Extraosseus meszesedés vesebetegségben

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

ABSZTRAKT

A krónikus és végstádiumú vesebetegség következménye a kalcium lerakódásának nagyobb kockázata a csontokon kívüli helyeken. Az áttekintés szerzői felvázolják e rendellenességcsoport patogenezisének, bemutatásának, diagnózisának és kezelésének jelenlegi megértését.

FŐBB PONTOK

Az extraosseus meszesedés egy tág fogalom, amely magában foglalja a vaszkuláris meszesedést, a lágyszövetek meszesedését és a kalcifilaxiát, amelyek mindegyike végstádiumú betegeknél fordul elő.vesebetegség.

Az extraosseus meszesedés patogenezise egy aktív folyamat, amely magában foglalja a kóros elektrolitszintek, a sejtdifferenciálódás és számos biokémiai folyamat diszregulációjának összetett kölcsönhatását.

A vaszkuláris meszesedést túlnyomórészt véletlenül, míg a lágyrészek meszesedését és a calciphylaxiát radiográfiai és klinikai kép alapján diagnosztizálják, esetenként biopsziát igényelve.

A kezelés alacsony minőségű bizonyítékokon alapul, és magában foglalja a semleges kalcium-egyensúly fenntartását, a hiperfoszfatémia korrekcióját és a társbetegségek kezelését. A sebészeti és egyéb nem orvosi terápiák némileg segíthetnek a kalcifilaxia és a lágyszöveti megnyilvánulások kezelésében.

Az NHRONIKUS VESEBETEGSÉG, MEGHATÁROZÁSA: 60 ml/perc/1,73 m²-nél kisebb becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) vagy 3 hónapon keresztül fennálló strukturális vesekárosodás, világszerte egyre gyakoribb. Becslések szerint az összes felnőtt 2–17 százalékát érinti, és az Egyesült Államok a prevalencia tartomány felső határán van.

A krónikus vesebetegség előrehaladtával nagyobb arányban fordul elő csont-ásványi betegség, egy szisztémás rendellenesség, amely a következőket foglalja magában:

●A szérum kalcium-, foszfát-, mellékpajzsmirigyhormon- (PTH) és D-vitamin-szintjének eltérései

● A csontanyagcsere zavarai (vese osteodystrophia)

● Kalciumlerakódás az erekben és a lágyszövetekben egyaránt.

A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nagy a kockázata a csontanyagcsere-zavarokból eredő szövődmények kialakulásának, amelyek erősen összefüggenek a megnövekedettszív- és érrendszeriés minden ok miatti halálozás.

■ NEVEK ÉS BEMUTATÁSOK

Az idegen szövetek meszesedése érintheti az érszöveteket (artériák és szívbillentyűk) és a lágy szöveteket is. Számos kifejezést használnak a leírására az érintett szövet elhelyezkedése és típusa alapján (1. táblázat), de pontos alosztályozása és előfordulásának tanulmányozása kihívást jelent, mivel a megjelenése heterogén.

KALCIUM ÉS FOSZFÁT SZABÁLYOZÁSA A szérum kalcium- és foszfátszintjét a különböző szervek által kibocsátott szabályozó hormonok tartják szigorú kontroll alatt, összetett visszacsatolási mechanizmusokkal (1. ábra).

Érdekes módon mind a kalciumot, mind a foszfátot ugyanaz a hormon szabályozza, azaz a PTH.75 Ha a szérum kalciumszintje alacsony és a szérum foszfátszintje magas, a mellékpajzsmirigyek több PTH-t szabadítanak fel, ami több szervben is megemeli a kalciumszintet, és a foszfátszint csökkentése érdekében.

