A fetuin-A és a vesefunkció közötti ok-okozati összefüggések: mediációs elemzés

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt

Célkitűzés: A testtömegindex (BMI), a húgysav, a diabetes mellitus és a magas vérnyomás kockázati tényezői a csökkentveseműködésés fetuin-A-szinttel vannak összefüggésben, de ok-okozati útvonaluk továbbra is tisztázatlan. A tanulmány célja ennek a tudáshiánynak a feltárása volt.

Mód: Ismételt keresztmetszeti tervezést alkalmaztak a fetuin-A ok-okozati útvonalának a becsült glomeruláris filtrációs rátára (eGFR) gyakorolt ​​hatásának felmérésére, amelyet a BMI, a húgysav, a diabetes mellitus és a magas vérnyomás közvetít.

Eredmények: A 2305 résztvevőnél az átlagos eGFR a kiinduláskor a 2009-es 98,7±23,6 ml/perc/I,73 m²-ről 92,4±22,9 ml/perc/1,73 m²-re csökkent 2014-ben. A fetuin-A szintje az eGFR csökkenését jelzi előre. Ezenkívül a fetuin-A közvetett hatása az eGFR-re, a BMW-n keresztül értékelve, szintén jelentős volt. A fetuin-A hatása az eGFR-re más közvetítési útvonalakon keresztül változó eredményeket mutatott. Következtetések: Vizsgálatunk feltárta a fetuin-A lehetséges szerepét a hanyatlás etiológiájábanveseműködésa testtömegindex, a húgysav, a diabetes mellitus és a magas vérnyomás közvetítésével összetett ok-okozati utakon keresztül. További vizsgálatok javasoltak ezen közvetített hatások tisztázására.

Kulcsszavak: Fetuin-A, vesefunkció, mediációs elemzés, oki hatás, krónikus vesebetegség, húgysav, cukorbetegség, magas vérnyomás, testtömeg-index

Bevezetés

Krónikus vesebetegség(CKD) a vesefunkció visszafordíthatatlan, progresszív romlása, amely veseelégtelenséghez vezet. A CKD globális közegészségügyi probléma, amelyhez egyre több veseelégtelenség társul. A 2015-ös Global Burden of Disease Study jelentése szerint a vesebetegség a 12. leggyakoribb halálok, amely 1,1 millió halálesetért felelős világszerte. A csökkent veseműködés ismert kockázati tényezőiről számoltak be, mint például a testtömegindex (BMD), a húgysav (UA), a diabetes mellitus (DM) és a magas vérnyomás (HT). A CKD gyulladásjelzőkkel jellemezhető, beleértve a nagy érzékenységű C-reaktív fehérjét (hsCRP), az interleukin-1 (IL-1), az endotelint-1(ET-1) és a tumor nekrózis faktor-x (TNF-z).10 Ezek a markerek összefüggést mutattak a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkenésével. Ezen túlmenően, megfigyeléses vizsgálatokból származó legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az alacsony szérum fetuin-A szérumszintek a CKD megbetegedésével és mortalitásával is összefüggenek.

A fetuin-A, más néven alfa 2-Heremans-Schmid glikoprotein (AHSG), egy foszforilált glikoprotein, amelyet állatokban és emberekben is azonosítottak. A fetuin-A humán homológja 349 aminosavból áll, a fetuin-A pedig egy hosszú A láncot (282 aminosav) és egy rövid B láncot (27 aminosav) tartalmaz, amelyeket egy rövid 40- aminosav köt össze. savas peptid link. A szérum fetuin-A koncentrációja {{10}},5 és 1,0 g/l között, molekulatömege 52 és 60 kDa között változik.

Többfunkciós fehérjeként a fetuin-A modulál néhány fontos folyamatot, amelyek az energiahomeosztázishoz, a zsírsejtek anyagcseréjéhez, a sejtnövekedéshez ésgyulladás16-1S Különböző mechanizmusokon keresztül fontos szerepet játszik a krónikus vesebetegség kockázati tényezőiben, mint például a BMI, a 19DM, a 2HT és a koszorúér-betegség.

