Veleszületett és adaptív immunmemória: Evolúciós kontinuum a gazdaszervezet kórokozókra adott válaszában (1. rész)

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

Immunológiai memóriaegy fontos evolúciós tulajdonság, amely javítja a gazdaszervezet túlélését az újrafertőződés után. A memória az immunrendszer veleszületett és adaptív karjaiban egyaránt felismert jellemző. Bár a veleszületett és adaptív immunmemória indukálásának mechanizmusai és tulajdonságai eltérőek, összejátszanak a gazdaszervezet patogének elleni védekezésének javítása érdekében. Itt azt javasoljuk, hogy a veleszületett immunmemória, vagy a "kiképzett immunitás" a gazdaszervezet védekezésének primitív formája, amely a kromatin szerkezetének átrendeződéséből adódik, amely fokozott, de nem specifikus választ biztosít az újrafertőződésre. Ezzel szemben az adaptív immunmemória fejlettebb, az epigenetikai változások által közvetített válasz megnövekedett mértéke, valamint a specifikusság által közvetített.gén rekombináció. Az immunmemória integráló modellje fontos a gazdaszervezet védekezésének széleskörű megértéséhez, valamint a fertőzésekben és immunmediált betegségekben szenvedő betegek javára történő modulálásának leghatékonyabb módszereinek azonosításához.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

Veleszületett és adaptív immunitás

Klasszikusan a gazdaszervezet immunitását veleszületett és adaptív immunválaszokra osztják. Az előbbi gyorsan és nem specifikusan reagál a kórokozókra, míg az utóbbi lassabban, de specifikusan, hosszú életű immunológiai memória generálásával (Farber et al., 2016). Ez a kettősség diktálta az elmúlt fél évszázadotimmunológiai kutatás, és számos tanulmány meghatározta a gazdaszervezet védelmének e két fő összetevőjének sejtes és molekuláris szubsztrátjait. A veleszületett immunitást veleszületett immunsejt-populációk, például mieloid sejtek, természetes gyilkos (NK) sejtek és veleszületett limfoid sejtek (de bizonyos körülmények között nem immunsejtek is), valamint ősi humorális rendszerek, például defenzinek és komplement közvetítik. . Az adaptív immunitás egy viszonylag új evolúciós tulajdonság, amely az immunglobulin családon és az állkapocs gerincesek B- és T-limfocitáin (Danilova, 2012) és a leucinban gazdag ismétlődő (LRR) szegmensekből álló variábilis limfocita receptorokon (VLR) alapul. állkapocs nélküli gerinceseknél (Boehm et al., 2012).

Egy fertőzés során a veleszületett immunitás vált ki először (a gyulladásos reakció), amely perceknél vagy óráknál nem tart tovább, mire teljesen aktiválódik (Netea et al., 2017). Ez döntő fontosságú a gazdaszervezet védelmében egy új fertőzés első fázisában. Míg a veleszületett immunitás általában képes hatékonyan eltávolítani a kórokozókat, a fertőzés kezdeti eltávolítása sikertelen lehet a kórokozók nagy száma vagy virulenciája miatt.behatoló kórokozók. Ezekben a helyzetekben a limfociták és az adaptív immunmechanizmusok aktiválódnak, ami lehetővé teszi a kórokozó specifikus felismerését és eliminációját. Az adaptív immunitás kialakítása 1-2 hétig tart, és fontos a gazdaszervezet védekezésének szempontjából a fertőzés utolsó fázisaiban és a másodlagos fertőzések során, mivel képes „emlékezni” és hatékonyabban reagálni az újrastimulációra (Farber et al., 2016). .