A vesében a PTH közvetlenül növeli a kalcium reabszorpcióját a distalis tubulusban és a Henle-hurokban, és fokozza a foszfát kiválasztását azáltal, hogy gátolja annak reabszorpcióját a proximális tubulusban. A vesében is a PTH fokozza az 1 alfa-hidroxi-láz termelését. ami az aktív D-vitamin (1,25-dihidroxikolekalciferol) fokozott átalakulásához vezet prekurzorából, a 25-hidroxikolekalciferolból. A bélben az aktív D-vitamin fokozza a kalcium és kisebb mértékben a foszfát felszívódását, a csontokban pedig közvetlen hatással van mind az oszteoblasztokra, mind az oszteocitákra, elősegítve az érést és a vázhormonok, például a fibroblaszt növekedési faktor 23 expresszióját. (FGF-23), és megfelelő mineralizáció.

Az FGF-23 egy fontos csontvázhormon, amely csökkenti a foszfátszintet azáltal, hogy elősegíti annak sorvadását (azaz gátolja annak reabszorpcióját) a vesében, gátolja felszívódását a bélben, és negatív visszacsatolási körben csökkenti a PTH-t és az 1-et is, A 25-dihidroxikol-kalciferol termelése. A 3 Klotho fehérje, amely számos szövetben többféle hatást fejt ki, megkönnyíti az FGF-23 kötődését a vesében lévő FGF-receptor 1-hez, ami kevesebb foszfátreceptorhoz vezet a proximális, csavarodott tubulusokban, több foszfát választódik ki a vizelettel, és alacsonyabb a szérum foszfátszint. Ezen kölcsönhatások nettó hatása a szérum kalcium- és foszfátszintjének homeosztatikus egyensúlya.

KALCIUM-FOSZFÁT TENGELYELSZÜLÉSEK

Ban benkrónikus vesebetegség, a nefronok fokozatosan elvesznek. A káros hatások közé tartozik a magasabb foszfátszint, ami viszont az oszteociták és oszteoblasztok FGF-23 termelését szabályozza, és csont ásványianyag-betegséghez vezet (1. ábra). A csont ásványianyag-betegség a krónikus vesebetegség korai szakaszában kezdődhet, amikor az eGFR még elérheti a 69 ml/perc/l1,73 m-t. Eközben a klotho termelés leszabályozott, így kevesebb FGF.23 kötődik a vesében lévő receptorához, kevesebb 1 alfa-hidroxiláz és aktív Dare vitamin termelődik, és több foszfát szívódik fel újra a proximális tekercses tubulusban.

Ahogy a krónikus vesebetegség a végstádiumba halad, az FGF-23 szintje folyamatosan emelkedik, és az emelkedést egyéb kalcium-foszfát tengelyelváltozások kísérik, mint például a túlzott PTH felszabadulás, csökkent 1,25-dishy-hidroxi kolekalciferol és megnövekedett szklerosztin (a csontképződés gátlója). Ezek az eltérések együttesen az alábbiakban ismertetett klinikai megnyilvánulásokhoz vezetnek.

Vaszkuláris meszesedés

A vaszkuláris meszesedés egy aktív folyamat, amely magában foglalja a vaszkuláris simaizomsejtek differenciálódását. A kalcium-foszfát nanokristályok amorf kifejlődésével kezdődik az artéria falában más kalcium-szabályozó fehérjékkel együtt.2 Ezeknek a nanokristályoknak a lerakódása az artéria intimájában, a koleszterin felhalmozódási helyei közelében kezdődhet, akár a közegbe, akár a közegbe, vagy magában a médiában kezdődik, amelyek közül az utóbbi leginkább a vesebetegségre jellemző.

A végstádiumú vesebetegségben a vaszkuláris meszesedés korábban jelentkezik, mint a normál öregedéskor, és valószínűleg a hiperfoszfatémia, a pozitív kalcium-egyensúly okozza.gyulladás, valamint a meszesedést elősegítő és a meszesedést gátló szabályozó tényezők közötti szabályozási zavar. A vaszkuláris meszesedés patogenezisének mélyreható tárgyalása túlmutat e cikk keretein, és máshol is megtalálható.