A CKD etiológiájában ezen betegség fenotípusok ok-okozati útjai összetettek és nem teljesen ismertek. A fetuin-A közvetlenül összefüggésbe hozható a csökkent eGFR-rel, vagy befolyásolhatja az eGFR-t olyan ok-okozati utakon keresztül, amelyeket ezek a kockázati tényezők (BMI, UA, DM és HT) közvetítenek. A fetuin-A és a fent említett betegségfenotípusok közötti összefüggés alapján tanulmányt végeztünk a Thaiföldi Villamosenergia-termelő Hatóság (EGAT) leendő csoportjának adatainak felhasználásával, hogy feltárjuk e betegségek és a fetuin-A közötti ok-okozati összefüggést. hanyatló veseműködéssel.

Anyagok és metódusok

Beállítás

Az EGAT leendő kohorsz 2. fokozatának keresztmetszeti adatait használtuk, amely 2564 résztvevőt tartalmazott, akiket 2009-ben vettek fel, és 2014-ben végezték el az első 5-éves követési értékelést. A kohorszot a kockázati tényezők felmérésére tervezték.szív-és érrendszeri betegségek(CVD), egészségi állapot, funkcionális állapot és egészséggel összefüggő életminőség. Minden 18 éves vagy annál idősebb résztvevő írásos beleegyezését adta a kohorszvizsgálatban való önkéntes részvételhez. A résztvevők önkitöltős kérdőívet töltöttek ki életmódbeli viselkedésükről és a betegség családi anamnéziséről, valamint laboratóriumi vizsgálatokat is magában foglaló orvosi alapvizsgálaton estek át. A tanulmányt a Ramathibodi Hospital, Bangkok, Thaiföld Etikai Bizottságának intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá (MURA 2018/932 jóváhagyási szám, 2018. november 28-án hagyták jóvá).

The main study factor, serum fetuin-A, was assessed using specimens that were collected during the survey in 2009 and analyzed using a sandwich enzyme immunoassay (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA). The intra- and inter-assay precision was 4.9% and 7.3%, respectively.19 Our clinical outcome of interest was eGFR, which was calculated using the CKD-EPI Creatinine Equation (2009), 2 as well as serum creatinine, age, and sex parameters. Our intermediate outcomes BMI, UA, DM, and HT were considered to be mediators. The outcome and mediators were measured during the surveys in 2009 and 2014. BMI was calculated as weight (kg)/height (m2). UA was assessed using spectrophotometric absorption after treating the specimen with the enzyme uricase. The normal range for UA was 2.5 to 7.5mg/dL for women and 4.0 to 8.5mg/dL for men. DM was diagnosed if the fasting blood glucose level was ≥7.0mmol/L (or ≥126mg/dL) with or without a history of DM or the use of anti-diabetic medication. Participants were considered to have HT if they took any antihypertensive medications or had systolic blood pressure (SBP) >140 mmHg or a diastolic blood pressure(DBP)>90 Hgmm. A vérnyomást kétszer mértük, 5 perc különbséggel, 5-perces pihenőidővel az első mérés után. A figyelembe vett kovariánsok közé tartoztak a demográfiai változók (pl. életkor és nem), a dohányzási előzmények, az alkoholfogyasztás, valamint a triglicerid és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) szintje.

Statisztikai analízis

A kiindulási és követési demográfiai változókat elemezték, és folyamatos adatok esetén átlag ± standard deviáció (SD), kategorikus adatok esetén pedig gyakoriság és százalékos értékként jelentették. Az ok-okozati összefüggések alapján többszörös mediációs elemzést végeztünk (1. ábra), amelyben a fetuin-A-t tekintettük független változónak, míg a BMI, az UA, a DM és a HT volt a mediátor, és az eGFR volt az eredmény. Az összes lehetséges sorozatos többszörös közvetítési modellt elkészítették (1. kiegészítő táblázat).

A közvetítési és kimeneti modelleket úgy állítottuk össze, hogy a fetuin-A-t mind a négy közvetítőre (azaz BMI, UA, DM és HT) illesztettük, általánosított lineáris szerkezeti egyenlet-modellek (GSEM) segítségével, a DM és a HT logit linkjével és egy identitáskapcsolattal. BMI, UA és eGFR esetén.

