Karboxil-észterázok által közvetített gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatások: szisztematikus áttekintés

További információért:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Interdiszciplináris Integratív Orvostudományi Kutatóintézet, Sanghaji Hagyományos Kínai Orvostudományi Egyetem, Sanghaj, Kína.

2 Orvostudományi alapiskola, Sanghaji Hagyományos Kínai Orvostudományi Egyetem, Sanghaj, Kína.

Kiemelések

Ez az áttekintés összefoglalta a humán karboxil-észterázok (hCE) által közvetített gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatások (HDI) terén elért legújabb eredményeket. Jól összefoglalták a hCE-k kulcsfontosságú szerepét a gyógyszer-anyagcserében, a gátló képességeket, valamint a különféle gyógynövény-kivonatok és gyógynövénykészítmények gátlási mechanizmusát a hCE-kkel szemben. Ezen túlmenően a szerzők rávilágítanak a kihívásokra és a jövőbeli perspektívákra ezen a területen. Az itt bemutatott összes információ és tudás nagyon hasznos lesz a farmakológusok számára a növényi összetevők és a hCE-k közötti kölcsönhatások mélyebb megértésében, valamint a klinikai klinikusok számára abban, hogy ésszerűen alkalmazzák a növényi gyógyszereket a hCE-kkel kapcsolatos gyógyszertoxicitás enyhítésére vagy a klinikailag releváns hCE-k előfordulásának elkerülésére. -közvetített HDI-k.

A Cistanche egyfajta Herba gyógyszer, és számos funkcióval rendelkezik

Absztrakt

Az észterázok az észter- vagy amidkötéseket tartalmazó klinikai gyógyszerek kb. 10 százalékának metabolizmusában vesznek részt, de az észterázok által közvetített gyógyszer/gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatásokat (DDI-k vagy HDI-k) nem vizsgálták mélyrehatóan. Az emlősök metabolikus szervében nagy mennyiségben expresszálódó észterázok kulcsszerepet játszanak számos endogén és xenobiotikus észter hidrolízisében. Az emberi szervezetben két domináns karboxilészterázt, köztük a hCE1-et és a hCF2-t azonosították és alaposan tanulmányozták az elmúlt évtizedben. Ez a két enzim hidrolitikus aktivitást mutat számos endogén észterrel és észtertartalmú gyógyszerrel szemben. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a hCE-k erős gátlása lelassíthatja a CE-szubsztrátok hidrolízisét. amelyek befolyásolhatják farmakokinetikai tulajdonságaikat, és ezáltal potenciális DDL-eket vagy HDl-eket válthatnak ki. Az elmúlt évtizedben számos gyógynövénykivonatot és gyógynövénykészítményt találtak, amelyek erős gátló hatást fejtenek ki a CE-k ellen, és a gyógynövény-gyógyszer interakciókra (HDl-ekre) gyakorolt ​​potenciális kockázataik is nagy figyelmet szenteltek. Ez az áttekintés a hCE-k által közvetített gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatások közelmúltbeli fejlődésére összpontosított. Jól összefoglalták a hCE-k szerepét a gyógyszer-metabolizmusban, a gátló képességeket, valamint számos gyógynövény-kivonat és gyógynövénykészítmény gátlási mechanizmusát a hCE-kkel szemben. Ezen túlmenően a szerzők kiemelik az ezen a területen felmerülő kihívásokat és jövőbeli perspektívákat. Az ebben az áttekintésben bemutatott összes információ és tudás nagyon hasznos lesz a farmakológusok számára a gyógynövény-összetevők és a hCE-k közötti metabolikus kölcsönhatások mélyebb megértésében, valamint a klinikai klinikusok számára. ésszerű használatgyógynövényesgyógyszereka hCE-vel összefüggő gyógyszertoxicitás enyhítésére vagy a klinikailag jelentős hCE-közvetített HDI-k előfordulásának elkerülésére.

Kulcsszavak: Humán karboxilészterázok (CE), hCE1. hCE2, gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatások. Természetes inhibitorok

Háttér

A gyógyszer-metabolizáló enzimek (DME-k) kulcsszerepet játszanak a gyógyszerek vagy más xenobiotikus vegyületek metabolikus kiürülésében azáltal, hogy a lipofil molekulákat vízben jobban oldódó metabolitokká alakítják, amelyek könnyen kiválasztódnak avesevagy epeelvezetés. A DME-k gátlása vagy indukciója befolyásolhatja a terápiás gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait, és így klinikailag releváns gyógyszer/gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatásokat (DDI-k vagy HDI-k) válthat ki[1-4]. A szabályozó ügynökségek, mint például az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) iránymutatásokat adtak ki az ipar számára a fejlesztés alatt álló gyógyszerek kulcsfontosságú humán DME-ken való gátlási potenciáljának értékeléséről a jóváhagyás előtt [5, 6]. A gyógyszermetabolizmus I. és II. fázisú reakciókra oszlik. Az I. fázisú reakciókban poláris csoportok kerülnek a molekulákba oxidációval, redukcióval és hidrolízissel. A II. fázisú reakciókban az I. fázisú metabolitok vagy maguk a kiindulási vegyületek konjugációs reakciókon mennek keresztül hidrofil részekkel, beleértve a glükuronsavat, szulfátot, glutationt vagy aminosavakat. Az I. fázisú reakciókban részt vevő ismert DME-k közül a citokróm P450 enzimek (CYP) játszanak döntő szerepet a gyógyszer-anyagcserében, ezt követik az észterázok, amelyek az észter- vagy amidkötéseket tartalmazó klinikai gyógyszerek ~10 százalékának metabolizmusához járultak hozzá. Az elmúlt évtizedben a CYP által közvetített DDI-ket vagy HDI-ket számos áttekintés jól összefoglalta, de az észterázok által közvetített gyógyszer/gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatásokat nem vizsgálták át mélyebben [5].

