A rák eredete találkozik az immunitással: a mechanizmustól a terápiaig (1. rész)

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

A rákos őssejtek (CSC) önmegújuló sejtek, amelyek elősegítikdaganat beindulása, elősegíti a metasztázisokat és fokozzarákterápiás rezisztencia. A számos ráktípusra kiterjedő transzkriptomikai elemzések feltárták a közöttük lévő kiemelkedő összefüggéstszárasságésimmun aláírások, ami potenciálisan biológiai kölcsönhatásra utal a rák ilyen jellegzetes jellemzői között. Új kísérleti bizonyítékok alátámasztották a CSC-k hatását az immunsejtekre, beleértve a tumorhoz kapcsolódó makrofágokat, a mieloid eredetű szupresszor sejteket és a T-sejteket, a tumor mikrokörnyezetében, és kölcsönösen az ilyen immunsejtek fontosságát a CSC szárának fenntartásában és túlélésében. fülke. Ez az áttekintés kiterjed a CSC-k és az immunsejtek közötti szimbiotikus kölcsönhatások hátterében álló sejtes és molekuláris mechanizmusokra, valamint arra,heterotípusosA jelátvitel fenntartja a daganatot elősegítő ökoszisztémát, és tájékoztatja azokat a terápiás stratégiákat, amelyek megakadályozzák ezt a társfüggőséget.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

BEVEZETÉS

A rákos őssejt (CSC) paradigma a tanulmányból alakult kiakut mieloid leukémia(AML), amely azonosította a kevésbé differenciált CD34*/CD387 sejtek szubpopulációját, amelyek őssejtszerű megújulási képességgel és erőteljes tumorindító képességgel rendelkeznek (Lapi-dot et al, 1994). Ezekkel a biológiai tulajdonságokkal rendelkező rákos sejteket azóta gyakorlatilag minden szilárd daganatban kimutatták, beleértve a melanomát és az agy-, emlő-, vastagbél-, pajzsmirigy-, hasnyálmirigy-, prosztata-, máj-, tüdő-, petefészek-, fej-nyak- és gyomorrákot (Turdo et al. ,2019). A CSC-k klinikai és biológiai jelentőségét megerősítette az őssejt-aláírások és a rossz túlélés közötti pozitív korreláció (Ben-Porath és mtsai, 2008). Bár a CSC-k a normál őssejtekkel közös tulajdonságokkal és felületi markerekkel rendelkeznek (Turdo és mtsai, 2019), specifikus megváltozott jelátviteli útvonalakon keresztül fenntartják a megújulási képességet, számos tumortípusban közös és egyedi mintázatokkal (1. ábra). Például az emlőrákos CSC-k CD44 standard splice izoforma (CD44s) által aktivált vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptort (PDGFR)/jelátalakítót és a 3-as transzkripció aktivátorát (STAT3), forkhead box C1 (FOXC1)-aktivált sonic hedgehog-ot mutatnak. SHH) és a szfingozin-1-foszfát (S1P)/S1PR3-aktivált NOTCH útvonalak (Han és mtsai, 2015; Hirata et al, 2014; Zhang et al, 2019b). Ezzel szemben a CSC eredet más ráktípusok, mint például a glióma- és vastagbél-, gyomor- és prosztatarák, a CD133-közvetített foszfatidil-inozitol-3-kináz (Pl3K)/protein-kináz B (AKT,leucinban gazdag G-protein) révén tart fenn. kapcsolt receptor 5(LGR5) által közvetített WNT/-catenin és speckle-type POZ protein (SPOP) által közvetített NANOG útvonalak (Morgan és mtsai, 2018; Wang és mtsai, 2010b, 2019a; Wei et al., 2013; Zhang és mtsai., 2019c). Az ilyen CSC-vel kapcsolatos mintázatok meghazudtolják a biológiai komplexitás és a tumortípus-specificitás magas fokát.