A veleszületett és adaptív immunfolyamatokat eleinte időben viszonylag szétválasztott válaszoknak tekintették, de az elmúlt két évtized kutatásai egyértelműen kimutatták, hogy szoros kapcsolat és hatékony hálózat alakult ki közöttük. Az adaptív immunválasz aktiválása és a klasszikus immunmemória indukálása limfocitákban a veleszületett immunrendszertől függ, különösen az antigénprezentáló sejtektől, például a dendrites sejtektől. A limfocitaaktiváció downstream hatásait azután a veleszületett immunválaszok, például a fagocitózis és a kórokozók bizonyos veleszületett immunsejtek általi elpusztítása révén fejtik ki. Két tulajdonság, amely megkülönbözteti a veleszületett és az adaptív immunitást, egyrészt a specifitás, másrészt a hosszú életű immunológiai memória kialakításának képessége. A veleszületett immunválaszokról hagyományosan azt gondolják, hogy nem specifikusak és nem képesek alkalmazkodni, míg az adaptív immunválaszok nagy pontossággal ismerik fel a különböző kórokozókat az immunglobulin géncsaládban található génrekombinációs folyamatok segítségével, és ezt követően immunológiai memóriát építenek (Danilova, 2012) (ábra). 1). A mintázatfelismerő receptorok (PRR) felfedezése megkérdőjelezte azt az elképzelést, hogy a veleszületett immunitás nem specifikus. Ezek a receptorok, amelyek a veleszületett immunrendszer különböző sejtjein expresszálódnak, felismerik az immunrendszer specifikus összetevőitmikroorganizmusok, és az immunsejt által kifejezett PRR-ek kombinációja a talált mikroorganizmus típusának részleges specifikus felismeréséhez vezethet: például a veleszületett immunsejtek felismerik a különbséget egy Gram-negatív és egy Gram-pozitív baktérium között, de nem ismerik fel a különbséget két közeli mikroorganizmus között. rokon fajok vagy törzsek (Medzhitov és Janeway, 2000). Ebben az áttekintésben nem tárgyaljuk a kórokozók PRR-eken keresztül történő felismerésének megértésében elért előrehaladást, mivel ez a szakirodalom számos kiváló áttekintése tárgyát képezi a közelmúltban (pl. O'Neill et al., 2013).

1. ábra: Veleszületett és adaptív immunválaszok

A fertőzés első óráiban és napjaiban a kórokozók inváziója a veleszületett immunsejtek, például makrofágok, monociták vagy NK-sejtek vagy humorális faktorok, például komplement aktiválását idézi elő. Ezek az utak erősen aktiválják a gyulladásos reakciót és kiküszöbölik a kórokozókat (veleszületett immunitás). Abban a néhány esetben, amikor a fertőzés nem szűnik meg, a kórokozókat az antigénprezentáló sejtek lenyelik és feldolgozzák, ezt követi az antigén bemutatása és a sejtek specifikus aktiválásának stimulálása.T- és B-limfociták. Ez viszont a klonális expanzióhoz és az effektor mechanizmusok (pl. citokinek és immunglobulinok felszabadulása) aktiválásához vezet (adaptív immunitás).

Itt a második tulajdonságra fogunk összpontosítani, amely megkülönbözteti a veleszületett és adaptív gazdaszervezet védekező mechanizmusait: az immunmemória indukcióját. A korai irodalommal ellentétben egyre több bizonyíték mutat arra, hogy a veleszületett immunválaszok adaptív jellemzőket mutatnak (Bowdish és mtsai, 2007; Netea és mtsai, 2011). Az adaptív immunitás hiányával rendelkező növényeknél és gerincteleneknél tartós védelemről számoltak be az újrafertőződés ellen (Kurtz, 2005). Emlősökön végzett vizsgálatok kimutatták, hogy létezik keresztvédelem a különböző kórokozók által okozott fertőzésekkel szemben (Quintin és mtsai, 2014), míg a funkcionális adaptív immunsejtektől mentes egereken végzett kísérleti vizsgálatok bizonyos oltási modellekben részleges védelmet mutattak (Bistoni et al., 1986; nem tud Wout et al, 1992). Nyilvánvaló tehát, hogy a veleszületett immunitást a mikrobákkal vagy mikrobiális termékekkel való korábbi találkozások módosíthatják, és ezt a tulajdonságot "edzett immunitásnak" nevezték, és ez egy de facto veleszületett immunmemória.

