Krónikus gyulladás a krónikus vesebetegség progressziójában: Role Of Nrf2
Mar 16, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Stenvinkel Péter1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6és Bradley A. Warady7
1 Vesegyógyászati Osztály M99, Karolinska University Hospital at Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Svédország;
2Nefrológiai osztály, Stanford Egyetem, Stanford, Kalifornia, USA;
3Gyermekgyógyászati Tanszék, Cincinnati Egyetem, Cincinnati, Ohio, USA;
4Orvostudományi Tanszék, British Columbia Egyetem, Vancouver, Kanada;
5Gyermekgyógyászati osztály, Indiana Egyetem Orvostudományi Kar, Indiana Egyetem, Indianapolis, Indiana, USA;
6Kardiológiai Osztály, New York Egyetem, New York, New York, USA; és
7Gyermeknefrológiai osztály, Children's Mercy, Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
Annak ellenére, hogy a közelmúltban történt előrelépés a kezelésébenkrónikus vesebetegség(CKD), ezeknél a betegeknél továbbra is magas a morbiditási és mortalitási arány. Bár a nyomás által közvetített sérülés a betegség progressziójának jól ismert mechanizmusa CKD-ben, az újonnan megjelent adatok azt mutatják, hogy a krónikus gyulladást, oxidatív stresszt, hipoxiát, öregedést és mitokondriális diszfunkciót magában foglaló köztes fenotípus kulcsszerepet játszik az etiológiában, a progresszióban és a patofiziológiában. a CKD. Számos tényező segíti elő a krónikus gyulladást a CKD-ben, beleértve az oxidatív stresszt és a proinflammatorikus fenotípus elfogadását a rezidens vesesejtekben. A pro-inflammatorikus és anti-inflammatorikus faktorok szabályozása az NF-κB– és a nukleáris faktor, az eritroid 2 like 2 révén (Nrf2A )-közvetített géntranszkripció kritikus szerepet játszik a vesekárosodásra adott glomeruláris és tubuláris sejtválaszban. A krónikus gyulladás hozzájárul a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) csökkenéséhez CKD-ben. Míg a krónikus gyulladás szerepe a cukorbetegekbenvesebetegség(DKD) jól megvilágított, nincs jelentős bizonyíték arra utalva, hogy a megoldatlan gyulladásos folyamatok fibrózishoz és végső végstádiumhoz vezetnek.vesebetegség(ESKD) számos más betegségben, mint például az Alport-szindróma, az autoszomális-domináns policisztásvesebetegség(ADPKD), IgA nephropathia (IgAN) és fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS). Ebben az áttekintésben arra törekszünk, hogy tisztázzuk a krónikus gyulladás mechanizmusait a patofiziológiában és a betegség progressziójában.vesebetegségek, fókuszbanNrf2.
KULCSSZAVAK:krónikus gyulladás; krónikus vesebetegség; mitokondriális diszfunkció;Nrf2; oxidatív stressz; rezidens vesesejtek
Valaminek a kezelése krónikus vesebetegség: cisztanche kivonat
A nyomás által közvetített sérülés a CKD strukturális károsodásának jól felismerhető mechanizmusa.1, 2, 3 Az intraglomeruláris nyomást csökkentő terápiákat (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókat vagy angiotenzin-receptor-blokkolókat) gyakran alkalmaznak a krónikus vesebetegség kezelésére, és ezek következetes hatásúak. a vérnyomással és a proteinuriával kapcsolatos patogén mechanizmusokról. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók hatása a klinikailag jelentős eredményekre, beleértve a veseműködés progresszív elvesztésének lassítását és az ESKD előfordulási gyakoriságának csökkentését, szerényebb.4, 5, 6, 7, 8, 9 A CKD progressziójának enyhítése, leállítása vagy visszafordítása érdekében a nefrológusoknak a megváltozott glomeruláris hemodinamikán kívül más patogenetikai mechanizmusokat kell megcélozniuk.10,11
Az Nrf2 szerepe a krónikus gyulladásban a krónikus vesebetegség progressziójában
Egyre inkább felismerik, hogy a krónikus gyulladás és a mitokondriális diszfunkció hozzájárul a vesefibrózishoz és az ESKD-hez.12,13 A CKD etiológiájától függetlenül a krónikus gyulladás valószínűleg a glomeruláris és tubulointerstitialis patológia okaként és következményeként is jelen lehet.12,14,15, 16, 17 A CKD számos formájában a proteinuria a betegség progressziójának jól felismerhető előrejelzője18, és a tünetmentes proteinuriában szenvedő betegek alacsony fokú gyulladást mutatnak, ami az endothel diszfunkcióhoz köthető.19 Míg a proteinuria hozzájárul a CKD patológiájához azáltal, hogy káros változásokat idéz elő a glomeruláris funkcióban , mint például a glomeruláris gát szelektivitásának hiánya, glomeruláris hipertrófia,20 és a tubulus epiteliális sejtjeinek közvetlen károsodása, ezt a krónikus gyulladás elősegítésével is teszi.21,22
A becsült GFR-hez kapcsolódó génkészletek átfogó útvonaltérkép-elemzésének eredményei 157, 9 különböző típusú CKD-ben szenvedő európai betegen azt mutatták, hogy a gyulladás és az anyagcsere volt a CKD progressziójához vezető patológia két fő útja (1. ábra).23 Egyensúlyi állapot. A CKD számos etiológiáján átívelő mRNS-expressziós profilok a proinflammatorikus gének, köztük a humán leukocita antigén izoformái, a Toll-szerű 1-es és 3-as receptorok, valamint az NF-κB1, fokozott szabályozását tárták fel. amelyek számos biológiai károsodást okoznakvesebetegségek, beleértve a vékony alapmembrán betegséget, az FSGS-t, a membranosus nephropathiát, a minimális változási betegséget, a diabéteszes nephropathiát, a hipertóniás nephropathiát, az IgAN-t és a lupus nephritist.23 Fontos, hogy a nukleáris faktor, az eritroid 2-szerű 2 (Nrf2) gyulladásgátló útvonal, amelyet később részletesen tárgyalunk Ebben az áttekintésben központként szolgált a CKD többféle etiológiájában aktivált gyulladásos és metabolikus útvonalak két klasztere között, ami a gyulladás és az anyagcsere-szabályozás közös mechanizmusára utal.23 Ennek az átfogó áttekintésnek a célja a gyulladás és az anyagcsere-szabályozás szerepének megvitatása.Nrf2különböző etiológiájú CKD progressziójában.