Az észterázok a szerin-hidroláz enzimcsaládhoz tartoznak, amelyek egy konzervált katalitikus mechanizmussal rendelkeznek, amely egy kulcsfontosságú szerin nukleofilt tartalmaz egy katalitikus triádon belül. Ahogy a nevük is sugallja, az észterázok számos észter/amid kötéssel rendelkező vegyület hidrolízisét katalizálják a megfelelő alkohollá és karbonsavvá, és így döntő szerepet játszanak számos fiziológiai és kóros folyamatban, mint például a xenobiotikus anyagcsere, lipid homeosztázis, rák, cukorbetegség. és az elhízás [7,8]. Emlősökben a karboxil-észterázok (CE-k) a legnagyobb mennyiségben előforduló észterázok az anyagcsere-szervekben (mint például a májban, a bélben és a vesében), amelyek kulcsszerepet játszanak számos endogén és xenobiotikus észter hidrolízisében, és alaposan tanulmányozták őket. elmúlt évtized [9]. Az emberi szervezetben az emberi karboxilészteráz 1 (hCE1) és a humán karboxilészteráz 2 (hCE2) két kulcsfontosságú közvetítő, amelyek felelősek a különböző észter-xenobiotikumok hidrolitikus metabolizmusáért, beleértve az észter gyógyszereket (például oszeltamivir, klopidogrél, irinotekán és kapecitabin) és a környezeti toxikus anyagokat. mint például a piretroidok)[9, 10]. A humán CE1 és a humán CE2 aminosavszekvenciája 47 százalékban azonos, de ez a két enzim rendkívül eltérő szubsztrát-eloszlást és specificitást mutat. Általában a hCE1 bőségesen expresszálódik a humán hepatocitákban és zsírsejtekben, kisebb mennyiségben avese, monociták,tüdő, bél, herék, szív és makrofágok. Ellentétben. A hCE2 főként a vékonybélben és a vastagbélben expresszálódik, és kimutatható a vesében, a májban, a szívben, az agyban és a herében is. A humán CEl és CE2 szintén eltérő szubsztrát-specifitást mutat. Általában a hCEl előszeretettel hidrolizálja az észter szubsztrátokat egy kis alkoholos csoporttal és egy nagy, terjedelmes acilcsoporttal, mint például enalapril, oszeltamivir, imidapril, klopidogrél, meperidin, D-luciferin-metil-észter, valamint az illegális drogok, a heroin és a kokain [9] . Ezzel szemben a CE2 előszeretettel hidrolizálja a viszonylag nagy alkoholcsoportot és kis acilcsoportot tartalmazó észtereket, például irinotekánt, prasugrelt, kapecitabint, flutamidot és fluoreszcein-diacetátot [8].

A hCE-k gátlása lelassíthatja a hCE-szubsztrát gyógyszerek hidrolízisét in vivo, és így módosíthatja azok farmakológiai és toxikológiai hatásait. Például a klopidogrél, az egyik leggyakrabban felírt thrombocyta-aggregáció gátló szer, amelynek többségét a máj hCE1 gyorsan inaktív metabolitjává hidrolizálhatja, és amelynek csak kis hányadát aktiválja a CYP-ek 2-oxo- klopidogrél, amelyet aktív metabolittá [11-14] követett. A hCE1-inhibitorokkal történő együttadás részben blokkolhatja a klopidogrél hidrolitikus útját, miközben az aktív metabolit CYP által közvetített bioaktiváción keresztüli képződési sebessége megnő, ami növelheti a klopidogrél aktív metabolitjának expozícióját és fokozhatja annak thrombocyta-aggregációt gátló hatásait. Ezenkívül az irinotekán, egy hCE2 szubsztrát gyógyszer, súlyos késleltetett hasmenést válthat ki az SN-38 (az irinotekán hidrolitikus metabolitja) vékonybélben történő túltermelése miatt. Erős hCE2-gátlókkal való együttadás javíthatja a CPT-t{{11 }} életveszélyes hasmenést okoz a betegeknél, és ezáltal javítja a beteg életminőségét [15-18]. Ezt a célt szem előtt tartva számos hCE2 inhibitort fejlesztettek ki az irinotekán által kiváltott toxicitás enyhítésére vagy a hCE2 szubsztrát gyógyszerek felezési idejének meghosszabbítására.