A CSC-k jellegzetes tulajdonságai jól megalapozottak, és magukban foglalják az önmegújulást, a klonális tumorindító képességet, a klonális hosszú távú újrapopulációs potenciált, valamint a szár- és nem-szár állapotok közötti plaszticitást (Plaks et al., 2015). Ez a plaszticitás különösen fontos, mert lehetővé teszi a CSC-k számára, hogy alkalmazkodjanak és túléljenek a terápiás zavarokkal, valamint a tumor mikrokörnyezetének (TME) folyamatosan változó biológiai stresszeivel szemben a tumor evolúciója során (Agliano et al., 2017; Hatina, 2012; Müller és mtsai, 2020; Plaks és mtsai, 2015). Mechanikailag a CSC-k szerepét a daganatok kialakulásában, áttétképzésben és a terápiarezisztenciában a közti kölcsönhatások határozzák meg.rákos sejtekés a gazdasejtek a TME-ben (Ayob és Ramasamy, 2018; Plaks és mtsai, 2015), ahol a CSC biológiáját irányító molekulák és útvonalak gyakran több rákos jellemzőt is kifejtenek (1. ábra). Például a CSC-k tumorindító képessége a száruktól függ, amelyet a transzkripciós faktor nemet meghatározó Y-box 2 régiója (SOX2) vezérel, amely szintén felerősíti a rák proliferációja, túlélése és inváziója jellemzőit szabályozó géneket (Boumahdi et al. ., 2014; Zhou és mtsai, 2009). A metasztázis fémjelének esetében az őssejt aláírások pozitívan korrelálnak a megnövekedett áttétképződéssel (Ayob és Ramasamy, 2018); ezen túlmenően a különböző CSC útvonalak és a kapcsolódó biológiai folyamatok hozzájárulnak a metasztatikus folyamat minden lépéséhez - a disszeminációtól a metasztatikus niche kialakulásán át a távoli szervek növekedéséig - az epiteliális-mezenchimális átmenet indukálásával (EMT, stimulálják az exoszóma termelést a mieloid sejtekből és felszabályozzák a niche eredetű faktorokat) mint például az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) és az interleukin (L)-6 (Agliano et al., 2017; Ayob és Ramasamy, 2018; Shiozawa et al. Kísérleti és klinikai bizonyítékok valóban azt mutatják, hogy a primer tumorokban a CSC-k szétterjednek és kolonizálják a disztális helyeket (de Sousae Melo et al., 2017), és az invazív fronton elhelyezkedő elhelyezkedésük negatívan korrelál a betegek túlélésével (Kodamaet al., 2017). Végül, ami a terápiás rezisztenciát illeti, a CSC útvonalak megváltoztatják a gyógyszermetabolizmust szabályozó jelátviteli molekulákat (pl. az ATP-kötő kazetta transzporter fehérjék magas expressziója, ami növeligyógyszer kiáramlássebesség), EMT (pl. megnövekedett SOX2, oktamer-kötő transzkripciós faktor 4 [OCT4] és NANOG expresszió) és metabolikus átprogramozás (pl. fokozott glükóz transzporter 1, oxidatív foszforiláció és reaktív oxigénfajták aktivitása; Ayob és Ramasamy, 2018 ). A CSC-k fenotípusos plaszticitása hozzájárulhat a rák további jellemzőihez azáltal, hogy képesek pericitákká, endoteliális sejtekké és fibroblasztokká transzdifferenciálódni, így hozzájárulnak a tumor angiogeneziséhez, az őssejt-rés kialakulásához és a gyulladáshoz (1. ábra; Cheng et al, 2013; Dongre és Weinberg, 2019; Huet al., 2016; Nair et al., 2017; Ricci-Vitiani és mtsai, 2010; Wang és mtsai, 2010a). Ez a plaszticitás a „differenciálódott” rákos sejtek azon képességében is megmutatkozik, hogy újra felvegyenek egy éretlen CSC állapotot, egy dedifferenciálódási folyamatot, amelyet a TME-ből származó jelek stimulálhatnak, beleértve a tumor-asszociált makrofágokat (TAM), a mieloid eredetű szuppresszort. sejtek (MDSC-k), T-sejtek, rákkal kapcsolatos fibroblasztok (CAF-ek) és más immunsejtek (Plaks et al., 2015). A legfigyelemreméltóbb, hogy az erős CSC-immunsejt-kapcsolatot elfogulatlan profilalkotási tanulmányok igazolták, amelyek erős negatív korrelációt mutattak a rákos sejtek őssejtje és a daganatellenes immunitás aláírása között 21 típusú szolid tumor esetében (Miranda et al, 2019). Pontosabban, a megnövekedett őssejt a csökkent rákellenes immunsejtekkel, köztük a CD8 plusz T-sejtekkel, a természetes gyilkos (NK) sejtekkel és a B-sejtekkel, valamint a beszivárgó makrofágok fokozott polarizációjával volt összefüggésbe hozható (Miranda et al, 2019). Hasonlóképpen, a rákos genom atlasz (TCGA) és a szöveti microarray elemzések kimutatták, hogy a rákos sejtek őssejtje negatívan korrelál az aktivált CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtekkel szolid tumorokban (Hou és mtsai, 2019; Málta és mtsai, 2018).