1. ábra: Gyulladás és anyagcsere a CKD progressziójában.23 A gyulladás és az anyagcsere a CKD progressziójához vezető két fő út.Nrf2központként szolgál. Reprodukálva az American Society of Nephrology engedélyével, innen: Az Integrative Biology azonosítja a megosztott transzkripciós hálózatokat a CKD-ben, Martini S et al., 25. kötet, 11. kiadás, szerzői jog 2014; a Copyright Clearance Center, Inc. CKD-n keresztül átadott engedély,krónikus vesebetegség.
Krónikus gyulladás a CKD progressziójában
Krónikus gyulladás és oxidatív stressz
A tartós, alacsony fokú gyulladás24 és az oxidatív stressz (azaz a reaktív oxigénfajták [ROS] emelkedése)25 a bûnözés partnerei, és az urémiás fenotípus közös jellemzõi, amelyek elõsegítik a korai öregedést26 és a vesefibrózist.27,28 A gyulladás és az oxidatív stressz részt vesz a bûnözésben. pozitív visszacsatolási hurok, amelyben mindegyik felerősíti a másikat.29 Az oxidatív stressz az NF-κB aktiválásával gyulladást vált ki, és ezt követően citokinek termelődnek (pl. interleukin [IL]-1 , IL-1, tumor nekrózis faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32 a becsült GFR fokozatos csökkenésével jár.33 A krónikus veseelégtelenség kohorsz vizsgálatából származó adatok azt mutatták, hogy a keringő IL-6 és a TNF-2 receptor összefüggésbe hozható az incidens CKD34-el, és hogy a TNF-2 receptor egymástól függetlenül összefüggésbe hozható a vesefunkció gyorsabb elvesztésével CKD-ben.35
Rezidens vesesejtek krónikus gyulladásban
A CKD progressziója főként vesefibrózis révén következik be, amely folyamat során az aktivált myofibroblasztok a fő kollagéntermelő sejtek.36, 37, 38 A kollagén, túlnyomórészt fibrilláris kollagén I és III, a CKD fibrózis által kiváltott sejtvesztésének fő tényezője.39 A kísérleti fibrózist csökkentő számos megközelítés közül, mint például a transzkripciós faktorok, a jelátviteli és a fejlődési utak, valamint az epigenetikai modulátorok, például a mikroRNS-ek megcélzása, a gyulladásgátló megközelítések kaptak a közelmúltban figyelmet.11 Ahogy korábban megjegyeztük, a krónikus gyulladás szorosan összefügg a a CKD kezdete és progressziója egyaránt.40, 41, 42, 43 Az akut gyulladással ellentétben, amely természetes immunválasz a vesekárosodásra44,45, amely szerepet játszik a veseszövetek helyreállításában a káros ingereknek való kitettség után, a krónikus gyulladás maladaptív válasz. ami a gyulladást elősegítő jelátviteli útvonalak tartós stimulációjának eredménye.2,3,17,44,46,47
Bár az akut gyulladást a fehérvérsejtek beszűrődése jellemzi,48 a krónikus gyulladást a gyulladást előidéző fenotípust mutató rezidens vesesejtek aktivációja jellemzi.49, 50, 51, 52, 53 Rezidens vesesejtek aktiválása, beleértve a mezangiális sejteket, az endoteliális sejteket. , tubuláris hámsejtek és podociták, proinflammatorikus kemokinek termelődését eredményezi, amelyek felelősek a krónikus gyulladás ciklusának fenntartásáért, amely végül vesefibrózishoz és a vesefunkció elvesztéséhez vezet (2. ábra).50,53,54
2. ábra: A rezidens vesesejtek aktiválása hozzájárul a krónikus gyulladáshoz CKD-ben.53 A rezidens vesesejtek szaporodnak, és proinflammatorikus kemokineket termelnek, amelyek felelősek a vesefibrózishoz vezető krónikus gyulladás ciklusának fenntartásáért. A Springer Nature engedélyével adaptálva. Nat Rev Immunol. Az immunrendszer ésvesebetegség: alapfogalmak és klinikai vonatkozások. Kurts C et al. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleukin 6; TNF, tumor nekrózis faktor.