Vannak azonban különböző molekuláris mechanizmusok, amelyek közvetítik az immunmemória két típusát. Molekuláris, immunológiai és evolúciós érvek alapján azt javasoljuk, hogy a veleszületett immunmemória az immunmemória primitív formája, amely minden élő szervezetben jelen van, míg az adaptív immunmemória az immunmemória fejlett formája, amely a gerincesek evolúciós innovációját képviseli. Az immunmemória két típusának egymást kiegészítő tulajdonságai és az alábbiakban ismertetett számos biológiai érv alapján ebben a perspektívában azzal érvelünk, hogy a veleszületett és adaptív immunmemória kialakulása evolúciós kontinuumot jelent. Azt is javasoljuk, hogy ez a két forma két evolúciós lépés a potenciálisan patogén környezethez való alkalmazkodás hatékony mechanizmusainak kifejlesztése felé.mikroorganizmusok.

Az immunológiai memória, mint adaptív evolúciós tulajdonság

Az a dogma, hogy az immunológiai emlékezet az adaptív immunrendszerre korlátozódik, fogalmi nehézségekkel néz szembe, ha evolúciós szempontból vizsgáljuk. Azt, hogy az immunmemória evolúciós szempontból előnyös, jól mutatják az olyan halálos ősi betegségek, mint a himlő: míg a halálozási arány a történelemben 20 százalék volt az első fertőzések esetében, az egyének ezt követően teljesen immunissá váltak a betegséggel szemben (Riedel, 2005). ). Ezért nehéz elképzelni, hogy az immunmemória csak a gerincesekben fejlődött ki, amelyek az élő fajok körülbelül 1 százalékát -2 százalékát teszik ki (Gourbal et al., 2018). Ezzel szemben más fontos előnyös tulajdonságok, mint például a látás, Különböző állatcsoportok evolúciója során többször egymástól függetlenül fejlődött ki (ún. "konvergens evolúció") (Gehring, 2004). Érdekes módon,immunológiai memóriaa gerinces vonalon belül nem csak egyszer, hanem kétszer is fejlődött. Először is, a VLR-alapú memória fejlesztése az állkapocs nélküli halakban (például a lámpalázban), másodszor pedig az LG-alapú memória fejlesztése (amely egyben a B- és T-limfocita memória fejlődésének alapja is) az összes többi állkapcsos gerinces. Nagyon valószínűtlen, hogy két különálló esemény vezetne az immunmemóriához gerinceseknél (Cooper és Alder, 2006), miközben az összes többi metazoonban teljesen hiányzik.

2. ábra: Immunmemória versus immunadaptáció

Az immunmemória meghatározása szerint a gazdaszervezet immunrendszerének megváltozott állapota akut fertőzés (vagy vakcinázás) után, ami hatékonyabb válaszreakcióhoz vezet az újrafertőződés ellen. Fontos, hogy az immunmemória indukciója során, az első fertőzés és az újbóli fertőzés között, az immunállapot funkcionálisan visszaáll az alacsony alapállapotba, míg az újrastimulációra való erősebb reagálás képessége az epigenetikai szinten nyomódik le (A). Ezzel szemben adaptációnak nevezzük az immunválasznak a környezeti feltételek állandó változása, vagy egy krónikus inzultáció (pl. krónikus fertőzés) következtében bekövetkező hosszú távú változását, amely új funkcionális állapothoz vezet. Fontos, hogy az adaptáció során a funkcionális immunállapot nem tér vissza az inzultus előtti alacsony alapállapotba (B).

