hasznosítására. az oxidatív stressz enyhítése révén. Sajnálatos módon ez idáig az AGE/RAGE pontos folyamata a ROS generálására a szigorúan korlátozott vizsgálatok miatt megfoghatatlan maradt, de egyre több bizonyíték van arra, hogy az AGE-RAGE jelátvitel nagyban hozzájárult a NOX aktiválásához [19].

A fent említett faktorokon kívül az AGE túlzott expressziója a vesebetegségek, például az elhízás [93] és az előrehaladott életkor [94] nem diabéteszes progressziójával is összefüggésbe hozható. A RAGE knockout elősegítheti a károsodás helyreállítását, hangsúlyozva a RAGE blokád mint lehetséges terápiás megközelítés fontosságát [94,95]. Megjegyzendő, hogy bár az a tény, hogy a RAGE csökkentése kulcsszerepet játszott az egerek elhízása és öregedése elleni védelemben, valószínű, mélyebb vizsgálatokra van még szükség, mivel a rendelkezésre álló állatmodellek gyakran nem tudják teljes mértékben összefoglalni a releváns emberi betegségeket, és így ígéretes terápiák, amelyek az elkárhozás regressziója nem feltétlenül válik közvetlenül stratégiává az emberekben.

2.7. MikroRNS-ek

Funkcionális tanulmányok kimutatták, hogy a mikroRNS szabályozási zavara számtalan betegségben ok-okozati összefüggésben áll, mivel a mikroRNS-ek aktivátorként vagy szuppresszorként működnek, és a mikroRNS-ek betegség progressziójában betöltött szerepébe való betekintés a terápiás módszerek vonzó célpontjává tette a mikroRNS-eket [96–99]. Itt csak a mikroRNS-t-21, -205 és -153 emeljük ki, amelyek kulcsszerepet játszanak a vesebetegségekben.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a mikroRNS{0}} több szervben is hozzájárult a fibrózis patogeneziséhez, mint például a vese, a metabolikus útvonalak közvetítésével, amelyek kiemelkedő jelentőséggel bírtak a ROS-termelésben, valamint az ATP-termelésben és a gyulladásos jelátvitelben [100], míg a mikroRNS A -21 gátlás vagy knockout védelmet nyújthat a vesekárosodás hatására kialakuló fibrogenezis ellen [101]. Ezenkívül a fibrózissal asszociált mikroRNS{5}} volt a leginkább felszabályozott mikroRNS az allogén vesetranszplantáció állatmodelljeiben, amelynek antagonizmusa jótékony hatással volt a krónikus vese allograft diszregulációjára, kiemelve, hogy a mikroRNS-csillapítás ígéretes terápiás lehetőség lehet vese utáni betegeknél. transzplantáció a krónikus vese allograft diszfunkció progressziójának megállításával [102]. Mindazonáltal egyre inkább felismerik azt a kialakulóban lévő konszenzust, hogy a mikroRNS-21 túlzott expressziója és elnyomása egyaránt felgyorsíthatja a bazális, valamint a maximális mitokondriális légzést [103], ami teljesen eltér a korábbi vizsgálatoktól. Összességében ez idáig kevés releváns tanulmány létezik a mikroRNS-21 optimális szintjéről a klinikai felhasználásban, és a mikroRNS{10}} elnémításának terápiás hatékonysága az emberekben továbbra is óriási kihívást jelent a súlyos korlátozott vizsgálatok.

A sejtekben a mikroRNS-205 csökkenése érzékeny volt az oxidatív stresszre, amelynek kiegészítése enyhítette a vesekárosodást, ami arra utal, hogy a mikroRNS-205 új terápiás célpont lehet akut vesekárosodás és krónikusvesebetegség[104]. Meglepő módon ez az egyetlen alkalom, amikor a mikroRNS-t-205 vizsgálták oxidatív stressz alatti vesetubuláris sejtekben, és a mikroRNS-205 hatékonysága a vesekárosodás visszafordításában még meghatározásra vár. Liu et al. A patkányvesében feltáratlan Pb-indukált redox jelátvitelt a szőlőmag procianidin kivonattal végzett kezelés gyengítette először Nrf2 jelátviteli útvonal aktiválása és a mikroRNS{5}} szuppresszió révén [105], új betekintést nyújtva a Pb-indukált sejtek megelőzésére és visszafejlésére. nefrotoxicitás. Sajnálatos módon, bár a szőlőmag procianidin vesekárosodást csökkentő antioxidációját több tanulmány is alátámasztotta, a mikroRNS-153 gátlásának lehetőségét ritkán fedezték fel, ami súlyosan hátráltatta a klinikai alkalmazásukat [106].