A CE-k kulcsfontosságú szerepe az emberi egészségben és a xenobiotikus metabolizmusban egyaránt nagy érdeklődést vált ki a CE-gátlók felfedezése iránt, amelyek modulálják az endogén metabolizmust, vagy javítják a betegek észtergyógyszerekkel kezelt kimenetelét, valamint elkerülik a DDI-k vagy HDI-k lehetséges kockázatait. Az elmúlt évtizedben egy izoforma-specifikus optikai szonda szubsztrát panelt fejlesztettek ki, amely nagymértékben elősegítette a CE-modulátorok nagy áteresztőképességű szűrését és jellemzését, valamint a hCE-hez kapcsolódó DDI-k vagy HDI-k vizsgálatát [19-22]. Ezen újonnan kifejlesztett optikai szonda szubsztrátok segítségével a gyógynövénykivonatok és összetevőik hCE-kre gyakorolt ​​gátló hatásait alaposan megvizsgálták [9]. Tekintettel arra, hogy az ázsiai országokban a gyógynövényeket széles körben alkalmazzák különféle betegségek klinikai kezelésére, a gyógynövények és a klinikai gyógyszerek kombinált alkalmazása előtt meg kell vizsgálni a gyógynövények és a hCE közötti metabolikus kölcsönhatásokat. A hCE-kkel kapcsolatos HDI-k olvasóinak ismereteinek bővítése érdekében ebben a cikkben jól összefoglaltuk a hCE-k szerepét a kábítószer-eloszlásban, a növényi gyógyszerek gátló hatásait, a gátlási potenciálokat és a gyógynövény-összetételek hCE-k elleni hatásmechanizmusát. felülvizsgálat. Az ebben az áttekintésben bemutatott összes információ és tudás nagyon hasznos lesz a növényi összetevők és a hCE-k közötti kölcsönhatások mélyebb megértésében, valamint a klinikai klinikusok számára abban, hogy a gyógynövényekből készült gyógyszereket ésszerűen használják a hCE-kkel kapcsolatos gyógyszertoxicitás enyhítésére vagy a klinikailag releváns kórképek előfordulásának elkerülésére. hCEs által közvetített HDI-k.

Humán CE-szubsztrát gyógyszerek

A humán CE-k a szerin-hidroláz szupercsalád kulcsfontosságú enzimei, amelyek hatékonyan katalizálják számos észter/amid tartalmú gyógyszerészeti termék hidrolízisét [23-25]. Széles körben elismert tény, hogy a hCE-k funkciója befolyásolhatja a gyógyszertanyagcsereés a klinikai eredmények. Ebben az áttekintésben felvázoljuk a hCE1 és a hCE2 ismert szubsztrát gyógyszereit, és kiemeljük a hCE-funkciók jelentőségét a kortárs farmakoterápia szempontjából [26, 27].

Az egyik legfontosabb I. fázisú gyógyszer-metabolizáló enzimként a hCE1 részt vesz a toxinok méregtelenítésében és a gyógyszer-anyagcserében (1. táblázat). Egyrészt a hCE1 számos prodrug (például temocapril, oseltamivir, sacubitril stb.) metabolikus aktiválását közvetíti. )[27. Másrészt a hCE1 elősegíti egyes észterezett gyógyszerek (például klopidogrél, metilfenidát és kokain stb.) metabolikus inaktiválását és kiürülését. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint az ígéretes rákellenes szerek új osztálya

foszfo-nem szteroid vegyületek,anti-gyulladásosgyógyszerek (foszfor-NSAID-ok) szintén inaktiválódnak a hCEl által, és a hCEl-gátlók javítják ezen foszfo-NSAID-ok hatékonyságát mind in vitro, mind in vivo. Ami a hCE2-t illeti, arról számoltak be, hogy felelős számos daganatellenes prodrug aktiválásáért, például a CPT-11 és az LY2334737 (1. táblázat)[28]. Valójában számos tényezőről számoltak be, beleértve a gyógyszereket, a genetikai tényezőket és a betegség állapotát, amelyek egyénekben és szövetekben eltéréseket okozhatnak a hCE1 és a hCE2 expressziójában és működésében, és tovább befolyásolhatják a hCE-szubsztrát gyógyszerek klinikai kimenetelét [29].