A gyulladásos citokinek megnövekedett szintje és az extracelluláris mátrix (ECM) lerakódása tubulointerstitialis fibrózist, mezangiális expanziót és ezt követő GFR-csökkenést okoz.55 Aktiválódáskor a mezangiális sejtek kemokinek és citokineket szabadítanak fel, amelyek lokálisan hatnak a mezangiális sejtekre, más rezidens glomeruláris sejtekre, és leukociták. Krónikus mesangiális sejtaktiváció jelenlétében az ECM expanziója az interstitialis térben intersticiális fibrózist okoz, ami glomerulosclerosishoz vezet.50 A klasszikus 5/6-os nephrectómiás CKD modellben az NF-κB aktiválódik, és a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-) felfelé szabályozott.56 Az NF-κB a proinflammatorikus gének szabályozója, amely gyulladásos citokinek és mediátorok százait irányítja és termeli.36,57,58 A TGF- aktiválása progresszív fibrózist okoz.2 A podociták a proteinuria fellépése után expresszálják a TGF-et,59 amely ezt követően elősegíti a hám- és mezangiális sejtek átalakulását fibroblasztokká és myofibroblasztokká.2 A TGF- a podocitákat a tubulointerstitiumban felhalmozódó ECM fehérjék termelésére is készteti.59 A TGF-et a tubuláris epiteliális sejtek és a myofibroblasztok szintetizálják a vese folyamatának különböző szakaszaiban. fibrózis.60
Proinflammatorikus mediátorok CKD-ben
A glomeruláris károsodás abból adódik, hogy a glomeruláris sejtekben nem sikerült felszámolni a káros proinflammatorikus ingereket, vagy a genetikai mutációk, amelyek proinflammatorikus állapothoz vezetnek.36,44,50 A proinflammatorikus tubuláris sejtválasz kialakulásához hozzájáruló tényezők közé tartozik a citokinek felszabadulása, az albumin és a komplement fehérjék szivárgása, az endothel diszfunkcióból eredő hipoxia és az immunológiai, fertőző, toxikus, metabolikus vagy ischaemiás inzultusok miatti közvetlen sérülés.17 Ezen túlmenően a tubuláris sejtek és podociták öregedése elősegíti az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust a gyulladásos fehérjék fokozott lokális szekréciójával összefüggésben a vese elvesztésével. funkciója a szöveti gyulladáshoz.61 A vese hypoxia/ischaemia hozzájárul a progressziójáhozvesebetegségmind a gyulladás, mind az oxidatív stressz által.62 MivelNrf2a hiány fokozza az ischaemia-reperfúzió által kiváltott vesekárosodásra való hajlamot,63 aNrf2megvédheti a sérülékeny veséket a nemkívánatos klinikai események során ismétlődő ischaemiás epizódokkal szemben.
A tubuláris sejtaktiváció elősegíti a további károsodást az intersticiális leukociták toborzása és aktiválása, a profibrotikus növekedési faktorok (pl. vérlemezke eredetű növekedési faktor, kötőszöveti növekedési faktor és TGF-) szekréciója, valamint a myofibroblaszt felhalmozódás és aktiváció stimulálása, ami intersticiális kollagén lerakódást és fibrózis.17,64 A krónikus gyulladás, az átépülés, a fibrózis és a vesefunkció elvesztésének összetett folyamataiban szerepet játszó többszörös gyulladásos mediátorokat a 3.36. ábra foglalja össze.36 A genetikai és epigenetikai tényezők a CKD gyulladásának erős meghatározói.23,65 Egy kiterjedt elemzés kimutatták, hogy a genotípus összefüggésben áll a gyulladásos betegség jelenlétével a CKD-ben szenvedő betegeknél, amit a nagy érzékenységű CRP keringő szintje határoz meg, míg a fenotípusos jellemzők kevésbé hatékonyan különböztetik meg a gyulladásos betegeket a nem szenvedőktől.66
3. ábra: A krónikus közvetítőkvesebetegség.36 Különféle gyulladásos mediátorok vesznek részt a veseműködés elvesztéséhez vezető összetett folyamatokban. Az Elsevier engedélyével adaptálva. Eredetileg az Eur J Pharmacolban tették közzé. Vol 820. Lv W et al. Gyulladás és vesefibrózis: a kulcsfontosságú jelzőmolekulákkal, mint potenciális terápiás célpontokkal kapcsolatos legújabb fejlemények. 65–76. oldal. Copyright 2018, Elsevier. ECM, extracelluláris mátrix; EMT, epiteliális-mezenchimális transzdifferenciáció; GFR, glomeruláris filtrációs ráta; ROS, reaktív oxigénfajták; TNF, tumornekrózis faktor; TGF-, transzformáló növekedési faktor béta; TWEAK, az apoptózis TNF-szerű gyenge indukálója.