Ezzel összhangban számos növényi immunológiai tanulmány kimutatta, hogy a növényi gazdavédelem adaptív jellemzőket foglal magában, egy olyan választ, amelyet szisztémás szerzett rezisztenciának (SAR) neveznek (Jaskiewicz et al., 2011; Kachroo és Robin, 2013; Reimer-Michalski és Conrath, 2016). A SAR molekuláris mechanizmusai és biokémiai közvetítői nagyrészt ismertek (Kachroo és Robin, 2013), és a gazdaszervezet védekezésének epigenetikai alapú újrahuzalozása központi szerepet játszik (Luna és Ton, 2012). Emellett egyre több bizonyíték vitatja a az a meggyőződés, hogy a gerinctelen veleszületett immunitásból hiányoznak a memóriajegyek (Kurtz, 2005). A veleszületett immunválaszok adaptív tulajdonságairól számoltak be számos gerinctelen vonalban; például amikrobiotakimutatták, hogy indukálja a veleszületett immunmemóriát, hogy megvédje a szúnyogokat a Plasmodium ellen (Rodrigues és mtsai, 2010), a szociális rovar Bombus Terrestris pedig három különböző kórokozó (Sadd és Schmid-Hempel, 2006), valamint a Schistocephalus galandféreg ellen. solidus, hogy memória indukálja a copepod rákféléket (Kurtz és Franz, 2003), a veleszületett immunmemória pedig védekező mechanizmus a csigákban (Pinaud et al, 2016). Ezeket a vizsgálatokat gerinceseken végzett adatok egészítették ki, amelyek azt mutatják, hogy kísérleti egérmodellekben még funkcionális adaptív immunválasz hiányában is lehetséges részleges védelmet indukálni az újrafertőződés ellen (Bistoni és mtsai, 1986; Wout et al., 1992). ). Ezenkívül epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a humán vakcinák heterológ védelmet nyújtanak a fertőzések széles spektrumával szemben (Benn et al., 2013), amelyek mechanizmusai valószínűleg függetlenek a klasszikus adaptív immunválaszoktól. Ezért indokolt azt a következtetést levonni, hogy az immunológiai memória nemcsak gerincesekben, hanem olyan növényekben és alacsonyabb rendű állatokban is megtalálható (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011), amelyek nem rendelkeznek klasszikus adaptív immunrendszerrel.

Veleszületett és adaptív immunmemória: evolúciós folyamat

Ha ezek az adatok erősen érvelnek az immunmemória jelenléte mellett a magasabb rendű organizmusok minden csoportjában, hogyan lehet ezt meghatározni? Egy egyszerű definíció szerint az immunológiai memória az immunrendszer azon képességére utal, hogy gyorsabban és hatékonyabban reagál egy kórokozóra. Ez a meghatározás magába foglalja az összes olyan folyamatot, amelyet immunmemóriaként írnak le növényekben, gerinctelenekben és gerincesekben, bár nem tesz különbséget a különböző szervezetcsoportokon belül megfigyelt cselekvési különbségek között. Egy közelmúltbeli áttekintésben Pradeu és Du Pasquier (2018) az immunmemória többdimenziós modelljét javasolja, amelyben az immunmemória nem kevesebb, mint hat fajtáját különböztetik meg: klasszikus adaptív memória gerincesekben, NK-sejtes immunmemória, edzett immunitás mieloid sejtekben. , priming gerincteleneknél, immunológiai memória növényekben (pl. SAR), és Crispr/Cas-alapú memória baktériumokban és archaeákban (Pradeu és Du Pasquier, 2018). Az immunológiai memória ezen formái tulajdonságaikban különböznek a válasz számos alapvető jellemzője alapján: erősség, sebesség, extinkció (visszaállás az alapállapotba), időtartam és specifitás. Bár ez a besorolás hasznos az immunmemória minden élő szervezetben jelenlévő jelenlétének megértéséhez, úgy gondoljuk, hogy ezrészekre bontásaAz immunmemória nem tükrözi a különböző organizmusok memóriajellemzőinek közös molekuláris, biológiai és funkcionális szubsztrátját.

Ebben a perspektívában az immunmemória egységesítő modelljét javasoljuk, amely két koncepción alapul:

Elvi különbség van az immunadaptáció két formája között: az immunmemória és az immundifferenciálódás között.

Egy evolúciós kontinuum köti össze a veleszületett és az adaptív immunmemóriát.

Az első definiálandó fogalom az immunmemória és az immunadaptáció közötti különbség. Az immunmemóriát úgy definiáljuk, mint a gazdaszervezet immunrendszerének megváltozott állapotát akut fertőzés (vagy vakcinázás) után, ami hatékonyabb válaszreakcióhoz vezet az újrafertőződés ellen. Fontos, hogy az immunmemória indukciója során, az első fertőzés és az újrafertőzés között, az immunstátusz funkcionálisan visszaáll az alacsony alapállapotba, míg az újrastimulációra való erősebb reagálás képessége az epigenetikai szinten nyomódik le (2A ábra). Ezzel szemben az immundifferenciálódást a rendszer funkcionális programjában (beleértve az immunválaszt is beleértve) bekövetkező, a környezeti feltételek állandó változása vagy krónikus sértés (pl. fertőzés), ami új funkcionális állapothoz vezet. Fontos, hogy a funkcionális immunállapot a differenciálódás során nem tér vissza az inzultus előtti alacsony alapállapotba (2B. ábra). Számos biológiai helyzetet jellemez az immundifferenciálódáson keresztüli adaptáció: egy ilyen helyzetet például a bél mikrobiota stabil változásai idézhetnek elő, amelyekről ismert, hogy hosszú távú hatásokat váltanak ki a helyi immunválaszokra. Az immunrendszer differenciálódásának folyamata számos más kiváló áttekintés tárgya, és nem ez lesz ennek a perspektívának a középpontjában.