A genetikai faktor egyike volt azoknak a széles körben vizsgált tényezőknek, amelyek befolyásolták a CE-szubsztrát gyógyszerek klinikai kimenetelét [44, 45]. Az elmúlt évtizedben az NCBI SNP adatbázisában hatalmas számú egynukleotidos polimorfizmust (SNP) jelentettek. Nevezetesen, az ismert SNP-k allél- és haplotípus-gyakoriságai szignifikáns különbségeket mutattak a különböző etnikai csoportok között. Például a D260fs és a G143E variáns két fontos funkcionális SNP volt a kaukázusi populációkban, míg ezt a két CES1 genetikai polimorfizmust nem találták meg koreai populációban. Eddig a CES1 és CES2 számos funkcionális genetikai változatáról számoltak be, amelyek összefüggésbe hozhatók a kortárs farmakoterápiára adott válaszok egyéni különbségeivel [10,46-49]. A klopidogrél egy prodrug, amelyet széles körben alkalmaznak a vérlemezke-aggregáció gátlására. Orális adagolást követően a klopidogrél több mint 85%-a gyorsan hidrolizálható karbonsavvá (inaktív metabolittá) a hCE1 által. Zhu et al. Beszámolt arról, hogy a CES1 G143E és D260fs variánsok csökkentették a hCE1 aktivitást, ami károsította a klopidogrél metabolizmusát [46][10]. Az aszpirin egy thrombocyta-aggregáció gátló szer, amelyet gyakran használnak agyi és kardiovaszkuláris események megelőzésére. Az aszpirin szintén CE-szubsztrát gyógyszer, amelyet főként a gasztrointesztinális CE2 hidrolizál, és aktív hidrolitikus metabolitot képez. Tang és mtsai. beszámolt arról, hogy a CES2 A139T variáns csökkentette a humán CES2 aktivitást, és így csökkentette az aszpirin hidrolízisét [46]. A humán CES2 génben lévő SNP-k és a CPT{24}} hidrolízis közötti összefüggésről is beszámoltak [48,50]. A japán önkéntesek körében az rs72547531 és rs72547532 CES2 variánsok csökkent humán CE2 aktivitással és csökkent CPT-11 hidrolízis aktivitással jártak in vivo. [48] ​​Ezenkívül a betegség állapota befolyásolhatja a CE-k expresszióját vagy működését és a gyógyszerválaszt is. Xu és munkatársai 18 típusú daganatot gyűjtöttek össze és elemeztek, és azt találták, hogy 2 típus (epehólyag-daganat és limfóma) nem expresszált hCE2-t, 5 típus gyenge hCE2-t, 11 típus pedig közepestől magas hCE2-szintet. Ezenkívül a CE2 fehérje nagyon változatos volt a májminták között, a citoszolban 15-szeres, a mikroszóma frakciókban pedig 3-szeres tartományban volt. Ami még fontosabb. a máj mikroszomális hCE2 fehérje expressziója szignifikánsan korrelált az irinotekán SN-38 aktiválódásával [51]. Az LY2334737 a klinikailag hatékony rákellenes szer, a gemcitabin orális prodrugja. Az LY2334737 hidrolízisét gemcitabinná a hCE2 közvetíti. Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a celluláris hCE2 expresszió prodrug érzékenységet eredményez [43]. Mivel ez a két enzim döntő szerepet játszik számos endogén észter és észtertartalmú gyógyszer hidrolízisében, a humán CE-k erős gátlása lelassíthatja a CE-szubsztrátok hidrolízisét, ami befolyásolhatja azok farmakokinetikai tulajdonságait, és ezáltal potenciális gyógyszert/gyógynövényt válthat ki. -gyógyszerkölcsönhatások.

CES által közvetített gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatások

Az I. fázisú gyógyszer-metabolizáló enzimek egyik fontos osztályaként a hCE-k kulcsszerepet játszanak a toxinok méregtelenítésében és a gyógyszeranyagcserében. Mivel a jelentések szerint a CE-k katalitikus aktivitása számos észterezett gyógyszer hatékonyságát és klinikai kimenetelét befolyásolja, a hCE-k gyógynövény-összetevők általi erős gátlása gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatásokat eredményezhet. Így a közölt gyógynövény-kivonatokat vagy gyógynövény-összetételeket, amelyek erős gátlást mutatnak a CE-kkel szemben, összefoglaljuk és tárgyaljuk a következő részben.

Növényi kivonatok CE-gátló hatással

Számos tanulmány vizsgálta a gyógynövénykivonatok gátló hatását a hCE-aktivitásra. A hCE-re gátló hatást mutató gyógynövény-kivonatokat a 2. táblázat sorolja fel. A White Mulberry Root-Bark (WMR) egy ehető kínai gyógynövény, amelyet gyulladások, vesegyulladás és asztma kezelésére használnak. A WMR etanolos kivonata erős gátló hatást mutatott a hCE2 ellen, és az IC50 értéke 30,32 ug/ml【52】 volt. A Fructus Psoraleae (FP) nyers kivonata is jelentős gátló hatást mutatott a hCE2- által közvetített FD hidrolízissel szemben, és a hCE2 katalitikus aktivitása 12 ug/ml koncentrációban teljesen gátolt, míg az FP etanolos kivonata. viszonylag gyenge gátló hatást mutatott a hCEI irányában azonos dózis mellett. A Salvia miltiorrhiza ("Danshen") különböző kivonatainak hCE2-re gyakorolt ​​gátló hatása, amelyet forró vízzel, acetonnal vagy 56 százalékos etanollal készítettek. A 2. táblázatban foglaltak szerint a „Danshen” gyökerek szerves oldószeres kivonatai mutatták a legerősebb gátló hatást a hCE2-vel szemben, az IC50-értéket 160 ng/ml-ben határozták meg [53], ami arra utal, hogy az acetonos vagy etanolos „Danshen”-ben erős hCE2-inhibitorok vannak jelen. gyökér" kivonatok. Érdemes megjegyezni, hogy a "Danshen gyökér" acetonos kivonata képes csökkenteni a hCE2-t expresszáló U373G sejtek irinotekánnal szembeni érzékenységét, ami arra utal, hogy a "Danshen gyökér" hCE2 gátlói sejtáteresztőek és módosíthatják az SN{{ 22}} termelés in vivo. Egy másik tanulmány megállapította, hogy az orbáncfű, a fekete szűzfű és a gyömbérgyökér kivonat potenciálisan gátolhatják az irinotekán CE-k által közvetített biotranszformációját. A 2. táblázat szerint agátlásképessége gyógynövénykivonatok közül a fekete cohosh > gyömbér > orbáncfű kategóriába sorolták [54]. Li és munkatársai továbbá szisztematikusan összegyűjtötték és kiértékelték 100 gyógynövénykivonat hCE2-re gyakorolt ​​gátló hatását, FD-t szonda szubsztrátként használva (3. táblázat), amelyek fontos információkkal szolgálnak a hCE-kkel végzett gyógynövény-összetételek további vizsgálatához.gátlástevékenység [55].