Az NF-κB proinflammatorikus szerepe a CKD-ben
CKD-ben a ROS-t generáló enzimek (pl. nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidáz és xantin-oxidáz) aktiválása hozzájárul a vese fokozott oxidatív stresszéhez.67 Az oxidatív stressz kiváltja az NF-κB aktiválását, fokozva a gyulladásos választ. Az NF-κB különféle gyulladásos citokinek és mediátorok termelődését hangszereli és serkenti.2,36,57,58 A számos rezidens vesesejtekből előállított citokinek makrofágokat toboroznak a sérült szövetekbe, ami a gyulladásos faktorok fokozott termelését és a progresszív glomerulosclerosis kialakulását eredményezi.2 ,3
A Nrf2 gyulladáscsökkentő szerepe a CKD-ben
Nrf2kritikus sejttényezőt képvisel, amely az oxidatív stressz elleni védelemként fejlődött ki, amikor az élőlények több száz millió évvel ezelőtt elkezdték felfedezni az óceánok feletti világot, és oxigénnek voltak kitéve.68, 69, 70, 71 A bZIP transzkripciós család tagja tényezők – különösen a CNC alcsaládban – az Nrf2 7 szerkezeti tartományt tartalmaz (Neh1-től Neh7-ig), amelyek különböző funkciói vannak. A Nrf2 heterodimerizálódik az sMaf K, G és F fehérjékkel a sejtmagban, ami megkönnyíti az antioxidáns válaszelemként ismert enhanszer szekvencia felismerését, amely több mint 250 gén szabályozó régiójában található.3,70,72,73,74
A Nrf2 szerepe a gyulladás szabályozásában
Az Nrf2 védi a vesesejteket és más szöveteket azáltal, hogy felszabályozza a géneket, és ennek következtében gyengíti a proinflammatorikus citokinek termelését.15 Az Nrf2 által megemelt szintekkel rendelkező molekulák közé tartozik a kataláz, a szuperoxid-diszmutáz, a glutation-peroxidáz, a hem-oxigenáz-1 és a redukált nikotinamid. adenin-dinukleotid-foszfát-kinon-oxidoreduktáz és glutamát-cisztein ligáz.15 A fehérjeszintézis és a proteaszómális lebomlás közötti egyensúlyra van szükség ahhoz, hogy az Nrf2 intracelluláris koncentrációja alacsony szinten maradjon.74 A citoszolikus inhibitor Keap1 kötődik aNrf2a citoplazmában.67,71,75
Normál körülmények között a Keap1 célNrf2az ubiquitin-proteaszóma rendszer általi lebontásra (S1 kiegészítő ábra).55,76 Az oxidatív stressz körülményei között az elektrofilek és a ROS megváltoztatják a Keap1 konformációját azáltal, hogy közvetlen adduktumokat képeznek specifikus szenzorcisztein-maradékokkal.55,76 Az ilyen módosítások megváltoztatják a kölcsönhatást. Keap1 és Nrf2 között, ami csökkenti a Nrf2 lebomlását az oxidatív stressznek kitett sejtekben. Az Nrf2 ezután áthelyeződik a sejtmagba, ahol aktiválja a célgének transzkripcióját.
Az Nrf2 közvetlenül gátolja a proinflammatorikus NF-κB célgének expresszióját is azáltal, hogy a promotereikhez kötődik, és gátolja a transzkripciót.77 Az Nrf2 és NF-κB útvonalak közötti jelentős áthallás szabályozza több downstream célgén expresszióját.78 Így a Keap{{6 }}Nrf2A rendszer kulcsszerepet játszik a gyulladás feloldódási fázisában az oxidatív károsodás ellen és a proinflammatorikus NF-κB jelátvitel gátlásán keresztül.72,79,80
Az állatvilágból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy Nrf{0}}alapú antioxidáns védekező mechanizmusok fejlődtek ki a fajok védelmére extrém körülmények között.68 Az Nrf2 aktivitás gátlása elősegíti a stressz által kiváltott idő előtti öregedés fenotípusát81 és az Nrf2 expressziója az öregedéssel csökken egerekben.82 A legújabb eredmények, amelyek azt mutatják, hogy az Nrf2 aktivitás leszabályozása elősegítette az oxidatív stresszt és felgyorsította a sejtek öregedését, azt javasolták, hogy a gyógyszerek célzottNrf2jelátvitel elnyomhatná a celluláris öregedéssel összefüggő patológiákat.83 Mivel a tevékenységNrf2csökkent a Hutchinson-Gilford progéria szindrómában, amely a korai öregedés ritka szindróma,84 és az űrutazás által