2.8. Vitagenes

Az oxidatív stressz hozzájárulhat a vese öregedéséhez ésvesebetegségeka vintage rendszer modulálásával. A Vitagene rendszer felelős a citoprotektív hősokk fehérjék előállításáért, és védelmet nyújt az oxidatív stressz ellen azáltal, hogy kiemelkedően fontos intracelluláris redox rendszerként működik [107]. A redox jelátvitel sokat foglalkozik a kognitív károsodásokkal [108,109], és az életkorral összefüggő változások korlátozását célzó célzott terápiák elősegíthetik a klinikai eredményeket és a túlélési előnyöket [110,111]. Egyre több bizonyíték világít rá az évjáratok váratlan szerepére az öregedés és a hősokkfehérjék által kiváltott neurodegeneratív betegségek közvetítésében [112], ami drámaian kiterjeszti fegyverzetünket a hagyományos stratégiákon túl, hogy még több csatát nyerhessünk az előrehaladott korral.

Figyelembe véve a neurodegeneratív betegségekben a szabad gyökök által kiváltott sejtkárosodás mérséklésével az évjárat helyreállítása és a hosszú távú túlélés kiemelkedő kapcsolatát [112–114], nagyon ésszerű feltételezni, hogy a terápiásan célzott évjáratok új paradigmát jelentenek az antioxidáns módozatokban, amelyek segíthet megérteni a redox jelátvitel és az öregedő vese között. Sajnos ez idáig kevés a kellő ismerete az évjáratokrólvesebetegségekmivel az évjáratok antioxidáns hatásának domináns nézete a neurodegeneratív betegségek felé nehezedik. Ezért a mélyebb vizsgálatok várhatóan előrehaladnak a vesebetegségek beavatkozásának terápiás fejlesztése felé.

3. Természetes termékek terápiás lehetőségei az öregedő vese- és vesebetegségben

Természetes termékekés releváns másodlagos metabolitjaik bizonyítottan termékeny talajt jelentenek a gyógyszerkutatás és a gyógyszerészeti kiaknázás számára [31,62,115]. Ezenkívül a genomikán, proteomikán és metabolomikán, valamint a bioinformatikán alapuló, erőteljes analitikai platformok közelmúltbeli fejlesztéseit mindenütt alkalmazták számtalan bioaktivitás feltárására.természetes termékek[116–119]. Egyre több tanulmány támasztotta alá ezttermészetes termékekfelül kell vizsgálni, mivel a kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszerek mellékhatásai kockázatot hordoztak, és súlyosan korlátozták a használatukat. Az FDA által 1981 és 2014 között jóváhagyott gyógyszerek körülbelül felét ismerték eltermészetes termékekés származékaik [120]. Ebben a forgatókönyvben olyan vegyületek sorozatát mutatjuk be, amelyekből izoláltaktermészetes termékekterápiás potenciállal rendelkező betegek öregedő vese ésvesebetegséga fent említett közvetítők beavatkozásával (1. táblázat).