A gyógynövények gátlása az emberi CE-ken

Flavonoidok. A flavonoidok olyan polifenolos vegyületek, amelyek széles körben elterjedtek zöldségekben, gyümölcsökben és italokban, mint például a tea és a bor, amelyek farmakológiai tulajdonságaikat teljesítik. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy egyes természetes flavonoidok, köztük az 5,{1}}dihidroxiflavon, a hiszpidulin, az eupatilin, az izorhamnetin és az apigenin 7-O-metil-éter erősen gátolják a hCE2-t [56], míg a nevadenzin nagy mennyiségben. A Lysionotus pauciflorus Maxim. természetes összetétele a hCE1 viszonylag specifikus inhibitora [57]. Sun és munkatársai azt találták, hogy az FP fő összetevői, köztük a neobavaizoflavon, a corylifolinin, a Corey Olin, a psoralen, a corylin és a bavachinin dózisfüggő módon erős gátlást mutattak a hCE1 aktivitása felé [58]. Li és munkatársai arról számoltak be, hogy a Fructus Psoraleae fő összetevője az izobavachalcon, beleértve a neobavaiso flavont, a bavachinint, a kortizol A-t és a bakuchiolt, erőteljesen gátolhatja a hCE{11}}közvetített FD hidrolízist HLM-ben [55]. Mind a Lineweaver-Burk, mind a Dixon diagramok azt mutatták, hogy ez az öt természetes flavonoid a hCE2 ellen HLM-ben nem kompetitív inhibitorként működött a hCE{16}}közvetített FD hidrolízis ellen HLM-ben, a K-val; 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM, 0,62 μM, illetve 2,12 μM értékeket kaptak. Liu és munkatársai azonosították és jellemezték a fehér eperfa gyökérkéregben található fő flavonoidokat, amelyek a természetben előforduló hCE2-inhibitorok, kémiai ujjlenyomat-analízis és hCE2 gátlási vizsgálatokkal kombinálva [52]. Az LC retenciós idők, UV és MS spektrális adatok alapján a fehér eperfa gyökérkéreg három fő alkotóeleme hatékonyan azonosítható: SD (sanggenone D), KG (kuwanon G) és SC (sanggenone C). Az SD, KG és SC CE2-vel szembeni értékei HLM-ben 1,09 uM, 1,14 uM és 1,02 uM voltak 52]. Ezek az eredmények nagyon hasznosak a gyógyszerkémikusok számára, hogy hatékonyabb és rendkívül szelektív flavonoid típusú hCE2-inhibitorokat tervezzenek és fejlesszenek ki [64].

Triterpenoidok. A triterpenoidok a természetes termékek sokrétű csoportját alkotják, széles elterjedtséggel, nagy kémiai sokféleséggel és fontos farmakológiai tulajdonságokkal. Zou és munkatársai egy sor természetes triterpenoidot gyűjtöttek össze és tesztelték azokatgátlóhatásokCE-k ellen D-luciferin-metil alkalmazásával

(DME) és észter 6, 8-diklór-9, 9-dimetil-7-oxo-7, 9-dihidropiridin-2-il benzoát (DDAB), mint specifikus optikai szubsztrát a hCE1, illetve a hCE2 számára. Ezen természetes triterpenoidok szűrését követően az oleanolsav (OA) és az urzolsav (UA) erős gátló hatást mutattak a hCEI-re, míg a hCE2-re gyenge gátló hatást mutattak [59]. Tizenkét új és tíz ismert protosztán triterpenoidot izoláltak az Alismaorientale rizómájából, míg közülük négy (Alismanol B, 25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) mérsékelt gátló hatást mutatott és szelektív volt a hCE2 enzimekkel szemben. 8,68, 4,72, 4,58 és 2,02 μM ICs értékekkel 【65】. Ezenkívül megállapították az Alismanol F gátlási kinetikáját a hCE2-közvetített 4-benzoil-N-butil-1,8-naftálimid (MPN) hidrolízissel szemben, és a K; az értéket 1,76 μM-ban határoztuk meg vegyes gátlási modell alkalmazásával.

A zsírsavak számos gyógynövénykivonatban megtalálhatók. A közelmúltban végzett munkák a hCE-aktivitás gátlásáról számoltak be THP1 monociták/makrofágok és hCE-k segítségével zsírsavakkal. Crow et al. azt találta, hogy a legtöbb természetesen előforduló zsírsav erősen gátolja a hCE1 hidrolitikus aktivitását, az IC50-értékek a mikromoláris tartományon belül vannak, és a telítetlen zsírsavak jobban mutatnak.gátlóhatásoka hCE1-en, mint a telítetteknél, de nem mutattak erős gátlást a hCE2-vel szemben (4. táblázat). A vizsgált zsírsavak közül az 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraénsav (arachidonsav, C20:4 ω6) mutatta a legerősebb gátló hatást a hCE1 felé, IC50 értékkel 2 µM [60].