Lágyszövet meszesedés

A lágyrészek meszesedése meglehetősen gyakori krónikus és végstádiumú vesebetegségben, de csak kisszámú betegnél alakul ki tumoros calcinosis, amelyet a mikrotraumára hajlamos periartikuláris helyeken masszív kalcium-foszfát-lerakódás jellemez.

A daganatos kalcinózist jól leírták a családokban, az autoszomális-recesszív öröklődés számos génből ered, beleértve az FGF23 funkcióvesztéses mutációját és az alfa-Klotho missense mutációját, amelyek hozzájárulnak a hiperfoszfatémiához. A hiperfoszfatémia valószínűleg szükséges hozzájárulója a tumoros calcinosis e családi formáinak, de megmagyarázhatja jelenlétüket krónikus és végstádiumú vesebetegségben is, amely a lokális szövettermelésből vagy az exogén foszfátretencióból ered.

MEGJELENÍTÉS ÉS DIAGNÓZIS A kalcifilaxia más megnyilvánulásokkal ellentétben erősen fájdalmas (2. ábra).27 Leggyakrabban zsíros sűrűségű szövetekben észlelhető, de kialakulhat központilag és appendikuláris területeken, beleértve a nemi szerveket is. A bőrsérülések a megkeményedéstől a fekélyesedésig változhatnak. Diagnózisa túlnyomórészt klinikai jellegű. A bőr alatti szövet mélyéig végzett bőrbiopszia segíthet a diagnózis felállításában, de jelentős eljárási kockázatokkal jár, beleértve a fájdalom fokozódását, a rossz gyógyulást és a másodlagos fertőzést.

Ezzel szemben a lágyrész meszesedések általában fájdalommentesek, hacsak nem tömeghatásból alakulnak ki radikuláris tünetek. Ehelyett jellemzően csökken az érintett ízületek mozgástartománya, amelyből 30 (a gyakoriság csökkenő sorrendjében) a csípő, a könyök, a váll, a lábfej és a csukló érintett a leggyakrabban (3. ábra),3 Lágyszövet a meszesedéseket formálisan a kalcium lerakódás helye alapján diagnosztizálják, a morfológiai leírások mellett, hogy kizárjákrákutánzók.

Vaszkuláris meszesedés. Az atheroscleroticus meszesedést előrejelző hagyományos rizikófaktorok nem magyarázzák teljes mértékben a vaszkuláris meszesedés magas prevalenciáját krónikus és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. A vesebetegséggel vagy annak kezelésével kapcsolatos további potenciálisan módosítható kockázati tényezőkről kimutatták, hogy felgyorsítják a meszesedést (2.

ORVOSI TERÁPIA

A legtöbb kutatás az erek meszesedését célzó terápiákra összpontosított, tekintettel annak kardiovaszkuláris betegségre gyakorolt ​​klinikai hatásaira. megkönnyíti a végstádiumú vesebetegséget. Diétás foszfát korlátozás, foszfátkötők.

Tekintettel a megemelkedett foszfát- és FGF{0}} központi szerepére az extraosseus meszesedés patogenezisében, a szérum foszfátszint szabályozása, először az étrendi foszfát korlátozással, majd az intesztinális foszfátkötő anyagokkal, logikus és alacsony költségű kezelési lehetőség az érrendszeri betegségek megelőzésében. meszesedés.

A leggyakrabban használt foszfát bélrendszeri kötőanyagok kalcium alapúak (pl. kalcium-karbonát, kalcium-acetát), és széles körben alkalmazzák krónikus és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél számos indikációra.

A korábbi tanulmányok azonban összefüggést mutattak ki a magasabb kalciumbevitel és a vaszkuláris meszesedés magasabb aránya között, és a későbbi tanulmányok felhívták a figyelmet erre az összefüggésre, ami ajánlásokat fogalmazott meg a nem kalcium alapú bélrendszeri foszfátkötő anyagok használatára vonatkozóan a normál foszfátszint helyreállítására, miközben a kalciumbevitelt korlátozni kell. fenntartani a normál szérum kalciumot.

