Ellensúlyozhatják-e a kalcium-szabályozó hormonok a gyulladásos károsodással összefüggő molekuláris minták káros hatását a szívelégtelenség kialakulásában?

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

ABSZTRAKT

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a gyulladásos komponens fontos szerepet játszik a szívelégtelenségben (HF). A közelmúltbeli fejlemények ezen a területen azt mutatják, hogy a veleszületett immunitás kétértelmű szerepet játszik az immunvezérelt szívelégtelenségben. A sérült vagy stresszes sejtek, különösen a kardiomiociták károsítással összefüggő molekuláris mintákat (DAMP) bocsátanak ki, beleértve a HMGB1-et, S100 A8/A9-et, HSP70-et és más molekulákat, amelyek olyan parakrin mechanizmusokat bontanak ki, amelyek veleszületett immunválaszt indukálnak. Az adaptív, regeneratív reakcióként kialakított veleszületett immunitás ennek ellenére túlaktiválódhat, és így hozzájárulhat a szívelégtelenség kialakulásához a pacemaker ritmusának, összehúzódásának és elektromechanikus csatolásának megváltoztatásával, feltehetően a kalcium homeosztázis rontásával. A jelenlegi áttekintés a kalcium-szabályozó hormonok, például a mellékpajzsmirigy hormon és a mellékpajzsmirigy hormon – rokon fehérje – szerepének hipotézisét vizsgálja a DAMP-többlet káros hatásának ellensúlyozásában, és ezáltal a szív funkcionális jellemzőinek javításában, különösen az akut fázisban. a betegségről.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

SZÍVELÉGÉS ÉS VELEZETT IMMUNITÁS

A különböző kardiovaszkuláris patológiák gyakran a szívelégtelenség (HF) komplex állapotába torkollnak. A szívelégtelenség gyakran társul számos társbetegséggel. Az ilyen komorbiditásoknál gyakori a szisztémás gyulladás, amely leggyakrabban oxidatív stresszel és endothel diszfunkcióval társul.1 A szívelégtelenségben végbemenő kardiovaszkuláris rendellenességek széles skálája erősen különbözik az immunaktiváció időzítésében és mértékében. Így az ischaemiás sérülést, a magas vérnyomást és a sokféle metabolikus szindrómát, valamint a veleszületett kardiomiopátiákat, billentyűműködési zavarokat és aorta szűkületet az immunrendszer másodlagos válaszreakciója jellemzi, míg a különböző eredetű, autoimmun és fertőző eredetű szívizomgyulladást. vírusos és bakteriális) elsődleges aktivációt váltanak ki a veleszületett és adaptívimmunrendszerek.2A szívelégtelenségben a különböző etiológiai kiváltó okok által kiváltott immunválasz specifikus jellemzőit a szakirodalom széles körben tárgyalja, és számos kiváló áttekintésben bemutatják.3–5.Egészen a közelmúltig úgy tartották, hogy a szívizom, egy erősen differenciált szövet, korlátozott regenerációs képességgel rendelkezik.Kimutatták azonban, hogy a szövetsérülés az immunrendszer aktiválódását és a szívizom regenerációs folyamatait eredményezheti.A károsodott szövet helyreállítását célzó adaptív reakcióból kiinduló gyulladásos folyamatok azonban bizonyos körülmények között krónikus folyamattá alakulhatnak át, amely hozzájárul a szívelégtelenség kialakulásához.