stresszelt Nrf2-es kiütéses egereken végzett vizsgálat az életkorral összefüggő metabolitok megnövekedett generációját mutatta ki,85 az Nrf2 védő szerepet játszhat az öregedési folyamatokban. Valójában a tartós, alacsony fokú gyulladás (azaz "gyulladás") és a csökkent Nrf2 expresszió a krónikus vesebetegség és más, az idő előtti öregedéssel összefüggő, életvitelszerű betegségek kiemelkedő jellemzői.68 Vesefibrózis és epiteliális-mezenchimális átmenet – olyan folyamat, amelyben differenciálódik A hámsejtek fenotípusos átalakuláson mennek keresztül, ami mátrixot termelő fibroblasztokat és myofibroblasztokat hoz létre – hozzájárulnak a vese öregedéséhez86, és a veseszövetre korlátozódó korai öregedési folyamatot tükrözhetik.11 Ahogy más szervek is korai öregedési folyamatokon mennek keresztül a gyulladt szövetekben. urémiás miliő, progressziójavesebetegséga fibrózis és a gyulladás miatt gyakran társul egy urémiás fenotípus párhuzamos fejlődéséhez, amelyet vaszkuláris meszesedés, szarkopénia, csontritkulás stb. jellemez (S2 kiegészítő ábra).87
Az Nrf2 szerepe a krónikus gyulladásban a krónikus vesebetegség progressziójában
Az Nrf2 szerepe a vesebetegségben
Számos tanulmány eredményei rávilágítanak az Nrf2 kritikus szerepérevesebetegség.88, 89, 90, 91 Egy közelmúltban 32 tanulmány szisztematikus áttekintése arra a következtetésre jutott, hogy mígNrf2expressziója következetesen lecsökkent a CKD-ben, az NQO1-ben és a HO-1 különböző változásokat mutatott a gyulladással, a társbetegségekkel és a vesekárosodás súlyosságával kapcsolatban.92 Jiang és munkatársai69 kimutatták, hogy a DKD-s betegek vesebiopsziás mintái magas szintű glükóz által indukált ROS mezangiális sejtekben, valamint aktiválásaNrf2és a downstream gének. Immunhisztokémiával kimutatták, hogy míg az Nrf2 alacsony szinten expresszálódott a normál glomerulusokban, addig a DKD-s betegek glomerulusaiban felfelé szabályozott.69 Ezzel szemben 20 hemodializált beteg és 20 további, nem dialízist igénylő krónikus vesebetegségben szenvedő beteg elemzése. és 11 egészséges egyén, akik az Nrf2 és az NF-κB expresszióját valós idejű polimeráz láncreakcióval értékelték, azt mutatták, hogy az Nrf2 génexpresszió csökkent, és az NF-κB expresszió nőtt a hemodializált betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiben, összehasonlítva az egészséges egyénekből származókkal. és nem dialízist igénylő CKD-ben szenvedő betegek.93
Az állatkísérletek szintén kulcsszerepet mutatnak beNrf2az urémiás gyulladás szabályozásában. A streptozotocinnal kezelt Nrf2-knockout egerek ROS-termelése magasabb, és kifejezettebb az oxidatív DNS-károsodás és vesekárosodás, mint a hasonlóan kezelt vad típusú állatoknál.69 A károsodott Nrf2 aktivációt a vesefibrózissal és a betegség progressziójával is összefüggésbe hozták egy egérmodellben. fokális glomerulosclerosis.94 Ennek megfelelően a károsodott Nrf2 jelátvitel és az NF-κB aktiváció elősegíti a gyulladást és az oxidatív stresszt egy egérmaradványvese modellben.15,95
Az Nrf2 aktiválása a fibrózist is megelőzi vagy gyengíti. Az egyoldalú ureter elzáródás egerekben a Keap1 leszabályozását eredményezi, ami lehetővé teszi az Nrf2 gyors felhalmozódását a sejtmagban és aNrf2-függő génexpresszió, amely megakadályozza a ROS képződését. A hosszabb távú elzáródás azonban a nukleáris Nrf2 fokozatos csökkenéséhez, valamint az antioxidánsok szintjének csökkenéséhez, valamint az oxidatív stressz, a gyulladás, a fibrózis és a tubuláris károsodások növekedéséhez vezet.96 Ezek a vizsgálatok feltárják aNrf2expressziója a CKD-ben a betegség progressziója alapján, mivel az Nrf2 korai szakaszában a ROS miatt felfelé szabályozható, de a betegség súlyosbodásával és a gyulladás súlyosbodásával csökkenthető.