Egyváltozós GSEM-modellt használtunk az egyes mediátorokhoz (pl. BMI, UA, DM és HT) társuló változók (pl. életkor, nem, dohányzás, alkohol, trigliceridek és LDL) szűrésére. A forward szelekciót a közvetítési és kimeneti modellek olyan szignifikáns változóinak azonosítására alkalmaztuk, amelyek már tartalmaztak fetuin-A-t. A közvetített hatásokat ezután az egyes útvonalak termékegyütthatóival becsülték meg (1. kiegészítő táblázat). Végül a torzítást 1000 ismétléses bootstrapping segítségével korrigáltuk, hogy megbecsüljük az átlagos közvetítési hatásokat.28 Minden elemzést STATA (15-ös verzió; StataCorp, College Station, TX, USA)29 és p-érték segítségével végeztünk.<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" reporting="" of="" this="" study="" complied="" with="" strobe="">

Eredmények

A kiindulási jellemzőket az 1. táblázat írja le. 2009-ben 2564 résztvevő vett részt, de 2014-ben csak 2305 résztvevő volt elérhető a nyomon követési felméréshez. A 2305 résztvevő közül az átlagéletkor, a BMI, az UA és az eGFR a kiinduláskor 46± 7 év, 24,8±3,8 kg/m², 5,6±1,5 mg/dl, illetve 98,7±23,6 ml/perc/1,73 m², a DM és a HT prevalenciája 4,6% és 22,6% volt.

Az átlagos eGFR a kiinduláskor 98,7±23,6 ml/perc/1,73 m²-ről 2014-ben 92,4±22,9 ml/perc/1,73 m²-re csökkent 2014-ben, míg az átlagos BMI kis mértékben, 24,0±3,7 kg/m²-ről nőtt. kiinduláskor 24,8±3,6 kg/m²-re a követési időszakban (1. táblázat).

Az egyváltozós GSEM analízis azt mutatta, hogy a fetuin-A szignifikánsan összefügg az összes mediátorral (BMI, UA, DM és HT), valamint az eGFR kimenetelével (2. kiegészítő táblázat). Ezenkívül az összes kovariáns, beleértve az életkort, a nemet, a dohányzást, az alkoholt, a triglicerideket és az LDL-t, szintén szignifikáns összefüggést mutatott az egyes mediátorokkal és az eGFR-rel. A megszerkesztett többváltozós GSEM-ek mind a hat kováltozót tartalmazták a BMI, UA, DM, HT és eGFR modellekhez (2. táblázat). A kovariánsokhoz való igazítás után a fetuin-A csak a BMI-hez és a DM-hez volt szignifikáns, de nem az UA-hoz és a HT-hez. Ezenkívül a fetuin-A szignifikánsan összefüggésbe hozható az eGFR-rel is.

Az átlagos ok-okozati közvetítő hatások (ACME-k; 3. táblázat) becsléséhez 1000 ismétlődéssel végzett rendszerindítást alkalmaztunk. A legtöbb fetuin-A hatása az eGFR-re a BMI útvonalon keresztül szignifikáns volt. Például a fetuin-A→BMI→eGFR útvonal ACME értéke 0,000864 (0,00025,0,00163), ami azt jelenti, hogy a fetuin-A egy egységgel történő növelése növelné a BMI-t, ami előrevetítheti a növekedést. eGFR-ben 0,000864 ml/perc/1,73 m². A fetuin-A közvetett hatásai a BMI-n és az UA-n (fetuin-A→BMI→UA→eGFR), majd a HT-n (fetuin-A→BMI-→HT→eGFR) szignifikánsan negatív hatást mutattak, ami azt jelenti, hogy az eGFR csökkent. szerző: -0.00132-0.00092) és -0.00139-0.00177,-0.00237-0.00069) a BMI-hez társított ACME-hez és UA vagy HT. Ezenkívül a fetuin-A一DM→ HT→eGFR útvonal is statisztikailag szignifikáns volt, az ACME értéke -0,00223(-0.00535, -0.00066). A másik három szimpla mediátor útvonal fetuin-A→UA, fetuin-A→DM és fetuin-A→HT nem volt statisztikailag szignifikáns.