Egy másik fontos különbségtétel az alapozás és a memória között. A priming egy olyan kifejezés is, amelyet a másodlagos ingerekre adott fokozott válaszok leírására használnak, azonban ez gyakran akut folyamat, amely nem jár hosszú távú memóriahatásokkal. Például az akut maláriafertőzés során az immunsejtek jól ismert túlérzékenysége a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, ami súlyos akut tünetekhez vezethet: az immunsejtek akut reakcióra késztetve magasabb citokinfelszabadulást okoznak. Ez azonban nem jelent olyan memóriareakciót, amely hónapokig vagy évekig fennmaradna.

Itt az immunmemória fogalmára fogunk összpontosítani, amelyről úgy gondoljuk, hogy minden élő szervezetre jellemző. Azt javasoljuk, hogy van egy evolúciós kontinuum a veleszületett és az adaptív immunmemória között, amely két alapvető tulajdonságon alapul, amelyeket különböző mechanizmusok közvetítenek:

● Az immunrendszer megnövekedett mértéke és kinetikája

az újrafertőződésre adott válaszok, amelyeket epigenetikai folyamatok közvetítenek, és mind a veleszületett, mind az adaptív (minden szervezetben jelen lévő) immunmemóriát jellemzik

● A memóriareakciók specifikussága, gén által közvetített

rekombináció, az adaptív immunmemóriára jellemző tulajdonság (eddig csak gerinceseknél írták le)

Veleszületett immunmemória

Míg a gerincesek immunitásában régóta azt feltételezték, hogy a veleszületett immunválaszok nem tudnak alkalmazkodni a fertőzés után, és az újrafertőződés során minden alkalommal azonos választ váltanak ki, ezt a feltételezést soha nem követték növények vagy gerinctelen immunitás esetén. A fent leírt növényeken és gerinctelen gazdaszervezet védekezőképességén végzett vizsgálatokon túlmenően (lásd az Immunológiai memória mint adaptív evolúciós tulajdonságot) számos mechanizmust javasoltak a gerinctelenek veleszületett immunmemória kiváltására, ideértve a szabályozási utak felszabályozását vagy „képzését” is. mint Toll vagy Imd (Boutros és mtsai, 2002), valamint az immunsejtpopulációk mennyiségi és fenotípusos változásai (Ro-drigues et al., 2010). Egyes kutatók diverzitást generáló mechanizmusok jelenlétét is javasolták rovarokban. Az ilyen jelölt mechanizmusok magukban foglalhatnak fibrinogénnel rokon fehérjéket, amelyek genomiális szinten nagymértékben diverzifikálódnak (Zhang et al., 2004), vagy specifikus receptorok, például peptidoglikán felismerő molekulák és lektinek expressziójának felszabályozását (Steiner, 2004).