Egyebek A fent említett vegyületeken kívül más karboxil-észteráz-gátló képességgel rendelkező vegyületekről is beszámoltak. Wang et. Az Euphorbia bracteolate gyökereiből fenolos glikozidokat és monoterpenoidokat kaptunk, melyek mindegyike gátló hatást mutatott a hCE2 ellen MPN alapú fluoreszcens bioassay-vel in vitro, a legerősebb gátló scopoletin -7-O- - d-( 6'-galloil)-glükopiranozid (IC50 7.17 μM) [61]. A shikonint, a Lithospermumerythrorhizon gyógynövényből származó természetes naftokinonvegyületet széles körben használják különféle farmakológiai hatásai miatt. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a shikonin jelentősen gátolja a CE2 aktivitását, ha FD-t és NCEN-t használnak szubsztrátként [62]. Az Euphorbia ebracteolate gyökereinek kémiai vizsgálata tizennyolc diterpenoidot és glikozidot azonosított, és legtöbbjük mérsékelt gátló hatást mutatott a hCE2 ellen [63]. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy egyes tanshinonok hatékony hCE-inhibitorok mind a hCE1, mind a hCE2 ellen in vitro, mint például a tanshinon IIA és a tanshinon I. Eközben a hCE2 intracelluláris gátlására való képességüket 4-metilumbelliferon-acetáttal ({20) vizsgálták. }}MUA) szubsztrátumként. A hCE2-t expresszáló sejtek használatával bebizonyosodott, hogy a tanshinone IIA és a tanshinon I csökkentheti a sejtek CPT-11 érzékenységét az SN-38 termelésének csökkentése miatt [53]. A legújabb kutatások kimutatták, hogy a tanshinone IIA, a tanshinon I, a dihidrotanshinon és a cryptotanshinon mind visszafordíthatatlanul gátolta a hCE-ket, és in vitro és sejttenyésztő rendszerekben is inaktiválhatják a humán CE-ket, valamint módosíthatják az észterezett oszeltamivir gyógyszer metabolizmusát [64].

Következtetések és jövőbeli kilátások

Az elmúlt évtizedben alaposan megvizsgálták a hCE-k kulcsfontosságú szerepét számos endogén és xenobiotikus észter hidrolízisében. Figyelembe véve a hCE-k döntő szerepét mind az endogén, mind a xenobiotikus metabolizmusban, szükséges értékelni a klinikai gyógyszerek és gyógynövény-gyógyszerek hCE-kre gyakorolt ​​​​szabályozó hatását, és megjósolni a hCE-kkel összefüggő gyógynövény-endobiotikus kölcsönhatások vagy gyógynövény- gyógyszerkölcsönhatások (HDI). Az elmúlt tíz évben a biokémikusok jelentős áttörést értek el a gyakorlati és specifikus optikai eszközök fejlesztésében

szubsztrátok a hCE1 vagy hCE2 érzékelésére bonyolult biológiai rendszerekben [66-69], amelyek nagymértékben megkönnyítik a hCE1 modulátorok (például inhibitorok, inaktivátorok, szimulátorok és induktorok) nagy áteresztőképességű szűrését és jellemzését, valamint a hCEs-hez kapcsolódó HDI-k további vizsgálatait . Ezekkel a szonda szubsztrátokkal a kezében, a gyógynövénykivonatok vagy gyógynövényi komponensek gátlási vagy indukciós vizsgálata a hCE-kon szöveti preparátumokban vagy élő rendszerekben kényelmesebben és hatékonyabban végezhető el. Mostanáig számos gyógynövénykivonatot és gyógynövénykészítményt találtak hCE-gátló hatással. A hCE-gátlással kapcsolatos korábbi vizsgálatok többségét azonban máj mikroszómákban végezték, és az összes bejelentett növényi komponens intracelluláris hCE-ket célzó képességét, valamint élő rendszerekben a hCE-k elleni hatásukat nem vizsgálták alaposan. Ezért sürgősen szükség van gyakorlatiasabb módszerek kidolgozására a gyógynövények gátló hatásainak szűrésére és jellemzésére, amelyek az intracelluláris hCE-ket célozzák élő rendszerekben vagy in vivo [70]. Azoknál a gyógynövénykivonatoknál, amelyek erős hCE-gátló hatással rendelkeznek, tovább kell azonosítani a főbb természetes gyógynövény-inhibitorokat. Ezekben az esetekben a kémiai ujjlenyomat-analízist fluoreszcencia alapú gátlási vizsgálatokkal kombinálva kell alkalmazni, ezt a stratégiát sikeresen alkalmazták a hCE2 természetben előforduló gátlóinak azonosítására és jellemzésére számos növényi gyógyszerben [55]. Továbbá a klinikailag releváns hCEs-asszociált HDI-k jobb előrejelzése érdekében nagyon szükséges in vitro in vivo extrapolációt (IVIVE) végezni, megbízható adatok felhasználásával mind az emberekről, mind a hCE-gátlókról, beleértve az adott betegek fiziológiai paramétereit, a farmakokinetikát. adatok és a főbb hCEs inhibitorok gátlási állandói humán szövetekben. Összességében a jelenleg rendelkezésre álló adatok alaposabb tanulmányokat tesznek szükségessé a hCE-kkel kapcsolatos gyógynövény-endobiotikus kölcsönhatásokról vagy gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatásokról (HDI), mint például a hCE-k biológiai funkciói az endogén anyagcserében, a hCE-k jelentősége az emberi betegségekben, a hCEs inhibitorok válasza különböző fajokból származó emlős CE-kre, valamint a hCE-k és ligandumaik közötti kölcsönhatások. Mindezek a tanulmányok nagyon hasznosak lesznek a hCE-hez kapcsolódó HDI-k és a lehetséges következmények további vizsgálatához.