Megbeszélés és következtetések

A fetuin-A és a vesefunkció ok-okozati útvonalát BMI, UA, DM és HT segítségével tártuk fel, többféle mediációs elemzés segítségével. Mediációs elemzésünk eredménye azt mutatta, hogy a fetuin-A negatív kapcsolatban állt az eGFR-rel a közvetlen fetuin-A→eGFR útvonalon, ami azt jelenti, hogy az alacsonyabb fetuin-A szint az eGFR csökkenését vagy a rossz vesefunkciót jelzi előre. Ez összhangban van az epidemiológiai adatokkal, amelyek kimutatták, hogy az alacsony fetuin-A szintek a veseműködés csökkenésével járnak.

Cotton és kollégái! megjegyezte, hogy a fetuin-A funkciói és szabályozó mechanizmusai összetettek, és eltérőnek tűnhetnek a vizsgált populáció patofiziológiai jellemzői alapján. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a gyulladásos folyamatok fokozódnak a CKD-ben, még a CKD korai szakaszában is, és hogy a gyulladásos markerek, például a CRP és az adiponektin által kiváltott gyulladásos folyamatok az endothel diszfunkcióhoz (ED) kapcsolódnak. Ezenkívül az UA káros prooxidatív hatásai ronthatják az endothel funkciót.

A humán fetuin-A-t, más néven AHSG-t az AHSG gén kódolja, amely a kromoszómákon található, és főként a májsejtek és a zsírszövetek választják ki. Többfunkciós keringő glikoproteinként a fetuin-A gyulladásgátló és gyulladáscsökkentő, valamint meszesedésgátló tulajdonságokkal is rendelkezik. Így hatásai néha ellentmondásosnak tűnhetnek a különböző testrendszerekben. A fetuin-A akut fázisú gyulladásgátló fehérjeként akut fázisú reagensként működik az extracelluláris térben a gyulladásos válaszok csillapítására. Ezért a vesebetegség korai stádiumában szenvedő betegeknél a fetuin-A szintje normális vagy enyhén emelkedett lehet. Ha azonban a gyulladásos folyamat elhúzódik, a gyulladást elősegítő citokinek, mint például a CRP, leszabályozzák vagy gátolják a fetuin-A szintézist, ezáltal gyengítik a fetuin-A védőhatását. Ez magyarázhatja a keringő fetuin-A alacsony szintjét, amely a CKD-ben megfigyelhető. Ezen túlmenően, bár nem következetesen kimutatták, a fetuin-A szintjének változásait a gyulladástól független genetikai polimorfizmusok is meghatározhatják.

Korábbi bizonyítékok magasabb fetuin-A szintet mutattak az elhízott emberekben, mint a nem elhízott emberekben, függetlenül a DM-státuszuktól, és ez az összefüggés számos mechanizmussal magyarázható, beleértve az inzulinrezisztencia kialakulását az inzulinreceptor tirozin-kináz endogén gátlásán keresztül,20.4I csökkenti a májat inzulinérzékenység,4 és gátolja a 4-es típusú glükóz transzporter transzlokációját, a glükóz felvételt és a glikogén szintézist a vázizomsejtekben.4344 Ezenkívül a fetuin-A csökkentheti a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor y és az adiponektin felszabadulását egy olyan mechanizmuson keresztül, amely megzavarja a néma információszabályozót 1 és AMP-aktivált protein kináz szenzorok, amelyek alapvető szerepet játszanak a zsírsejtek metabolizmusában.

A túlsúly vagy az elhízás a CVD45 és a veseműködés csökkenésének ismert kockázati tényezője. Ezenkívül a túlsúly vagy az elhízás erősen összefügg más szív- és érrendszeri betegségek kockázataival, mint például az UA, 47DM, 48 és HT.49 EGAT kohorszunk esetében a fetuin-A közvetett hatása az eGFR-re, amelyet I közvetített, azaz a fetuinon keresztüli BMI. , A→BMI→eGFR útvonal szignifikáns volt, és együtthatója 0.0{{10}}086 (0,00025,0,0016). Ez azt sugallja, hogy a BMI minden egy egységnyi növekedése esetén, amely a fetuin-A növekedéséből származik, az eGFR szignifikánsan, 0,00086 ml/perc/1,73 m²-rel nő.