A nátrium-glükóz kotranszporter 2 gátlókról – a renoprotektorok új osztályáról – kimutatták, hogy elősegítik az albuminuria jelentős csökkenését, és csökkentik az ESKD-be való progresszió kockázatát mind a 2-es típusú diabéteszes, mind a nem diabéteszes CKD esetében.97 A nátrium renoprotektív hatásának részeként. Úgy tűnik, hogy a glükóz kotranszporter 2-gátlók a vese hypoxia javulása,98 a gyulladás csökkenése99 és az antioxidáns védelmi expresszió javulása közvetítésével jár. Érdekes, hogy a közelmúltban arról számoltak be, hogy a dapagliflozin gátolja az apoptózist és aktiválja az autofágiát részben aNrf2/HO-1 útvonalak.101
Mitokondriális diszfunkció és Nrf2 a CKD progressziójában
A felhalmozódó bizonyítékok azt sugallják, hogy a mitokondriális diszfunkció elősegíti a CKD kialakulását és progresszióját, függetlenül a kiváltó októl.13 A mitokondriumok összetett organellumok, amelyek különféle funkciókat látnak el, beleértve az adenozin-trifoszfát oxidatív foszforilációval történő előállítását.102
Az utóbbi időben a mitokondriumok szerepének megértése az adenozin-trifoszfát termelésen túlmenően kiterjedt arra is, hogy felmérjük a sejtszervecskék funkcióját, amelyek szabályozzák a sejtfolyamatokat, például a proliferációt, a differenciálódást és a halált.103 A mitokondriumok központi csomópontként működnek a sejten belül, a sejtkörnyezet változásainak érzékelése és az anyagcsere intermedierek gyors átirányítása, hogy megfelelően megfeleljenek a sejttel szemben támasztott követelményeknek.104 Ma már nyilvánvaló, hogy a metabolikus átprogramozás kritikus szerepet játszik a gyulladásos válaszban.105 A kórokozóval való találkozás fenotípusos váltást vált ki a makrofágokban, ami az oxidatív foszforiláció és a zsírsav-oxidáció sebességének csökkenése, valamint a glikolízis, a lipidszintézis és a ROS-termelés sebességének erőteljes növekedése jellemzi.106,107 Bár a ROS-ekre szükség van a veleszületett és az adaptív immunválasz kiváltására számos betegség ellen. betolakodók, például baktériumok,103 túltermelésük oxidatív szövetkárosodást és diszfunkciót eredményező stressz.30 Ez az anyagcsere-átprogramozás rövid életű, és a fertőzés vagy károsodás helyére korlátozódik. A stressz megszüntetése után kritikus fontosságú, hogy a sejtek visszatérjenek a homeosztázisba – egy kiegyensúlyozott állapotba, ahol a gyulladásos folyamatok leállnak, a ROS semlegesül, és a mitokondriális anyagcsere visszaáll az oxidatív foszforiláció normál állapotába.108 A CKD-ben azonban ez " kikapcsoló" meghibásodik, és a károsító folyamatok fennmaradnak, ami végül szövetkárosodáshoz és a vesefunkció elvesztéséhez vezet.44,73
Nrf2ismert, hogy csökkenti a ROS-szintet és elnyomja a gyulladást; a legújabb tanulmányok azonban azt találták, hogy ez a transzkripciós faktor szabályozza a sejt- és mitokondriális anyagcserét is.30,109, 110, 111, 112 Az Nrf2 a glükóz- és lipidmetabolizmus szabályozásával, a hatékony adenozin-trifoszfát termelés fokozásával, a mitofágia és a mitokondriális biogenezis fokozásával irányítja az anyagcsere átprogramozását. A gyulladás visszaszorításával, a ROS-szint csökkentésével és a mitokondriumok szerkezeti és funkcionális integritásának támogatásával az Nrf2 javítja a sejt azon képességét, hogy felépüljön a celluláris stresszből, és helyreállítsa a sejt homeosztázist.109,112,113
A vesék erősen metabolikus szervek, amelyek normális működéséhez nagy mennyiségű adenozin-trifoszfátra van szükség.102 Magas oxigénfogyasztásuk miatt a vesék érzékenyek a ROS okozta károsodásokra, amelyek felgyorsulhatnak.vesebetegség13 114 A ROS túltermelése és a hibás mitofágia, valamint a mitokondriumok által szabályozott apoptotikus utak aktiválása a CKD progressziójának egymással összefüggő mozgatórugói.13 Úgy tűnik, hogy a vesesejtek mitokondriális diszfunkciója szerepet játszik avesebetegség. A magasabb mitokondriális DNS kópiaszám, a mitokondriális funkciójavulás helyettesítő markere, a CKD alacsonyabb kockázatával jár együtt, függetlenül a hagyományos kockázati tényezőktől és a gyulladástól.115 Ezzel szemben a mitokondriális eredetű peptidek csökkent expressziója gyulladással és csökkenéssel jár együtt. kifejezéseNrf2CKD-ben.116 Ezenkívül a mitokondriális diszfunkcióról úgy gondolják, hogy szerepet játszik a vesefibrózisban117 és a vesebetegség progressziójában.108 Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy ezek az anyagcsere-erőművek terápiás célpontok lehetnek avesebetegség.118 Egy közelmúltban végzett tanulmány feltárta, hogy a bardoxolon-metil analógja, amely egy erős aktivátorNrf2, védelmet nyújt a proteinuria által kiváltott mitokondriális károsodásokkal szemben a tubulusokban mind in vitro, mind állatmodellben a javított mitokondriális redox egyensúly és mitokondriális funkció révén.21
Az Nrf2 szerepe a krónikus gyulladásban a krónikus vesebetegség progressziójában