Ha a sérülés első, akut fázisában a szövetek helyreállítását célzó (elsősorban veleszületett) immunválaszt többnyire rezidens és infiltráló immunsejtek közvetítik, akkor a későbbiekben a betegség krónikus szakaszában a stresszes, ill. a sérült sejtek elindítják a veleszületett immunválasz második hullámát.4A szívszövetek a szívszövetben a veleszületett immunitásért felelős jelátviteli rendszer összes lényeges összetevőjét kifejezik.Mind az exogén, mind az endogén riasztási jelek, a kórokozókkal összefüggő molekuláris minták (PAMP) és a károsodással összefüggő molekuláris minták (DAMP) aktiválhatják.Míg a PAMP-ok exogén, azaz bakteriális vagy vírus eredetűek (például a baktériumfal komponensei, lipopoliszacharidok (LPS)), a DAMP-ok endogén molekulák, amelyek többsége fontos, nem immunrendszerrel kapcsolatos intracelluláris funkciókkal rendelkezik.Ennek a csoportnak a kulcsfontosságú tagjai a nagy mobilitású csoportdoboz 1 (HMGB1), a kromatin komplex mindenütt jelenlévő szerkezeti komponense, több szabályozó funkcióval, molekuláris chaperon HSP70, citokin S100 A8/A9 és mások. 6 7 Ezeknek a molekuláknak a felszabadulása aa sérült sejtek az extracelluláris térbe/keringésbe jutva aktiválják a védekező apparátusta veleszületett immunitás számos szövetben parakrin vagy endokrin módon. Mechanikailag a DAMP-ok és a mintafelismerő receptorok (PRR-ek) csoportjával való kölcsönhatás révén jön létre, amelyek közül a legelterjedtebb a toll-like receptorok (TLR) családja, amelynek kulcsfontosságú tagja a TLR4, valamint a fejlettek receptora. glikációs végtermékek (RAGE).8 9Egyre több bizonyíték utal e molekulák funkcionális fontosságára a szívelégtelenség krónikus gyulladásának kialakulásában. A szívszövetsérülés akut fázisában a PRR-ek HMGB1 és más DAMP-ok általi aktiválása bizonyult a legkedvezőbb citovédő hatásnak (lásd a Mann10-ben). Például a HMGB1 akut beadása az infarktus körüli zónába (rágcsálómodell) a szövet regenerációját közvetíti, ami a kardiomiociták proliferációját és differenciálódását idézi elő.11 Hasonlóképpen, a HMGB1 túlzott expressziója transzgenikus egerekben csökkentette a szívizominfarktus utáni nekrózist és az infarktus teljes méretét. 12Ugyanakkor a DAMP-ok hosszan tartó hatásai negatívabbak.13 Ennek közvetett bizonyítéka az ischaemiás kardiomiociták vérellátásának helyreállítására gyakorolt ​​lényegesen lecsökkent HMGB1 szint, míg a HMGB1 felszabadulás gátlása lényegesen tompítja az immunválasz intenzitását.13 A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a megnövekedett HMGB1-szint összefüggést mutatott ki a betegség súlyosságával.14-18 A szepszisben megnövekedett HMGB1 szérumszintek negatív inotróp hatást eredményeznek.19Ezt a szívbetegségek számos állatmodelljében is kimutatták. Így a HMGB1 gátlása felgyorsítja a szívizomsejtek újramodellezését az indukált ischaemiás károsodás patkánymodelljében.20 A heranilheranilaceton, egy specifikus HMGB1-inhibitor beadása az infarktus zóna csökkenéséhez, valamint a miokardium laktát-dehidrogenáz és kreatin-kináz szintjének csökkenéséhez vezet. 21 Vad típusú egerek rekombináns HMGB1-gyel való kezelése növelte az I/R sérülés infarktus méretű egérmodelljét.22