Ezek az emberi rákos megbetegedések in silico eredményei jól illeszkednek az emberi rák különböző egérmodelljeinek tanulmányozásából származó új kísérleti eredményekhez. Kimutatták, hogy a CSC-k aránya a melanomában az alkalmazott specifikus immunkompromittált egértörzstől függ, ami arra utal, hogy az immunrendszer fontos szerepet játszik a CSC-k szabályozásában (Quintana et al., 2008). Másrészt a CSC-k az immunsejtek szabályozásával specifikus TME-t alakíthatnak ki. Például a CSC marker és szabályozó duplakortinszerű kináz 1 expressziója (Westphalen és mtsai, 2014) pozitívan korrelál a TAM-ok és a szabályozó T-sejtek (T-reg-sejtek) bőségével, valamint a CD8 és T-sejteket gátló faktorok fokozott expressziójával. aktivitás (Wu et al, 2020). A CKLF-szerű MARVEL transzmembrán domént tartalmazó 6, amely a rákos sejtek plazmamembránján expresszálódik, a WNT/-catenin útvonalon keresztül fokozhatja a CSC törzset, elnyomja a tumorellenes immunitást a programozott death-ligand 1 (PD-L1) upreguláción keresztül, és csökkenti a CD8* és CD4* T-sejteket számos ráktípusban, beleértve a fej-nyaki laphámsejtes karcinómát (SCCHN) (Chen et al., 2020a), a melanomát és a mellrákot (Burr et al, 2017; Mezzadraet al. ,2017). A zsírtömeg- és elhízás-asszociált fehérje (FTO) A-fokú demetiláz, és túlzottan expresszálódik AML-ben. Az FTO gátlása rontja a leukémiás őssejtek őssejtjét, és átprogramozza az immunválaszt azáltal, hogy elnyomja az immunellenőrző pont géneket, mint például a LILRB4 (leukocita immunglobulin-szerű receptor B alcsalád 4-es tagja), ezáltal érzékenyíti az AML sejteket a T-sejt által közvetített citotoxicitásra (Suet al, 2020). Hasonlóképpen, az AML egysejtű RNS-szekvenálási (RNA-seq) elemzése olyan ősszerű AML-sejtek szubpopulációját tárta fel, amelyek együtt expresszálnak szárhoz kapcsolódó és mieloid indító géneket (van Galen et al, 2019). Ezenkívül a CSC-eredetű exoszómák, amelyek rakományt szállítanak a sejtek között (Mathieu és mtsai, 2019), fokozhatják a szuppresszív neutrofilek túlélését a vastagbélrák növekedésének elősegítése érdekében (Hwang és mtsai, 2019). Ez a közös ős- és immuntranszkripciós profil összhangban van azzal a közelmúltbeli felfedezéssel, hogy a leukémiás őssejteket meghatározó, 2. csoportba tartozó természetes gyilkos Dligandumok hiánya hozzájárul ahhoz, hogy szelektíven kikerüljenek az NK-sejtek által közvetített immunfelügyelet alól (Paczulla et al., 2019). Ezen immunsejtek mellett a CAF-ok és a CSC-kkel való interakcióik is fontosaktumorigenesisésterápiás rezisztencia(Chan és mtsai, 2019). Ezek az eredmények együttesen rávilágítanak a bensőséges kapcsolatra a CSC-biológiát és a tumorimmunitást szabályozó molekulák és mechanizmusok között számos daganattípus esetében.