Krónikus gyulladás a vesebetegségek spektrumában
Alport szindróma
Az Alport-szindróma krónikus gyulladása, hasonlóan más, CKD-t eredményező állapotokhoz, a pro-inflammatorikus jelátviteli útvonalak tartós aktiválódásának eredménye.2,3,17,44,45,46,47 Az aktivált makrofágokról kimutatták, hogy hozzájárulnak a betegség progressziójához. Alport-szindrómában.2 A COL4A3 knockout egerekben már 5,5 hetes korukban proteinuria alakul ki.119 A glomeruláris szűrletben lévő túlzott fehérje ("kóros proteinuria") aktiválja a proximalis tubuláris hámsejtekben a proinflammatorikus és profibrotikus jelátviteli útvonalakat2, és kódoló gének expressziójához vezet. kemotaktikus molekulák. Ezek a molekulák elősegítik az immunsejtek beszűrődését, ami tubuláris atrófiához és tubulointerstitialis fibrózishoz vezet.2 A TGF- részt vesz a glomerulopathia és fibrózis folyamataiban is.2,59,120,121 Mivel az Alport-szindrómás betegek az angiotenzin-kezelés ellenére a vesefunkció elvesztését tapasztalják, konvertáló enzim-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók, valamint dokumentált gyulladásos komponens,Nrf2A bardoxolon-metil-stimulációt jelenleg egy randomizált, kontrollált vizsgálatban (CARDINAL) vizsgálják.122
Autoszomális-domináns policisztás vesebetegség
A gyulladás az ADPKD korai szakaszában nyilvánvaló, amikor a betegek normális vagy közel normális veseműködésűek. Számos tanulmány eredménye alátámasztja a gyulladás szerepét az ADPKD ciszta kialakulásában és a betegség progressziójában. Úgy találták, hogy a ciszták képződése megelőzi az intersticiális makrofágok felhalmozódását, ami arra utal, hogy ezek a sejtek a gyulladásos helyekre vándorolnak.123,124 A ciszta növekedésének szabályozása makrofág migrációt gátló faktorral további támogatást nyújt a gyulladásnak, mint a ciszták fejlődésének stimuláló faktorának, valamint a makrofágoknak az ADPKD-ben való részvételéhez. .125 Állatkísérletek is alátámasztják a gyulladás jelentős szerepét az ADPKD kialakulásában és progressziójában. Például a makrofágok kimerülése a policisztin 1-ben, egy tranziens receptorpotenciális csatornával kölcsönhatásba lépő (Pkd) 1-célzott PKD egérben, kevésbé súlyos cisztás fenotípust és jobb veseműködést eredményez.126 NF-κB-t mutattak ki a ciszta-bélelő sejteket egér PKD-modellben127, valamint a proinflammatorikus citokinek, köztük az IL-1, a TNF és az IL-2 emelkedett szintjét jelentették az ADPKD-ben.128,129 Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a krónikus gyulladás előfordulhat nem csak a betegségek és a cisztogenezis beindulását segíti elő sejtes effektorai révén, hanem szerepet játszik a ciszták terjeszkedésében és a betegség progressziójában is.123 125 Valójában nemrégiben jelentették, hogyNrf2javítja az oxidatív stresszt és a cisztogenezist az ADPKD.91 egérmodelljében
IgA nefropátia
Az IgAN gyulladás a galaktózhiányos IgA1 immunkomplex képződéséből ered a glomeruláris mezangiumban.130 Az immunkomplex képződés több egymást követő immunpatogén „találat” (131, 132, 133) után következik be, beleértve a helyi gyulladásos válaszok kiváltását, IgA lerakódást a glomerulusokban. és a mesangiális sejtek aktiválása és károsodása. Az aktivált mezangiális sejtek kiválasztják az ECM komponenseit, és több mediátort szabadítanak fel, amelyek hozzájárulnak a vesekárosodáshoz, beleértve a proinflammatorikus és profibrotikus citokineket134, amelyek serkentik a mezangiális sejtek proliferációját és a gyulladásos sejtek toborzását a glomerulusba.132 A gyulladásos mediátorok módosítják a génexpressziót a podocitákban is, ami podocita sérülés ("glomerulopodocytikus áthallás") és az IgA immunkomplexek szűrése, beleértve a szegmentális glomerulosclerosist.132, 135, 136, 137, 138 Egy állatkísérlet arra utalt, hogy aNrf2Ez az útvonal képes modulálni a gyulladást az IgAN-ban. Indukált felgyorsult és progresszív IgAN-nal rendelkező egerekben a stimuláció aNrf2Az antrokinonollal végzett reakció gátolta a T-sejt aktiválódást és megakadályozta a 3 gyulladást tartalmazó NLR család pirin doménjének aktiválódását. Szignifikánsan javította a proteinuriát, a veseműködést és a hisztopatológiát a felgyorsult és progresszív IgAN egerekben, akiknél már diagnosztizált betegség.139
Az Nrf2 szerepe a krónikus gyulladásban a krónikus vesebetegség progressziójában
Cukorbeteg CKD