NEDVESSÉG ÉS KALCIUM SZABÁLYOZÁS A SZIVÍVÍZBAN

A HMGB1 hatásainak molekuláris mechanizmusa nagyon összetett, a HMGB1 redox állapotától, a receptoroktól, amelyekkel kölcsönhatásba lép, és ami a legfontosabb, az effektor szövettől függ. Széles körben elfogadott azonban, hogy a legtöbb szövetben, beleértve a szívizomot is, a HMGB1-kiváltott jelátviteli út a PRR-ekkel való kölcsönhatástól kezdődik, az NF- nukleáris receptor következő aktiválásával.23 Ez utóbbi transzaktiválódik. számos gén promóterei, különösen a gyulladást elősegítő citokinek és kemokinek. A HMGB1 pro-inflammatorikus hatásai mellett azonban úgy tűnik, hogy a szívizomban a HMGB1 zavarhatja a szívizomsejtek létfontosságú kontraktilis funkcióját is, amely elsősorban a szigorúan szabályozott kalcium homeosztázistól függ. A kalciumáramok kiemelkedően fontosak a szívritmus-szabályozó izomsejtek akciós potenciáljának kialakulásában, az akciós potenciál platófázisában, és végső soron a szív gerjesztés-összehúzódás kapcsolatában.24–26 Ezért a kalcium-homeosztázis károsodásai kiválthatja vagy súlyosbíthatja a kialakulásátszívpatológia.27 A hypocalcaemia például a cardiomyopathiák és a szívelégtelenség etiológiájának hátterében állhat, míg a hiperkalcémia a szívbillentyűk és az erek meszesedését eredményezi, ami szívizomfibrózist okoz.28–30Úgy tűnik, hogy a DAMP-ok megzavarhatják a szívizom kalcium-homeosztázisát. Így az egér teljes szívében és a szívizomsejtekben a toll-szerű receptorok egy csoportjának ligandum által közvetített aktiválása a gyulladásos válasszal párhuzamosan (IL6 expressziója, különböző kemokinek) szintén összefüggésbe hozható a szívizomsejtek kontraktilitásának csökkenésével.31 Izolált macskafélék in vitro kezelése szívizomsejtek HMGB1-gyel 70 százalékkal csökkentették a szarkomer rövidülést, és 50 százalékkal csökkentették a Ca2 plusz tranziens csúcs magasságát. Arra a következtetésre jutottak, hogy a HMGB1 negatív inotróp hatását a szívizomsejtekben a membrán modulációján keresztül a kalcium hozzáférhetőségének csökkenése okozza.kalcium beáramlás.32Azt is kimutatták, hogy a HMGB1 dózisfüggő módon növeli a Ca2 plusz szikrák gyakoriságát, csökkenti a szarkoplazmatikus retikulum (SR) Ca2 plusz tartalmát, valamint csökkenti a szisztolés Ca2 plusz tranziens és a myocyta kontraktilitásának amplitúdóját (negatív inotróp hatás). patkány kamrai myocyták.33 A szerzők azt sugallják, hogy ezek a hatások összefüggenek a NAD(P)H oxidáz korábban kimutatott HMGB1/TLR4-függő aktiválásával és a szív redox módosulásával megnövekedett reaktív oxigénfajták (ROS) termelésével. rianodin receptor (RyR2). Ez utóbbiról ismert, hogy alapvető szerepet játszik a szív gerjesztés-összehúzódás összekapcsolásában a Ca2 és az SR-ből való felszabadulás kapuzásával. Ezenkívül az oxidatív stresszről kimutatták, hogy aktiválja a Ca2 plusz/kalmodulin-függő protein kináz II-t az enzim oxidálásával és ennek következtében a RyR aktivitás növelésével. Összességében a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az ilyen ROS-függő HMGB1-hatások a kalciumszivárgásra és ennek következtében a kontraktilitásra hozzájárulhatnak a szívelégtelenséghez vezető különféle patológiákhoz.33A HMGB1 a patkány szívizomsejtekben is felszabályozható LPS beadásakor, ami a szívfunkció csökkenését eredményezi. Ennek a hatásnak a HMGB1-specifitását megerősítette a rekombináns HMGB1-gyel végzett perfúzió, amely negatív inotróp hatást váltott ki a bal kamrában.34Érdekes módon egy másik DAMP, a HSP70 inkubációja az elsődleges egér szívizomsejtekkel szintén a kontraktitilitás csökkenéséhez vezet; A szerzők azonban ezt inkább a gyulladást elősegítő mediátorok NF-k-mediált felszabályozásával, és így a szívizomsejtek gyulladásával kapcsolják össze, nem pedig a megváltozott kalcium-homeosztázishoz.