A diabéteszes nephropathia mélyen érintett a végstádium etiológiájábanvesebetegség, és a progresszió megfékezésére szolgáló terápiás stratégiák továbbra is korlátozottak [16,121]. Bár a diabéteszes nephropathia progressziójához hozzájáruló molekuláris jelátviteli mechanizmusokat tisztázták, a különböző, ígéretes jövővel rendelkező nefroprotektív szerek kudarcot vallottak a klinikai vizsgálatok során, ami alátámasztja a kóros folyamatok elégtelen megértését [122]. Emellett az oxidatív stressz kulcsszerepet játszott a diabéteszes nephropathia patogenezisében, és az oxidatív stressz alapos megértése utat nyithat a diabéteszes nefropátia elleni terápiás szerek előrehaladásához [4]. A fontos megállapításoktermészetes termékekdiabéteszes nephropathia ellen leírták [123,124]. A Scutellarin [125], valamint a Schisandrin B [126] és a Myrciaria cauliflora kivonatok [127] enyhíthetik a diabéteszes nephropathiát az Nrf2 aktiválásával vagy a RAS jelátviteli útvonal gátlásával. A Moutan Cortex terápiás hatást fejtett ki a TGF-en keresztüli veseszabályozás ellen diabéteszes nephropathiában szenvedő patkányokban [128]. Ezenkívül az AGE-RAGE szorosan részt vett a diabéteszes nefropátia progressziójában, és a diphlorethohydroxycarmalol, az Ishige Okamura-ból izolált polifenol enyhítette a vesekárosodást azáltal, hogy megakadályozta az AGE képződését a HEK sejtekben, amely potenciális terápiás szerként használható cukorbeteg betegeknél. nephropathia [129]. Hou et al. kimutatta, hogy a szalvianolsav A megelőzte a diabéteszes nefropátiát az AGE-RAGE-NOX4 visszatartásával, első ízben validált biztonsággal [19], ami drámai módon felgyorsította a gyógyszerkutatás előrehaladását, mivel az AGE-RAGE gátlásával és a diabéteszes nefropátia regressziójával kapcsolatos számtalan vegyületet kivontak a termelésből. nem kielégítő biztonságossága miatt [130]. A resveratrol [131,132], a kaempferitrin [133] és a krizin [134] csökkentheti a vesekárosodást az AGE/RAGE vagy a Nrf{20}}Keap1 segítségével a diabéteszes nephropathia állatmodelljeiben. Ezenkívül a resveratrol kiemelkedő szerepet játszott a diabéteszes vesefibrózis [135], az öregedő vese [66] és a vesekárosodás [136, 137] elleni védelemben is állatmodellekben. Mindazonáltal a resveratrol klinikai alkalmazása továbbra is óriási kihívást jelent a kedvezőtlen farmakokinetikai és biokémiai tulajdonságai miatt, míg a resveratrol konjugátumok új paradigmát jelenthetnek a gyógyszerészeti kiaknázás fejlesztésében, amelyről bebizonyosodott, hogy a humán neuroblasztóma SH-ban hatékonyabb, mint a resveratrol. SY5Y sejtek [138].

Cistanchekezelheti a vesebetegséget és javíthatja a veseműködést

A fibrózis egy krónikus folyamat, amely a túlzott gyulladásra és hámsérülésre reagál, és szinte minden progresszív nephropathia gyakori folyamata [34]. Nrf2-A Keap1 nagy jelentőséggel bír a fibrózis oldásában, és az Nrf2 aktivitás helyreállítását célzó kurkumin hatékonyan csillapíthatja a fibrogenezist 5/6-os nefrektómiával végzett állatmodellekben [139]. A TGF- és a RAS szintén létfontosságú szerepet játszanak a fibrózis patogenezisében [32]. Mou et al. kimutatták, hogy a Schisandrin B a TGF-jelátvitel gátlásával első ízben késlelteti a vesefibrózist [126], ami további bizonyítékot szolgáltat a korábbi vizsgálatokhoz. Korábbi tanulmányaink feltárták, hogy néhány vízhajtó hagyományos kínai gyógyszer, mint például az Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] és a Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149] jó terápiás hatást mutatott a fibrózisra. A porikoinsav ZG és ZH erős gátló hatást fejtett ki a vesefibrózis ellen a porikósav ZF-hez képest a TGF-/Smad3 és az angiotenzin II modulálása révén, amit a karboxilcsoportokban és az első hattagú gyűrűben lévő eltérő kémiai szerkezetük okozhat [150]. Ezen túlmenően, tekintettel a hagyományos RAS-blokkoló nem teljes hatékonyságáravesebetegségek, kiemelkedő jelentőségű olyan új terápiák kifejlesztése, amelyek egyszerre több RAS-komponenst céloznak meg. A porikoinsav ZA szignifikánsan mérsékelte a tubulointerstitialis fibrózist azáltal, hogy gátolta a renin, az angiotenzinogén, az angiotenzin-konvertáló enzim, az 1-es típusú angiotenzin II receptor és a TGF-/Smad útvonal felfokozását [18]. A szekolanosztán tetraciklusos poricossav ZC és ZD triterpenoidok hatékonyan védenek a vesefibrózis ellen azáltal, hogy egyidejűleg célozzák meg az összes RAS komponenst, mint a lanosztán tetraciklusos triterpenoid poricic acid ZE, ami azt jelzi, hogy a szekolanosztán vázat tartalmazó vegyületek jobban teljesítenek a fibrogenezis ellen, mint azok, amelyekben esetleg nincs lanosztán váz. RAS-gátlók [151]. Ezenkívül az Alisma Orientale-ből izolált 25-O-Methylalisol F több RAS-komponenst célozva gyengítheti a tubulointerstitialis fibrózist anélkül, hogy jelentős proliferatív vagy citotoxikus hatást gyakorolna az NRK-52E-sejtekre, új betekintést nyújtva az új fejlesztésekbe. terápiás beavatkozás a fibrózis és a RAS blokád ellen [17].