Egereken végzett kísérleti vizsgálatok során fontos nyomokat jelentettek arra vonatkozóan, hogy a gerincesek veleszületett immunitása adaptív tulajdonságokkal is rendelkezik. Számos ilyen tanulmány kimutatta, hogy az egerek mikrobiális ligandummal való előkészítése vagy betanítása védelmet nyújthat a halálos fertőzésekkel szemben. Például a (gombákból származó) -glükán által kiváltott edzett immunitás védelmet indukál a Staphylococcus aureus bakteriális fertőzése ellen (Di Luzio és Williams, 1978; Marakalala és mtsai, 2013). Hasonlóképpen, a bakteriális peptidoglikán komponens, a muramil-dipeptid védelmet indukál a Toxoplasma ellen (Krahenbuhl és mtsai, 1981), a CpG oligodezoxinukleotid beadása pedig a szepszis és az Escherichia coli meningitis ellen (Ribes és mtsai, 2014). Ezenkívül a Gram-negatív baktériumokból származó flagellin védelmet indukálhat a Gram-pozitív Streptococcus pneumoniae baktérium (Munoz és mtsai, 2010) és a rotavírus (Zhang és mtsai, 2014a) ellen. A mikrobiális ligandumok mellett bizonyíték van arra, hogy bizonyos gyulladást elősegítő citokinek edzett immunitást válthatnak ki: az egerek fertőzése egy adag rekombináns IL-vel{10}} három nappal a Pseudo-monas aeruginosa fertőzés előtt megvédte az egereket a mortalitástól (van der). Meer et al., 1988). A képzett immunitási hatások nem specifikus jellege az adaptív immunitás által közvetített klasszikus memóriahatás ellen szól, és a nem specifikus veleszületett immunmechanizmusok aktiválására utal. Egy fontos szempont, amelyet meg kell vizsgálni, a képzett immunitás védőhatásainak időtartama. Egereken és embereken végzett vizsgálatok 3 hónap, sőt egy év elteltével is kimutatták a hatást (Kleinnijenhuis és mtsai, 2014), bár a vakcinák protektív heterológ hatásain alapuló epidemiológiai adatok azt sugallják, hogy legalább 3-5 évig működni fognak. évek.

A kiképzett immunitás közvetítheti a vakcinázás védő hatásainak legalább egy részét. Meggyőző bizonyítékok származnak azokból a vizsgálatokból, amelyek azt mutatják, hogy a tuberkulózis elleni vakcinabacillus Calmette Guerin (BCG) oltása, a világszerte leggyakrabban használt vakcina, T-sejt-független védelmet vált ki a Candida albicans, Schistosoma mansoni vagy influenza másodlagos fertőzései ellen állatokban (Spencer et al. ., 1977; Tribouley és mtsai., 1978; nem Wout és mtsai., 1992). A humán adatok kiegészítik ezeket a vizsgálatokat: az önkéntesekben végzett BCG-oltás védelmet nyújt a sárgaláz vakcinavírussal való kísérleti fertőzés ellen (Arts és mtsai, 2018), míg a kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok a BCG és a kanyaró elleni védőoltás heterológ hatásáról számoltak be (Benn et al, 2013). Goodridge et al, 2016). Ezenkívül a herpeszvírus látenciája növeli a Listeria monocytogenes és Yersinia pestis bakteriális kórokozókkal szembeni rezisztenciát (Barton és mtsai, 2007), az IFNy fokozott termelése és a makrofágok szisztémás aktiválása révén biztosított védelmet. Hasonlóképpen, a Nip-strongyles brasiliensis helmintikus parazita fertőzése hosszú távú makrofág fenotípust indukál, amely károsítja a parazitát, és a T- és B-limfocitáktól függetlenül védelmet indukál az újrafertőződés ellen (Chen et al., 2014).

A veleszületett immunmemóriáért felelős fő sejtpopulációk a monociták, a monocita eredetű makrofágok és a természetes gyilkos (NK) sejtek. Míg a makrofágoktól függő másodlagos fertőzés elleni védelem nem specifikus, az NK-sejtek által közvetített immunmemória fokozott specifitást biztosíthat. Az NK-sejt-memória első bizonyítéka a különböző T- és B-sejt-hiányos egerek (RAG knockout, SCID és nu/nu) megfigyeléséből származik, amelyek képesek robusztus visszahívási reakciókat kifejteni a haptén-alapú kontaktkontaktus-érzékenyítőkre (O'Leary et). al, 2006). Az NK-sejtek haptén-specifikus érintkezést közvetíthetnektúlérzékenység(CHS) ezekben az állatokban, az NK-sejtmemória azonban az NK.1.1 plusz DX5-CXCR6 plusz CD49a plusz fenotípusú májban rezidens sejtekre korlátozódik (OLeary és mtsai, 2006; Paust és mtsai, 2010; Peng et al., 2013). Az egérmájban rezidens NK-sejtek specifikus memóriát fejleszthetnek számos haptének és más antigének, köztük a vírusszerű részecskék (VLP-k) felé; az antigénfelismerési mechanizmus azonban nem ismert (Paust et al., 2010). Antigén-specifikus és hosszan tartó (lép és máj) NK-memória sejtválaszokat is megfigyeltek rhesus makákókban, ami arra utal, hogy antigén-specifikus memória NK-sejtek emberben is létezhetnek (Reeves et al., 2015).