KALCIUMSZABÁLYOZÓ TÉNYEZŐK ÉS SZÍV-ÉR-BETEGSÉGEK

Melyek a kalcium homeosztázist szabályozó főbb tényezők, és ezek potenciálisan szerepet játszanak a veleszületett immunitás által közvetített kalciumzavarokban? A vér kalciumszintjét túlnyomórészt a kalcium-szabályozó hormonrendszer szabályozza, amely magában foglalja a mellékpajzsmirigy hormont (PTH), a parathormonhoz kapcsolódó fehérjét (PTHrP), a D-vitamint és a kalcitonint. Mindezen hormonok/vitaminok fő célszervei a vese, a csontvelő és a gyomor-bél traktus. A PTH, a PTHrP és a D-vitamin serkentik a vér kalciumszintjének emelkedését, míg a kalcitonin ennek ellenkező hatást fejt ki.35A kalcium-homeosztázisban betöltött fontos szerepük miatt a kalcium-szabályozó hormonok hatásmechanizmusait leginkább a csontélettanban vizsgálták. A PTH/PTHrP hatásokat azonban számos más szervre és szövetre, köztük a szívre is dokumentálták.A PTH-t, valamint a PTHrP-t leginkább szívvédő hatásúnak tekintik, mivel elősegítik a szívfrekvencia növekedését, a pozitív inotróp és kronotróp hatásokat, valamint a koszorúér-vazodilatációt.36–41 Érdekes módon nem publikált adataink a keringő PTH megnövekedett szintjét mutatják szívbetegeknél. -myopathiák, és ez az eltolódás korrelált a HMGB1 emelkedett szintjével.Bár a vér kalciumszintjének PTH által közvetített változásai közvetve befolyásolhatják a szívvezetést, egyre több bizonyíték utal arra, hogy a PTH/PTHrP közvetlen hatással van a szívizomsejtekre is (Palmeri és Walker42 és hivatkozásai). Ezt támasztja alá a PTH/PTHrP receptor, a PTH1R, a szívizomsejtekben való expressziójának felfedezése. Így a PTH1R mRNS-ét kimutatták az egér szívszövetében és a humán kamrai myocytákban is, amelyek az ischaemiás sérülést követően emelkedettnek tűntek.{4}}A PTH pozitív inotróp hatásait a szívizomsejtekben a PTH1R és a kapcsolódó G-fehérjék közvetítik, az L-típusú kalciumcsatornák ezt követő aktiválásával, amelyek növelik az intracelluláris kalcium mennyiségét.45–47 A kronotróp hatások az adenilát-cikláz és a downstream cAMP aktiválásától függenek. jelzés, amely növeli aI f pacemaker-áramok, különösen a szív sinoatriális csomópontjában.{0}}Összegezve a PTH/PTHrP rendszer kalcium-szabályozó tulajdonságait és a sok szívbetegség során a veleszületett immunrendszer elemeinek túlaktiválásával járó kalcium diszregulációt, feltételezhető, hogy a kalcium-szabályozó hormonok feltételezett kardioprotektív tulajdonságai. fontos szerepet játszhat a szívizom működésének helyreállításában.

KALCIUMSZABÁLYOZÓ HORMONOK ÉS TÚLAKTIVÁLT BESZÉLTETETT IMMUN VÁLASZ A SZÍVBEN

A különféle kalcium-szabályozó tényezők közül a PTHrP tűnik a legérdekesebb molekulajelöltnek. A PTH-val ellentétben a PTHrP-t nem a mellékpajzsmirigy választja ki; azonban számos különböző sejttípusban expresszálódik és kiválasztódik fiziológiás és patológiás körülmények között, és úgy gondolják, hogy többnyire parakrin vagy autokrin módon hat.50 Bár a PTHrP fiziológiai funkciója nem teljesen ismert, az elsődleges molekuláris mechanizmusok hatása legalább részben hasonlít a PTH-ra, mivel mindkét hormon a PTH1R,51 aktiváló liganduma, egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor, amely képes aktiválni mind az adenil-ciklázt, mind a foszfolipáz C-t a jelátviteli útvonalak beindításával, ami az expresszióban csúcsosodik ki. különböző célgének.52 A foszfolipáz C PTHrP által közvetített aktiválása inozitol 1,4,5-trifoszfát (IP3) képződését eredményezi, amely elindítja a kalcium felszabadulását az endoplazmatikus retikulumból. A PTHrP az egyetlen kalcium-szabályozó hormon, amely a szívszövetekben expresszálódik. A PTHrP fehérjét mind fejlődő, mind felnőtt emberi szívben kimutatták.{12}} Pontosabban, az expressziót az endothel sejtekben és apitvari myocyták.55 De kimutatták a kamrai szívizomsejtekben is.56Funkcionálisan a PTHrP-ről azt javasolták, hogy mechanikusan érzékeny szabályozó molekulaként működjön, amely részt vesz az értónus (és így a vérnyomás), a kronotróp és az inotrópia szabályozásában, ami a PTHrP endokrin kardioprotektív „kondicionáló mimetikumként” elgondolásához vezetett. {1}}Valójában kimutatták, hogy expressziója ischaemiás sérülés56 és pangásos szívelégtelenség esetén54 indukálódik, és patkányokban és sertésekben a kábított szívizom összehúzódási funkciója javult a rekombináns PTHrP beadásával.58 Hasonlóképpen, a PTHrP javította a felnőttek összehúzódási válaszkészségét. patkány szívizomsejtek.59Amint azt korábban bemutattuk, számos szívbetegség gyulladásos összetevője, legalábbis részben, felelős a kalcium-homeosztázis diszregulációjáért, ami csábítóvá teszi azt a feltételezést, hogy az adaptív akut válasz magában foglalhatja a PTHrP indukcióját a kontraktilis funkció helyreállítására. a kardiomiocitákból.