Az elmúlt 20 év során számos randomizált vizsgálat kísérelte meg rendezni a kalcium-alapú és nem kalcium-alapú foszfátmegkötő anyagokról és a szív- és érrendszeri betegségekről szóló vitát, amelyek közül sok a vaszkuláris meszesedést használta helyettesítő végpontként.

Az IMPROVE-CKD vizsgálat36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular End-points in Chronic Kidney Disease) a lantán használatát vizsgálta előrehaladott krónikus vesebetegségben (eGFR) szenvedő betegeknél.< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

A hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél végzett Treat-to-Goal vizsgálat7 kevesebb koszorúér és aorta meszesedést, valamint a szevelamerre randomizált betegeknél alacsonyabb hiperkalcémiát talált a kalcium-acetáttal összehasonlítva. Ezek az eredmények korrelálhatnak a hemodialízisben újonnan elkezdett betegek minden okból kifolyólag megnövekedett túlélési arányával, annak ellenére, hogy szevelamer alkalmazásakor alacsonyabb a normofoszfatémia aránya.5,3s A későbbi vizsgálatok, amelyekben a lantán-karbonátot kalcium-karbonáttal hasonlították össze olyan betegeknél, akik újonnan kezdték a hemodialízist, nem találtak statisztikailag szignifikánsnak. különbségek a meszesedés pontszámaiban a szívértékekben.

A 2021-ben közzétett LANDMARK-próba (A lantán-karbonáttal összehasonlítva a kalcium-karbonáttal a szív- és érrendszeri mortalitásról és megbetegedésekről hemodialízissel kezelt krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél) olyan végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket vizsgált Japánban, akiknél vaszkuláris kockázati tényezők álltak fenn. meszesedés, akiket randomizáltak lantán vagy kalcium-karbonát kezelésre. Nem talált statisztikailag szignifikáns különbséget

az összes okból bekövetkezett halálozás vagy kardiovaszkuláris események arányában a két csoport között, bár az események aránya alacsony volt. Ezenkívül az Egyesült Államokkal összehasonlítva Japánban alacsonyabb az étrendi kalciumbevitel, nagyobb az arteriovenosus sipolyok használata a dialízishez való hozzáféréshez, és eltérő a szív- és érrendszeri szűrési gyakorlatok, ami korlátozhatja az eredmények széles körű alkalmazhatóságát. Összefoglalva, az adatok ütköznek azzal kapcsolatban, hogy a nem kalcium-alapú bélfoszfát-megkötők jobbak-e a kalcium-alapú kötőanyagoknál az erek meszesedésének és a kardiovaszkuláris események megelőzésében.

Csont felszívódást gátló szerek

A pirofoszfátok (biszfoszfonátok), a csontreszorpció megelőzésére leggyakrabban használt gyógyszercsoport, gátolják az oszteoklasztok aktivitását, és ezen gyógyszerek egy része apoptózist is indukál. A biszfoszfonátok vagy megmaradnak a csontban, vagy a vesék ürítik ki őket.

Megbízható adatok állnak rendelkezésre ennek a gyógyszercsoportnak a csontbetegségekben való alkalmazásáról krónikus vesebetegség korai stádiumában (eGFR > 35 ml]perc/1,73 m), de az adatok jelentősen korlátozottak a 4. vagy 5. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedőknél vagy a végén. -stádiumú vesebetegség, és vannak elméleti biztonsági aggályok. Ez utóbbi populációkban ritkábban írnak fel biszfoszfonátokat, valószínűleg a toxicitás miatti aggályok miatt, mivel ezek a gyógyszerek a vesén keresztül választódnak ki. A biszfoszfonátok csoportjába tartozó legtöbb gyógyszerről számoltak be vesebetegség vagy vesekárosodás súlyosbodásáról, de nagyobb megfigyelési vizsgálatok azt találták, hogy az orális biszfoszfonátok meglehetősen biztonságosak előrehaladott krónikus vesebetegségben, bár a biszfoszfonát használóknál 14 százalékkal nagyobb a krónikus vesebetegség progressziójának kockázata. .