Természetes termékekretardált krónikus isvesebetegség[152], veseelégtelenség [153,154] és nefrotoxicitás [155]. A Salvia miltiorrhiza Bunge atermészetes termékezer éves klinikai alkalmazással [156]. A Salvia miltiorrhiza kivonat jelentősen enyhítheti az adenin által kiváltott krónikus veseelégtelenséget a NOX/ROS és a TGF-/Smad jelátviteli útvonalakon keresztül [157], ami további bizonyítékot jelent atermészetes termékeka jövőbeni krónikus veseelégtelenség elleni vizsgálatba. A Poria cocos-ból izolált porikoinsav A csökkenti a krónikus állapototvesebetegség[158] és az akut vesekárosodás krónikussá való átalakulásavesebetegséga Nrf2 jelátviteli kaszkád szabályozásával [159]. Az Ergone, a Polyporus umbellatus egyik fő vegyülete megállította a tubulusok károsodását, és tovább gátolta a tubulointerstitialis fibrózist a TGF-jelátalakító blokkolásával [160]. Ezenkívül a nehézfém-szennyezésnek tulajdonítható számtalan betegség terhe globális egészségügyi problémává válik [161]. A kapcsolatok vizsgálatát célzó tanulmányoktermészetes termékekvalamint az oxidatív stressz és a fém okoztavesebetegségekelősegítheti a gyógyszeripari hasznosítás fejlődését. Liu et al. kimutatták, hogy a szőlőmag procianidin kivonat képes csökkenteni a Pb által kiváltott oxidatív stresszt azáltal, hogy elnyomja a mikroRNS-t-153, és először aktiválja a Nrf2 jelátviteli útvonalat, új terápiás célpontokat biztosítva a Pb által kiváltott nefrotoxicitás számára [105]. Sajnos, bár a Salvia miltiorrhiza és a szőlőmag procianidin kivonatai lehetővé tették a krónikus veseelégtelenségben és nefrotoxicitásban szenvedő betegek túlélését, a hatóanyagokról és azok lehetséges káros hatásairól kevés a tudás, ami súlyosan korlátozza a klinikai felhasználást.

A Cistanche előnyeivese

4. Záró megjegyzések

Vesebetegségegy globális teher, amely súlyosan gátolja a veseműködést az öregedéssel, függetlenül az etiológiától, és a kóros mechanizmusok alapos ismerete lehetővé teheti a betegség feloldását. Az oxidatív stressz döntő szerepet játszik számtalan vesebetegség patogenezisében, míg a mögöttes mechanizmusok tisztázása továbbra is megfoghatatlan, ami azt jelzi, hogy sürgősen mélyebb vizsgálatokra van szükség. Ebben az áttekintésben bemutattunk néhány fontos előrelépést az öregedő vese közvetítői ésvesebetegségamelyek alkalmasak lehetnek a terápiás célzás kifejlesztésére, beleértve a NOX-ot, TGF-, RAS-t, Nrf2-t, PPAR-t, AGE-kat, valamint mikroRNS-eket és vitageneket.