Ezenkívül az elhízás számos jelentős CKD kockázati tényezővel, például DM-vel, HT-vel és atherosclerosissal társul,0 és mind az epidemiológiai, mind a patológiai vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy az elhízás közvetlenül vagy közvetve mindig hozzájárul a CKD kialakulásához.46.51 Súlyos betegségben szenvedő alanyok Az elhízásban proteinuria alakul ki vese patológiás elváltozásokkal, mint például podocita hipertrófia, mezangiális expanzió, glomeruláris megnagyobbodás és fokális szegmentális glomeruláris szklerózis, még DM és HT hiányában is. Feltételezik, hogy az elhízás különböző mechanizmusokon keresztül járul hozzá a CKD kialakulásához, beleértve a glomeruláris hiperfiltrációt, a renin-angiotenzin rendszer aktiválását, az inzulinrezisztenciát és a közvetlen lipotoxicitást.

Nem volt konszenzus a BMI és a fetuin-A kapcsolatáról, és az EGAT vizsgálati populációnkban az átlagos BMI-ben csak kismértékű növekedést regisztráltunk a 24-es kiindulási értékről.{2}}±3,7 kg/m²-re. 24,8±3,8 kg/m² az 5-éves követési felmérés során. Így az EGAT kohorszunkra jellemző eredményeink összhangban vannak Stefan és munkatársai megállapításaival. és Kaushik et al. 4 Ez genetikai tényezőkből vagy más szocio-demográfiai változókból eredhet, amelyeket tanulmányunkban nem tártunk fel. Ugyanilyen valószínű, hogy a BMI marginális növekedése az 5-éves követési időszak során nem elegendő a vesefunkció jelentős csökkenéséhez, hanem inkább azt mutatja, hogy a mi összefüggésünkben a BMI védő szerepet játszhat. . Ez további feltárást igényel kohorszunknál hosszabb követési időszakkal.

A BMI, UA és HT útvonalakat érintő mediációs elemzésünk eredménye a fetuin-A szignifikáns hatását mutatta ki az eGFR-re a fetuin-A→BMI→UA→eGFR, illetve a fetuin-A→BMI→HT→eGFR útvonalon keresztül. Ez arra utal, hogy a fetuin-A→BMI→UA→eGFR útvonal esetében a fetuin-A minden egységnyi növekedése növelné a BMI és az UA kockázatát, ami az eGFR 0.00132 ml-es csökkenését eredményezi. /perc/1,73m2. Hasonlóképpen, a fetuin-A→BMI→HT→eGFR útvonal esetében a fetuin-A növelése növelné a BMI- és HT-kockázatot, ami 0,00139 ml/perc/1,73m2 eGFR-csökkenést okoz. A fetuin-A hatása a DM-en és a HT-n keresztül is közvetíthető, ami az eGFR csökkenését okozza.

A DM és a HT olyan komorbid állapotok, amelyek gyakran társulnak rossz vesefunkcióval. A DM szerepét a vesebetegség patogenezisében epidemiológiai vizsgálatok igazolták, amelyek kimutatták, hogy a hosszabb ideig tartó DM-ben szenvedő betegeknél nagyobb a CKD kialakulásának kockázata, és a DM-ben szenvedő betegek körülbelül 40 százalékánál vesekárosodás, albuminuria alakult ki. , vagy mindkettő.

A fetuin-A szerepet játszik az olyan összetett betegségek etiológiájával kapcsolatos vaszkuláris gyulladásos folyamatokban, mint a CVD-k57 és a DM.20 Bár végeztek néhány tanulmányt a fetuin-A kapcsolatának felmérésére a CKD-megbetegedéssel és progresszióval, valamint a mortalitással, A vesebetegség etiológiájában betöltött szerepe továbbra sem tisztázott.