A zoledronsav, egy erős intravénás készítmény, kerülendő, ha az eGFR kisebb, mint 30 ml/perc/1,73 m², tekintettel a közvetlen tubuláris sérüléssel való erősebb összefüggésekre,akut vese sérülés, és a romlott eGFR.s A pamidronát általában az előnyben részesített intravénás készítmény az előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedő betegek számára, általában alacsonyabb dózisban vagy hosszabb ideig infúzióban. Ritkán előfordulhat collapse fokális szegmentális glomerulosclerosis.

A biszfoszfonátokról kimutatták, hogy bizonyos csoportokban (pl. csontritkulásban vagy rákos betegeknél) csökkentik mind a teljes vaszkuláris meszesedést, mind a minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitást, de a szív- és érrendszeri események arányát nem.* Az etidronát, az első generációs biszfoszfonát, a magas arányok miatt megszűnt. osteomalacia, lágyrészek meszesedésének kezelésére használták,f-9 Az Eti-adományok csökkentették a vaszkuláris meszesedést krónikus vesebetegség patkánymodelljeiben, míg a humán vizsgálatok csökkent koszorúér meszesedést mutattak előrehaladott krónikus vesebetegségben és végstádiumban szenvedő betegeknél. vesebetegség.{4}}i Az újabb biszfoszfonátok korlátozott mennyiségű adattal rendelkeznek a vaszkuláris meszesedés-kationra gyakorolt ​​hatásukról a végstádiumú vesebetegségben, az alendronáttal végzett egyik tanulmány szerint nem javult a koszorúér meszesedés pontszáma.

A denosumabot, egy RANK ligandum inhibitort (a RANK a kappa B nukleáris faktor receptor aktivátora), amely megakadályozza az oszteoklasztok érését, nem vizsgálták lágyrész meszesedésben. Kisebb kísérleti tanulmányok a denosumabnak az erek meszesedésére gyakorolt ​​hatását vizsgálták emberekben, és azt sugallták, hogy lassíthatja a koszorúér meszesedést, de ezt más tanulmányok megkérdőjelezték. További vizsgálatokra van szükség ezen eredmények klinikai jelentőségének meghatározásához. Nem tudunk olyan tanulmányról, amely a denosumabot lágyrész meszesedésben vagy kalcifilaxiában vizsgálta volna.

A teriparatid a PTH szintetikus készítménye. Az egyetlen bizonyíték a daganatos kalcinózis kezelésére való alkalmazására az esetleírásokból származik, és egyetlen jelentősebb tanulmány sem vizsgálta a vesebetegség végstádiumú vesebetegségben való alkalmazását az erek meszesedésének megelőzésére.

Kalcimimetikumok

A kalcimimetikumok olyan gyógyszerek, amelyek allosztérikusan kötődnek a mellékpajzsmirigy sejtek kalciumérzékelő receptoraihoz, hogy elnyomják a PTH felszabadulását egy adott szérum kalciumszinthez.

A cinakalcet, a leggyakoribb gyógyszer ebben az osztályban, alaposan tanulmányozták a másodlagos hyperparathyreosisban 2 vizsgálatban, az EVOLVE-ban (a cinakalcet-hidroklorid terápia értékelése a szív- és érrendszeri események csökkentésére) és az ADVANCE-ban (a cinacalcet plusz alacsony hatásainak véletlenszerű vizsgálata). - D-vitamin adagolása a vaszkuláris meszesedésre krónikus vesebetegségben szenvedő és hemodialízisben szenvedő alanyoknál). Nem mutatott javulást az aorta meszesedésében vagy a kardiovaszkuláris kimenetelek csökkenésében vagy az összes okból bekövetkező mortalitásban, annak ellenére, hogy a szérum PTH-szint javult. Ezzel szemben a cinakalcet végstádiumú vesebetegségben való alkalmazásának újabb metaanalízise előnyt mutatott az összes okból bekövetkező mortalitás és a kardiovaszkuláris mortalitás alacsonyabb arányában. Más kalcimimetikumokat csak állatmodelleken tanulmányoztak, így humán klinikai hatásuk nem meghatározható.