Milyen bizonyítékok támasztják alá ezt a hipotézist? Kimutatták, hogy az LPS által vezérelt immunrendszer-aktiváció PTHrP mRNS-t indukál különböző szervekben, beleértve a szívet is, a gyulladást elősegítő citokinek, a TNF- és az IL-1 fokozott lokális expressziója után. Feltételezték, hogy ezeknek a citokineknek a lokális parakrin vagy autokrin hatása lehet a felelős az indukálható PTHrP expresszióért a gazdaválasz során.60 A citokin által kiváltott PTHrP túlexpresszió egy másik példáját egér mezangiális sejtekben mutatták ki. Felmerült, hogy a PTHrP túlélési faktorként működhet a negatív visszacsatolási hurok mechanizmuson keresztül, amely magában foglalja a ciklooxigenáz-2 felszabályozását.61 Ezenkívül a PTHrP génexpressziót aktiválhatja az NF-, amely egy fő nukleáris receptor. a DAMP-ok különféle downstream hatásainak megszervezése. Így kimutatták, hogy a két különböző PTHrP gén promoter közül az egyik, a P2, NF- kötőhelyeket tartalmaz. A kromatin immunprecipitációs vizsgálatok megerősítették az NF- p50 és c-Rel alegységeinek in vivo kötődését a P2 promoterhez, míg a génriporter megközelítés a PTHrP.62A P2 promoterének NF- által vezérelt felszabályozását igazolta az ilyen esetekben. A transzkripciós génaktivációban/represszióban csúcsosodó jelátviteli útvonalak egy szigorúan korlátozott időbeli ablak, amelyet általában a negatív visszacsatolási hurkok szabályoznak.63 Ez egy evolúciósan konzervált mechanizmus, amely megakadályozza a célgéntermékek túlzott felhalmozódását, amelyek gyakran előfordulhatnak káros hatással van a normál sejtfiziológiára. Úgy tűnik, hogy a szívben a PTHrP expressziójának immunmediált felszabályozása ilyen időbeli mintát követ, például a PTHrP mRNS szintje 1-2 órával az endotoxin injekció után tetőzik, majd visszatér az alapszintre. A PTHrP hasonlóan rövid életű. 50 Mindezek az adatok azt a hipotézist támogatják, hogy a veleszületett immunitás túlműködésének egyik következménye a szívpatológiákra a PTHrP expressziójának indukciója lehet, ami olyan intracelluláris hatások spektrumát váltja ki, amely korlátozza a különböző immunmodulátorok káros hatását, mint pl. mint PAMP-ok és DAMP-ok a kalcium-homeosztázisban, és ezáltal helyreállítják a kardiomiociták összehúzódási tulajdonságait. Az is felvehető, hogy mivelA PTHrP által kiváltott jelátviteli kaszkád specifikus időbeli mintázatához képest az ilyen kardioprotektív hatások fontos szerepet játszhatnak az immunvezérelt szívpatológiák korai (akut) stádiumában. Tekintettel a hipotézist alátámasztó rengeteg adatra, minden bizonnyal további szigorú tanulmányokat érdemel, amelyek segíthetnek olyan új terápiás megközelítések kidolgozásában, amelyek a kalcium-szabályozó tényezőket alkalmazzák a szívelégtelenség immunrendszer-vezérelt szövődményeinek megelőzésére és/vagy kezelésére.