Hivatkozások

1. Fang ZZhang YY, Wang XL és társai. A növényi összetevők bioaktiválása: egyszerű figyelmeztetések a komplex rendszerben.Szakértői vélemény.Drog Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF és munkatársai. Káros . A kábítószer-reakciók (ADR-ek) mind a kábítószer-gyógyszer, mind a kábítószer-betegség kölcsönhatásaival kapcsolatosak a gyenge idős járóbetegeknél, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL és munkatársai gyógynövény-gyógyszer interakciók - Irodalmi áttekintés, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatások: a klinikai bizonyítékok áttekintése, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S et al. A Cyp450 enzimindukció értékelése friss humán hepatocitákban: Fda és Ema Ddi irányelvek összehasonlítása Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Gátláson alapuló gyógyszer-gyógyszer interakciók előrejelzése ADME/DDI (R) auriscope tudásbázis segítségével in vitro és in vivo adatokból. Esettanulmány az FDA által javasolt in vivo próba szubsztrátokról, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P és mtsai. Az aberráns lipidmetabolizmus megzavarja a kalcium homeosztázist, ami a máj endoplazmatikus retikulumának stresszét okozza elhízás esetén, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW et al. Az integrált fenotípusos és tevékenységalapú profilalkotás összekapcsolja a Ces3-at az elhízással és a cukorbetegséggel, Nat Chem Biol 2014;10:{5}}.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q. et al. Humán karboxilészterázok: átfogó áttekintés. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE és társai. A karboxil-észteráz I mint a klopidogrél metabolizmusának és aktiválásának meghatározó tényezője, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M, Tarkiainen EK, Tornio A, etal.Effects of Genetic Variants on Carboxylesterase 1 Gene Expression, and Clopidogrel Pharmacokinetics and Antiplatelet Effects, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12. Shao H, Lu J, Xu YT et al. Metabolic Interaction Potential between Clopidogrel and Sulfonylurea Antidiabetic Agents: Effects on Clopidogrel Bioactivation, Pharmacology 2016;97: 18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J és munkatársai. A klopidogrél farmakokinetikája egészséges kínai önkéntesekben Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. A CYP3A4/5 jelentős részvételének és mechanikai szerepének azonosítása a Clopidogrel Bioaktivációban. Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15. Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A, et al. CPT-11 anyagcsere a vérben, epében és vizeletben rákos betegeknél, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S és mtsai. A karboxi-észteráz-2 túlzott expressziója a topoizomeráz I-gátló, az irinotekán (CPT11) fokozott hatékonyságát eredményezi. myeloma multiplexre, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL és mtsai. Továbbfejlesztett humán karboxilészteráz enzim/prodrug terápiához CPT-vel-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S és mtsai. Az irinotekán (CPT-11) in vitro metabolizmusa karboxil-észteráz és béta-glükuronidáz által humán kolorektális daganatokban., J Clin Oncol 2005; 23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW és társai. Biolumineszcens érzékelő a humán karboxil-észteráz 1 rendkívül szelektív és érzékeny kimutatására komplex biológiai mintákban, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L et al. Egy rendkívül szelektív, hosszú hullámhosszú fluoreszcens szonda a humán karboxil-észteráz 2 kimutatására és annak orvosbiológiai alkalmazásaira, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J et al. Rendkívül szelektív fluoreszcens ESIPT szonda a humán karboxilészteráz 2 és biológiai alkalmazásai kimutatására, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD és társai. Kétfoton arányú fluoreszcens szonda a karboxil-észteráz 2 képalkotásához élő sejtekben és szövetekben, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL és mtsai. Nyúl és humán karboxilészteráz sejtes lokalizációs doménjei: A nyúl enzim hatása az irinotekán (CPT-11) metabolizmusára, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Humán karboxilészterázok: A CES1, CES2 és CES3 frissítése, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Karboxilészterázok szerkezete, funkciója és szabályozása, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. A humán karboxilészterázok és szerepük a xenobiotikus és endobiotikus metabolizmusban, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. A prodrugok metabolikus aktiválásában részt vevő karboxil-észteráz izoenzimek szerkezete és katalitikus tulajdonságai, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. The Role of Intestinal Carboxilesterase in the Oral Absorption of Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX és mtsai. Xenobiotics and Endobiotics on Carboxylesterases: A Comprehensive Review, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. In vitro Drug Metabolism by Human Carboxylesterase 1 with Focus on Angiotenzin Converting Enzyme Inhibitors, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T és mások. A humán karboxil-észteráz 1 alloszterikus kinetikája: Fajok különbségei és egyedek közötti variabilitás, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J és mtsai. A sacubitrilt a karboxil-észteráz 1 (CES1) szelektíven aktiválja a májban, és az aktiválást a CES1 genetikai variációja befolyásolja, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP és mások. A metilfenidátot sztereoszelektíven hidrolizálja a humán karboxil-észteráz CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L és mások. Egy rendkívül szelektív markerreakció a humán karboxil-észteráz 1 aktivitásának mérésére komplex biológiai mintákban, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M és mtsai. A prilokain és lidokain által kiváltott methemoglobinémiát a humán karboxilészteráz, a CYP2E1- és a CYP3A4-közvetített metabolikus aktiváció, gyógyszeranyagcsere és diszpozíció okozza, 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Az alkohol hatása a humán karboxil-észteráz gyógyszeranyagcserére, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N és munkatársai. A meperidin kötődése és hidrolízise humán máj karboxil-észteráz hCE-1 által, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI és társai. Kapecitabin hidrolízise 5'-dezoxi-5-fluorocitidinné humán karboxilészterázok által és gátlás loperamiddal, The Journal of pharmacology and experimentaltherapys 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL és munkatársai. A kokain és a heroin karboxil-észteráz által közvetített hidrolízisének biokémiai és molekuláris elemzése, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. A prasugrel, egy új tienopiridin, a prodrug biotranszformációja a humán karboxilészter 1 és 2 által, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. In vitro Evaluation of Inhibitory Effects of Antidiabetic and Antihyperlipidamic Drugs on Human Carboxylesterase Activity, Drug Metabolism and Disposition 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M és mtsai. A humán arilacetamid-dezacetiláz a flutamid hidrolízisének, a gyógyszeranyagcserének és diszpozíciójának fő enzimje, 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. A humán karboxil-észteráz-2 hidrolizálja a gemcitabin prodrugját (LY2334737), és prodrug-érzékenységet biztosít a rákos sejteknek, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N és mtsai. A karboxil-észteráz 1A genotípusok asszociációja az irinotekán farmakokinetikájával japán rákos betegekben, British Journal of Clinical Pharmacology 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M és mtsai. A karboxil-észteráz1A2 (CES1A2) gén funkcionális polimorfizmusai specifikus protein 1 (Sp1) kötőhelyeket foglalnak magukban, Biokémiai és biofizikai kutatási közlemények 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J és mtsai. Az aszpirint és a klopidogrél thrombocyta-aggregációt gátló szereket különálló karboxi-észterázok hidrolizálják, a klopidogrél pedig etil-alkohol jelenlétében átésztereződik, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF és munkatársai. Az oszeltamivir aktiválásának összefüggése a nemekkel és a karboxil-észteráz 1 genetikai polimorfizmusaival, alap