Egyes megfigyeléses tanulmányok kimutatták, hogy a fetuin-A szint növekedése mind a CKD-státus javulásával29,60, mind az ED-hez kapcsolódik. Az 1ED-t a CKD fő ok-okozati mechanizmusának tekintik.1,61 Az ED is szerepet játszik a komplex fenotípusok különböző formái, mint például a HT/koszorúér-betegség,2 DM,3 és CKD.amelyek összefüggésbe hozhatók az ED vaszkuláris gyulladásos folyamatokkal. Ezenkívül a fetuin-A szintje szignifikánsan megemelkedett a vesetranszplantáció után a transzplantáció előtti szintekhez képest, de ezt nem találták Schaible és munkatársai tanulmányában.5 További vizsgálatok szükségesek a fetuin-A, ED, és CKD.

Tanulmányunknak van néhány erőssége. Felmértük a fetuin-A közvetlen ok-okozati hatását a veseműködésre, valamint a veseműködés ismert kockázati tényezői által közvetített hatásokat, köztük a BMI-t, az UA-t, a DM-et és a HT-t. Többszörös mediációs elemzést alkalmaztunk a fetuin-A lehetséges ok-okozati útvonalainak és az eGFR-re gyakorolt ​​hatásainak meghatározására. Az EGAT kohorsz segítségével demonstráltuk azokat az ok-okozati útvonalakat, amelyek a fetuin-A-nak a veseműködésre gyakorolt ​​hatását több mediátor útvonalon keresztül befolyásolhatják, a kovariánsokhoz igazítva, amelyeket a kiindulási és a nyomon követési vizitek során kaptunk.

Meg kell jegyezni a tanulmány néhány korlátozását. Az EGAT kohorsz longitudinális adatait használtuk, de a fetuin-A-t csak egyszer mérték a költségvetési korlátok miatt. A köztes mediátorokat figyelembe vettük, és az eGFR-t a hanyatló veseműködés helyettesítőjeként is alkalmaztuk a klinikai végkifejlet helyett, mivel a 2009 EGAT kohorszt mindössze 5 évig követték nyomon (azaz, az első ellenőrző látogatás). Felmértük a fetuin-A és az eGFR ok-okozati útvonalát az EGAT kohorsz 2305 résztvevőjének adatai alapján. A vizsgálat előtt nem számoltuk ki a minta méretét, de 30 résztvevőből álló hüvelykujjszabályt alkalmaztunk minden egyes prediktorhoz és minden ok-okozati útvonalhoz. Így legalább 450 résztvevőre volt szükség az egyes ok-okozati egyenletekben szereplő legalább 15 előrejelzőhöz. Az ok-okozati hatás azonban olyan együtthatók szorzata volt, amelyhez nagy mintaméretre volt szükség ahhoz, hogy az ok-okozati hatást az egyes útvonalakon keresztül észleljék. Például több mint 10 millió résztvevőnek kell 0,000864-es ok-okozati hatást kimutatnia a fetuin-A→BMI→eGFR útvonalon keresztül a teszt 80 százalékos teljesítményének eléréséhez, tekintettel az I. típusú 0,05-ös hibára és nyolc prediktorra az egyenletben. 6 A vizsgálatunkban szereplő mintanagyság (2305 résztvevő) igazolható, mert vizsgálatunk célja nem az ok-okozati összefüggés kimutatása volt, hanem az ok-okozati hatás becslése.5' Végül más tényezők is befolyásolhatják, mint például a táplálkozás és a testmozgás. a szérum fetuin-A szintet8, de ezeket adathiány miatt nem vettük figyelembe.

Összefoglalva, a fetuin-A közvetlen hatással lehet a veseműködés csökkenésére, míg a szérum fetuin-A növekedése csökkentheti a veseműködést. Ezen túlmenően, hatásai közvetíthetők egy BMI-közvetítőn keresztül, amely növelheti az eGFR-t, vagy csökkentheti az eGFR-t az UA-, DM- és HT-mediátorokon keresztül. Ezeket az eredményeket azonban tovább kell értékelni egy hosszabb követési időszakkal rendelkező kohorszban.