Összefoglalva, a növekvő transzlációs és kísérleti bizonyítékok alátámasztják a CSC-k és az immunsejtek, különösen a mieloid sejtek (TAM-ek és MDSC-k) és a T-sejtek számtalan kölcsönhatását és összefonódó tumorbiológiai szerepét. Ez az áttekintés összefoglalja a molekuláris áthallás jelenlegi ismereteit és ezeknek a szimbiotikus kölcsönhatásoknak a rák jellemző jegyeire gyakorolt ​​​​funkcionális hatását. A mieloid sejtek tekintetében külön kiemeljük a TAM-ot és az MDSC-t, bár ugyanazt a származási sejtet osztják meg, és hasonló funkciókkal rendelkeznek a T-sejt által közvetített daganatellenes immunitás elnyomására (Engblom et al., 2016). Ezek a feltörekvő felismerések útitervet adnak olyan új rákellenes terápiás stratégiák kidolgozásához, amelyek megzavarják ezt a dinamikus kört bizonyos daganattípusokban.

CSC-TAM áthallás

A CSC-k hatása a makrofágbiológiára

Ismeretes, hogy a TME-ben a különböző sejttípusok, köztük a CSC-k által szekretált faktorok TAM-okat toboroznak és polarizálnak (Chen et al., 2017, 2019a, 2020b; Colegio és mtsai, 2014). Ezek a TAM-ok csontvelő-eredetű makrofágokból (BMDM) és helyi szövetben rezidens makrofágokból (pl. mikrogliák az agyban, Kupffer-sejtek a májban és alveoláris makrofágok a tüdőben) származnak, amelyek hematopoietikus őssejtekből és progenitorokból származnak. embrionális szövetekbe való beoltás (pl. a mikroglia tojássárgája, a Kupffer-sejtek és az alveoláris makrofágok magzati mája) rendre (2. ábra; Pathriaet al., 2019). A TAM-rekrutációt számos kemokin, köztük a CC motívumú kemokin mozgatja. ligandum 2 (CCL2), CCL3, CXC motívum kemokin ligand 14 (CXCL14) és lizil-oxidáz (LOX), amelyeket a rákos sejtek, makrofágok és más stromasejtek választanak ki a TME-ben (Chen et al., 2019a; Pathria et al. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a CSC-k különböző molekulákon és mechanizmusokon keresztül is hozzájárulnak a makrofágok és mikrogliák beszivárgásához különböző rákos megbetegedések esetén (2. ábra; 1. táblázat). kifejezetten CSC-k által gyártott, amelyek magas rávilágít a CSC-k egyedülálló szerepére a TAM infiltráció szabályozásában. Például a periosztint (POSTN) elsősorban a CSC-k expresszálják és választják ki glioblasztómában (GBM) és cholangiocarcinomában (CCA), amelyek viszont az xvB3 integrinnel való kötődés révén BMDM-eket toboroznak (Zeng és mtsai, 2018; Zhou et al., 2015).

A CSC-k genetikai és epigenetikai változásai szabályozzák a kemokintermelést. Például a GSC-kben és az idegi őssejtekben a PTEN-hiány vagy az AKT-túlexpresszió felszabályozza a LOX-ot és a CXCL12B-t, amelyek az 1 integrin (Chen et al., 2019a) és a CXC motívum kemokin receptor 4 (CXCR4) (Chia et al., 2018) révén toborozzák a TAM-okat. Az Nfloxneo-ból izolált optikai GSC-k; A GFAP-Cre alacsony minőségű glióma egérmodell CX3CL1-et és CCL5-öt választ ki a mikroglia toborzása érdekében, és ezt a hatást tovább erősíti a Pten elvesztése (Guo et al, 2019b). Hasonlóképpen, a humán GSC-k F1-hiánya elősegítheti a makrofágok és mikrogliák beszűrődését, bár az NF1-szabályozott kemokinek nem ismertek (Wang és mtsai, 2017). Számos daganattípusban az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) amplifikációja és a mutáció elősegítheti a CSC-származékot és a makrofágok toborzását (An et al, 2018; McCann et al, 2018; Rutkowska és mtsai, 2019). Májrákban az EGFR/AKT aktiválása aktiválja az igen-asszociált protein (YAP)/TEA domén családtag (TEAD) transzkripciós faktor komplexét a CSC-ben, ami viszont felszabályozza a CCL2 makrofág toborzási faktort és a makrofág kolónia-stimuláló faktort (M-CSF) (Guo et al.2017). Nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) a megnövekedett ubiquitin-specifikus proteáz 17, a mutáns EGFR kereskedelméhez és onkogén aktivitásához szükséges deubiquitináz (McCann et al., 2018), növeli a rákos sejtek szárát, ami viszont fokozza a makrofágok beszűrődését azáltal, hogy a citokinek fokozott termelése, beleértve a tumor nekrózis faktor (TNF)-a, IL-1 és IL-6 termelést (Lu et al., 2018). Húgyhólyagrákban a hiszton módosító gén, a lizin (K)-specifikus demetiláz 6A (KDM6A) funkcióvesztési mutációi elősegítik a CSC törzs kialakulását, valamint az IL-6 és CCL2 szekrécióját, ami viszont fokozza a makrofágok toborzását (Kobatake et). al., 2020). A GBM-ben a cirkadián lokomotoros kimeneti ciklusok kaput (CLOCK), az esetek 5 százalékában felerősített epigenetikus és cirkadián szabályozó fokozza a GSC szárát és a kemokin olfactomedin-szerű protein 3 (OLFML3) szekrécióját, amely mikrogliákat toboroz a TME-be ( Chen et al., 2020b). Végül, figyelmeztetés emptor, bár számos tanulmány megállapította, hogy a CSC-eredetű faktorok szerepet játszanak a makrofág-infiltrációban, ennek ellenkezőjét is megfigyelték a specifikus CSC genotípus és egyedi TME miatt. Például a tüdőrákból származó TP53-mutált és ciszplatin-rezisztens CSC-k gátolják a makrofágok beszűrődését a TME-be (Xu et al., 2019).