Az NK-sejteket aktiválhatja a citomegalovírus: rágcsáló citomegalovírussal (mCMV) való fertőzés után (Nabekura et al., 2015; Schlums és mtsai, 2015; Sun és mtsai, 2009; Sunset al., 2012) az Ly49H receptort hordozó NK-sejtek elszaporodnak , amely a limfoid és nem limfoid szervekben az NK-sejtes válasz összehúzódási fázisa alatt megmarad. Újrafertőződéskor a „memória” NK-sejtek másodlagos expanzión mennek keresztül, gyorsan degranulálódnak és citokinek szabadulnak fel, ezáltal védő immunválaszt indukálnak (Sun et al, 2009). Számos lehetséges mechanizmust javasoltak az NK-sejtek memóriatulajdonságainak magyarázatára, beleértve az IL-12/IFNy tengelyt (Sun és mtsai, 2012), vagy a kostimuláló molekula, a DNSM{{10} }} (DNAX járulékos molekula-1, CD226) (Nabekura et al., 2014).

A CMV-indukált NK-memória specifikusnak tűnik: egérvizsgálatok nem mutatták ki az mCMV-indukált NK-memóriasejtek fokozott reakcióképességét más fertőzésekkel, például influenzával vagy Listeria-val szemben (Min-Oo és Lanier, 2014). Hasonlóképpen, a humán vizsgálatok azt mutatják, hogy az NKG2C plusz CD57 plusz NK-sejtpopuláció nem reagál az emberi (H)CMV plusz egyedekben is (Hendricks és mtsai, 2014). A citokinekkel előállított NK-sejtekről azt is felvetették, hogy memóriaszerű tulajdonságokat fejlesszenek ki. Az IL12, IL15 és IL18 kombinációjával stimulált egér, valamint humán NK-sejtek fokozott IFNy-termelést mutattak válaszul a citokinekkel vagy tumorsejtekkel végzett másodlagos stimulációra hetekkel a citokin-priming után (Cooper et al., 2009; Keppel és mtsai, 2013). Romee et al., 2012).

A 2. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejtek (ILC2), amelyek az NK-, B- és T-sejtekkel közös limfoid progenitort tartalmaznak, nem rendelkeznek antigénreceptorokkal, de citokinek aktiválhatják őket. Azt is mutatják, hogy képesek „emlékezni” aktiválási állapotukra, és fokozott válaszokat generálnak másodlagos stimulációra. A tüdőben a belélegzett allergének stimulálják az ILC2-ket IL-5 és IL-13 termelésére IL-33--függő módon (Halim et al., 2014). Az allergén által kiváltott aktiválást követően a tüdő ILC2-jei expanzión mennek keresztül, amelyet egy összehúzódási fázis követ, amelyben nem termelnek citokineket. A tüdőben és a nyirokcsomókban az allergénnel tapasztalt ILC2 populáció továbbra is fennmarad. A nem rokon allergénekkel szembeni másodlagos kihívásra a memóriaszerű ILC2-k erősebb immunválaszt váltanak ki. Az egerek IL-33-val történő szenzitizálása elegendő volt az allergén másodlagos stimulációra reagáló ILC2 memória létrehozásához, ami az ILC2-memória nem antigén-specifikus jellegére utal (Martinez-Gonzalez és mtsai, 2016).

Ezek a megfigyelések arra is rávilágíthatnak, hogy az ILC-k és az NK-sejtek egyedülállóan helyezkednek el a veleszületett és az adaptív immunitás közötti evolúciós kereszteződésben.

Összességében ezek a kiegészítő egér- és humán vizsgálatok azt mutatják, hogy a veleszületett immunválaszok képesek „kiképzésre”, és ezáltal új típusú immunológiai memóriát fejtenek ki újrafertőződéskor, amelyre a kiképzett immunitás kifejezést javasolták (Netea et al, 2016; Netea et al., 2011). A képzett immunitás koncepciójának kiterjesztését a közelmúltban javasolták, hogy tartalmazzon nem immunsejteket is, például hámsejteket (Cassone, 2018).