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K et al. A karboxil-észteráz 2-t (HCE-2) kódoló CES2 génben három természetesen előforduló egynukleotidos polimorfizmus funkcionális jellemzése, Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N és mtsai. A karboxil-észteráz 1A genotípusok asszociációja az irinotekán farmakokinetikájával japán rákos betegekben, British Journal of Clinical Pharmacology 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Karboxil-észteráz 1 gén polimorfizmusa és metilfenidát válasz ADHD-ben, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. A humán karboxil-észteráz 2 általában a tumorszövetben expresszálódik, és összefüggésben áll az irinotekán aktiválásával, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J et al. Természetben előforduló humán karboxil-észteráz 2 inhibitorok azonosítása és jellemzése fehér eperfa gyökérkéregben, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL és mások. A Salvia miltiorrhiza ("Danshen") Tanshinones által az észterezett gyógyszermetabolizmus modulációja, Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A et al. Gyógynövény-kiegészítők hatása a kemoterápiás szerek bioaktiválására, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY és munkatársai. A Fructus Psoraleae olyan természetes vegyületeket tartalmaz, amelyek erős gátló hatással rendelkeznek az emberi karboxil-észteráz 2-vel szemben, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY és társai. Flavonoidok, mint humán karboxil-észteráz 2 inhibitorok jellemzése és szerkezet-aktivitás kapcsolati vizsgálatai, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY és társai. A nevadenzin a humán karboxil-észteráz 1 természetben előforduló szelektív inhibitora, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. A Fructus psoraleae összetevőinek gátlása a humán karboxilészteráz 1-gyel (hCES1) szemben, Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K et al. A benzotriazol UV-stabilizátorok és a humán szérumalbumin kölcsönhatásai: Bioszenzorok, spektroszkópiák és molekuladinamikai szimulációk által feltárt atomi betekintések, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S et al. THP1 monociták/makrofágok és rekombináns humán karboxilészteráz 1 karboxilészteráz aktivitásának gátlása oxiszterolokkal és zsírsavakkal, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L és mások. Az Euphorbia ebracteolate gyökereiből származó fenolos glikozidok és monoterpenoidok és bioaktivitásaik, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS és mtsai. Etopozid prodrug kifejlesztése kettős prodrug-enzimes daganatellenes terápiához, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL és mások. Az Euphorbia ebracteolate gyökereiből származó diterpenoidok és gátló hatásaik a humán karboxil-észteráz 2-re, Fitokémia 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R és munkatársai. Az emberi karboxilészterázok visszafordíthatatlan gátlása a Salvia miltiorrhiza-ból ("Danshen") izolált tanshinon-anhidridekkel, J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostane Triterpenoids from the Rhizome of Alisma Orientale Exhibit Inhibitory Effects on Human Carboxylesterase 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q és társai. A humán karboxil-észterázok elleni természetes inhibitorok felfedezésének legújabb eredményei. Fitoterápia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD és társai. Karboxil-észteráz inhibitorok: frissítés, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J et al. A DDAO-benzoát összehasonlító metabolizmusa különböző fajokból származó máj mikroszómákban. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD és társai. Rendkívül szelektív közeli infravörös fluoreszcens szonda a karboxil-észteráz 2-hez és biológiai képalkotó alkalmazásokhoz élő sejtekben és állatokban. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY és társai. A piretroidok humán karboxilészterázokkal szembeni gátló hatásának felmérése. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.