A TAM-toborzás stimulálása mellett a CSC-k befolyásolhatják ezen makrofágok biológiai állapotát. A makrofágokról ismert, hogy a fenotípusok széles skáláját mutatják, a daganatellenestől a tumort elősegítő fenotípusig (korábban M1 és M2 néven; Pathria et al., 2019). Amint a makrofágok beszivárognak a daganatokba, jellemzően egy pro-tumor fenotípus felé polarizálódnak, ezt a folyamatot kemokinek (pl. IL-4 és IL-13) és metabolitok (pl. laktát) vezérlik. mind a rákos sejtekből, mind a gazdasejtekből a TME-ben (Chen és mtsai, 2017; Colegio et al., 2014; Qian és Pollard, 2010). Számos bizonyíték bizonyítja, hogy a CSC-k tovább provokálhatják a makrofágok anti-protumor polarizációját. Először is, ha CSC-kkel együtt tenyésztjük, a pro-tumor makrofág markerek (pl. CD206, IL-10 és argináz 1) felszabályozódnak, míg a tumorellenes makrofág markerek (pl. TNF-, nitrogén-monoxid-szintáz 2 NOS2] és CD86) leszabályozott (Deng et al, 2015). Másodszor, a CSC-k különféle oldható faktorokat szekretálhatnak, amelyek polarizációt indukálnak egy pro-tumor fenotípus felé (2. ábra; 1. táblázat). Például a Wnt-indukált jelátviteli fehérjét 1 (WSP1) preferáltan a GBM-ben lévő GSC-k választják ki, ami elősegíti a tumor előtti TAM-ok túlélését azáltal, hogy aktiválja az x6 1 integrin/AKT útvonalat a makrofágokon (Tao et). al, 2020). Hasonlóképpen, a CSC-eredetű IL-6 és IL-10 a TAM-okat egy pro-tumor fenotípus felé torzíthatja petefészekrákban (Raghavan és mtsai, 2019), hólyagrákban (Kobatake és mtsai, 2020), GBM Wu és mtsai, 2010; Yao és mtsai, 2016), valamint a mellrák (Weng és mtsai, 2019). A szekretált faktorokon kívül a GSC-k exoszómákat is felszabadítanak, amelyek a 2-es eukarióta iniciációs faktort, a rapamicin emlős célpontját (mTOR) és az efrint tartalmazzák. B jelátviteli útvonalak, amelyek otthont adnak a monocita membránnak, és elősegítik a makrofágok pro-tumor polarizációját (Gabrusiewiczet al, 2018). Végül a GBM-ben előforduló tumornekrózissal összefüggésben a GSC-eredetű részecskéket, amelyeket "autoschizis-szerű termékekként" definiálnak, bekebelezhetik a TAM-ok, amelyek viszont felszabályozzák az L-12-t, hogy ezeket a TAM-okat egy daganatellenes sejtek felé polarizálják. fenotípus (Tabu et al, 2020). Így a CSC-k számos olyan terméket választanak ki, amelyek elősegítik a makrofágok polarizációját.