Figyelembe véve a meglévő kereskedelmi gyógyszerek súlyos mellékhatásait,természetes termékekegyre inkább a gyógyszerkutatás feltörekvő alternatív forrásaként ismerik el. Néhányat kiemelünktermészetes termékekkiemelkedő terápiás hatással az öregedő vese- ésvesebetegségeka fent említett tényezők zavarásával. A Poria kókuszból izolált porikósavak sorozatát és a Salvia miltiorrhiza kivonatot humán vese proximális hámsejtjeiben tanulmányozták. Emellett a diphlorethohydroxycarmalol terápiás hatását humán embrionális vese sejtvonalakban is vizsgálták. Figyelemre méltó, hogy a porikosavaknak terápiás dózisban nem volt figyelemreméltó citotoxikus hatása a HK-2 sejtekre, ami jelentős lelkesedést váltott kitermészetes termékeka gyógyszerkutatás ígéretes kincsesbányájaként, különösen az antifibrotikus vizsgálatok területén. Ezen túlmenően a műszaki fejlődés terén elért közelmúltbeli sikerek, amelyeket a metabolomika által vezérelt frakcionáló eszközök illusztrálnak, új lelkesedést váltott ki az iránt, hogy a bioaktív szerkezettermészetes termékeka frakcionálásnál szűrhető adatbázisok segítségével [162], ami döntően csökkenti a gyógyszerfejlesztés költségeit. Ezen túlmenően általánosan elfogadott, hogy a fordított farmakokinetika segít tisztázni a gyógyszerkutatás kulcsfontosságú kérdéseit a különböző területeken.természetes termékekbizonyított klinikai előnyökkel [163], ami drámai módon megkönnyíti a hatóanyagok ütemét a klinikai gyakorlatban, mivel a gyógyszerek jelentős részetermészetes termékekkivonatként használják. Mindazonáltal, tekintettel arra a tényre, hogy a rendelkezésre álló állatmodellek nem tudják megfelelően összefoglalni az emberi betegségeket, a jelenlegi hatékony kezelés mástermészetes termékekállatmodellekben esetleg

nem válik közvetlenül emberi terápiákban, és a vonatkozó vizsgálatokat még meg kell határozni, ami a klinikai alkalmazás előfeltétele.

Kétségtelenül,természetes termékértékes kincsesbánya az új gyógyszerek felfedezéséhez, miközben néhány probléma súlyosan korlátozza fejlődésüket. A legnehezebb akadály a jól megtervezett, randomizált, placebo-kontrollos embereken végzett kísérletek kevéssége, amelyek megnehezítik a klinikai alkalmazás elérését. Ezenkívül a biztonságtermészetes termékekóta egy másik döntő kérdéstermészetes termékekelsősorban kivonatként vagy receptként használják, míg a hatóanyagokat ritkán fedezik. Figyelembe véve azt a tényt, hogytermészetes termékekmegfelelő klinikai bizonyítékok meglétéig emberben nem hasznosítható, intenzív ösztönzés mutatkozik a farmakológiai kiaknázás és a bioaktív komponensek azonosítása összekapcsolására. Miután ezeket az akadályokat felszámoltuk, hasznosítvatermészetes termékekmint alternatív forrás az új kábítószerek kiaknázására.

Cistanchesegít a vesebetegség kezelésében

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség.

Köszönetnyilvánítás

A tanulmányt a Nemzeti Természettudományi Intézet támogatta

Kína alapítása (81673578., 81872985., 81603271. sz.).

Hivatkozások

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton és munkatársai, Krónikus vesebetegség, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov és mtsai, Molecular insights into genome-wide asszociációs vizsgálatok krónikus vesebetegség-meghatározó vonásokról, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke és munkatársai, A fizikai funkció és a fizikai aktivitás összefüggése a nem-dialízissel kezelt krónikus vesebetegség minden okból kifolyólagos mortalitásával és kedvezőtlen klinikai kimeneteleivel: szisztematikus áttekintés, Ther Adv Chronic Dis 9 (11). ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Diabetikus nephropathia: van-e szerepe az oxidatív stressznek? Free Radic. Biol. Med. 116. (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez és munkatársai, Impaired autophagia bridges lizoszómális raktározási betegség és epiteliális diszfunkció a vesében, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge és munkatársai, A vese denervációja csökkenti a magas vérnyomást és a veseműködési zavarokat a kardiovaszkuláris és vesebetegség modelljében, amely csökkent NADPH és xantin-oxidáz aktivitással jár, Redox Biol. 13. (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn és munkatársai, a Diacerein enyhíti a vesekárosodást elhízott inzulinrezisztens patkányok gyulladásának és oxidatív stresszének enyhítésével, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen és munkatársai, A gén- és fehérjeexpressziók és metabolomikák aktivált redox jelátvitelt mutatnak, és a Wnt/-catenin útvonal metabolit diszfunkcióval jár krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia és munkatársai: A glükózaminon keresztüli kiterjesztett O-GlcNAc jelátvitel csökkenti az oxidatív stresszt és az apoptózist patkányok kontrasztindukálta akut vesekárosodását követően, Free Radic. Biol. Med. 103. (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen és munkatársai, Metabolomics insights into aktivált redox jelátvitel és lipidanyagcsere diszfunkció krónikus vesebetegség progressziójában, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

satöbbi.