Nátrium-tioszulfát

A nátrium-tioszulfát egy régebbi gyógyszerantioxidánsA kalcium-rendellenességekben éveken át nem címkézett tulajdonságokat használnak. vaszkuláris meszesedés és kalcifilaxia. A közelmúltban szisztematikusan felülvizsgálták a kalcifilaxia kezelésében, ellentmondó eredményekkel.

A közelmúltban egy randomizált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a nátrium-tioszulfát a placebóval összehasonlítva csökkenti a csípőartéria meszesedését és az artériák merevségét a kalcifilaxiában. A folyamatban lévő prospektív és randomizált vizsgálatok remélhetőleg egyértelművé teszik a nátrium-tioszulfát előnyeit az erek meszesedésében és a meszesedésben. Egy kis esetsorozatban a gyógyszer javulást mutatott a tünetterhelésben a váll és a csípő lágyrészek meszesedésében, részleges méretregresszióval.

K vitamin

A K-vitamin nélkülözhetetlen kofaktor számos fehérje karboxilezésében, beleértve néhány olyan fehérjét is, amelyek gátolják a vaszkuláris meszesedést, mint például a mátrix Gla fehérje.82 A K-vitamin hiánya a vaszkuláris meszesedésben szerepet játszó bizonyítékok között szerepel, hogy ebben a populációban a K-vitamin-hiány nagy prevalenciája, a karboxilációs helyettesítő markerek javulása kiegészítéssel.

A warfarin, egy K-vitamin antagonista, felgyorsítja a mediális artériás meszesedést, különösen a végstádiumú vesebetegségben.65 Ezenkívül a warfarint ionálisan a kalcifilaxia kockázati tényezőjeként azonosították, és a mátrix Gla fehérje alacsony karboxilációja összefüggésbe hozható a kalcifilaxis végstádiumú vesebetegségben. A feltételezett mechanizmus, amellyel a warfarin hozzájárulhat a kalcifilaxiához, az, hogy gátolja a mátrix Gla fehérje K-vitamin-függő karboxilációját, amely egy ásványianyag-kötő extracelluláris mátrixfehérje, amely megakadályozza a kalcium lerakódását az artériákban.

Számos 3. fázisú vizsgálatot végeznek a K-vitamin-pótlás előnyeinek meghatározására az érmeszesedés és a calciphylaxia esetén, bár egy közelmúltbeli vizsgálat 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeken nem mutatott javulást az érmerevségben K-vitamin-pótlással. Nincsenek jelenlegi tanulmányok a daganatos kalcinózissal és a K-vitamin-pótlással kapcsolatban.

Új terápiák, nem orvosi kezelés Az SNF472, egy mioinozitol-hexafoszfát, amely gátolja a hidroxiapatit növekedését, ígéretesnek bizonyult a korai klinikai vizsgálatok során a koszorúér kalcium térfogatának csökkentésében, míg a szövetekre nem specifikus alkalikus foszfatáz inhibitorok a fejlődés korábbi szakaszában vannak.

A krónikus és végstádiumú vesebetegségben a magnézium- és D-vitamin-kiegészítés változó fokú sikereket ért el az érmeszesedés megelőzésében, bár további vizsgálatokra van szükség annak klinikai hasznosságának megerősítéséhez. , és a hiperbár oxigénterápiák a fent említett orvosi terápiák kiegészítő terápiájaként jelentenek ígéretet.