A proinflammatorikus jelátviteli utak és azok downstream termékei új biomarkerekként jelennek meg a DKD-ben, és ígéretes terápiás célpontok lehetnek ebben a betegségben szenvedő betegeknél.140 A DKD magában foglalja a krónikus gyulladásos utak aktiválását, amelyek hozzájárulnak a betegség progressziójához141, és több gyulladásos sejttípushoz, molekulához, és útvonalak, beleértve a makrofágokat, hízósejteket és a gyulladásos citokinek NF-κB által közvetített transzkripcióját, beleértve az IL-1, IL-6, IL-18 és TNF.141, 142, 143 , 144, 145 A TNF receptor szupercsalád tagjaiban dúsított keringő gyulladásos fehérjék jele előre jelezte az ESKD 10-évi kockázatát a cukorbetegségben,146 ami arra utal, hogy a gyulladást célzó gyógyszerek segíthetnek megállítani a DKD progresszióját. A glomeruláris alapmembrán ultrastrukturális változásai a gyulladás akut fázisú markereinek, például IL-6 jelenlétének következményei.147 Az NF-κB által indukált molekulák és útvonalak a DKD-re jellemző szerkezeti változásokat és funkcionális rendellenességeket eredményeznek, és végső soron , veseelégtelenség ezeknél a betegeknél.141 A szerepeNrf2DKD-ben egy cukorbeteg patkányokon végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a károsodott veseműködés összefüggésben áll az oxidatív stresszel és a csökkent transzlokációval.Nrf2a sejtmagba.148 streptozotocinnal kezelt, Nrf2-knockout egereken végzett vizsgálat eredményeként csökkent gyulladás elleni védelem, károsodott veseműködés, fibrózis és oxidatív károsodás.149
Fokális szegmentális glomerulosclerosis
Bár a podocita sérülése és elvesztése lehet az FSGS elsődleges mozgatórugója,150 a gyulladás is kulcsszerepet játszik a betegség progressziójában.151 152 A gyulladás szerepét az FSGS etiológiájában a magasabb intersticiális differenciálódási klaszter felfedezése feltételezte. 3}}pozitív T-sejtek és makrofágok FSGS-ben szenvedő betegek vesebiopsziáiban.153 Az oxidatív stressz szintén hozzájárul az FSGS patogeneziséhez.154 A podociták károsodása további, a citokin felszabadulás (pl. TGF-) által közvetített sérüléshez vezet, ami a monociták, makrofágok és T-sejtek toborzása, valamint más citokinek (pl. IL-1 és TNF) és kemokinek fokozott expressziója és szekréciója.152 Az FSGS-ben szenvedő betegek kiindulási veseműködése fordítottan korrelál a globális szklerózis mértékével és tubulointerstitialis fibrózis, beleértve az IL-12, interferon-, IL-4, IL-5 és IL-13 vizelettel történő kiválasztását.155 A gyulladásos sejtek beszűrődése az FSGS-ben a felhalmozódása mezangiális ECM, amely glomeruláris összeomlást ("összeomló variáns") okozhat.152 A tubuláris epiteliális sejtek károsodása mesenchymalis sejtekké való átalakuláshoz vezet, ami kollagénmátrix lerakódást és tubulointersticiális fibrózist eredményez. of FSGS és glomeruláris hegesedést és esetleges ESKD-t okozhat.157 A szerepeNrf2Az FSGS progresszióját az Imai patkánymodellben találták, amelyben a károsodott Nrf2 jelátvitel és az NF-κB aktiválódása elősegítette a gyulladást és az oxidatív stresszt, amelyek mindkettő progresszív glomerulosclerosishoz társult.158
Következtetés
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a gyulladás és a metabolikus útvonalak jelentős szerepet játszanak a több etiológiájú CKD progressziójában.23 A becsült GFR-hez kapcsolódó génkészletek útvonal-crosstalk elemzése azt mutatja, hogy a legtöbb CKD jelátviteli útvonal gyulladással vagy anyagcserével kapcsolatos klaszterben aggregálódik. .23 A steady-state mRNS expressziós mintázatok a CKD spektrumában összhangban vannak a gyulladásos gének felszabályozásával.23Nrf2útvonal a CKD metabolikus és gyulladásos útvonalait összekötő csomópontként szolgál.23 Ennek a citoprotektív faktornak az elfojtott expressziója számos patogén mechanizmushoz kapcsolódik, amelyekről ismert, hogy elősegítik a fibrózist és a gyulladás progresszióját.vesebetegségekpéldául öregedés, gyulladás, mitokondriális diszfunkció és szöveti hipoxia; ezért,Nrf2Az aktiválás vonzó célpont a CKD progressziójának megállításához.12,13,61,62 Az Nrf2 és downstream mediátorai hatásának fokozása a CKD-ben képes gyengíteni, megállítani vagy akár visszafordítani a vesefunkció hanyatlását.
Az Nrf2 szerepe a krónikus gyulladásban a krónikus vesebetegség progressziójában
Közzététel
PS: a Reata Pharmaceuticals, Inc., az AstraZeneca, a Vifor Pharma és a Baxter Healthcare tudományos tanácsadó testületei. GMC: a Satellite Healthcare, Inc. igazgatótanácsa; tanácsadó/tanácsadó: Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit és Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: a Reata Pharmaceuticals, Inc. orvosi tanácsadó testülete; a BioPorto Inc. hangszóróirodája; kulcsfontosságú véleményvezér az Alnylam Pharmaceuticals és a Dicerna Pharmaceuticals számára; az NGAL vesekárosodás biomarkereként való felhasználására vonatkozó benyújtott szabadalmak társfeltalálója; licencszerződést kötött az Abbott Diagnostics-szal és a BioPorto Inc.-vel az NGAL, mint a vesekárosodás biomarkerejének fejlesztésére. AL: a Reata Pharmaceuticals, Inc. tanácsadó bizottsága; az Otsuka America Pharmaceutical, Inc., az AstraZeneca és a Boehringer Ingelheim International GmbH támogatásai. SPA: az Alexion Pharmaceuticals és a Reata Pharmaceuticals, Inc. tanácsadó tanácsadója. SB: a Reata Pharmaceuticals, Inc. tanácsadó bizottsága. BAW: a Reata Pharmaceuticals, Inc. tanácsadó bizottsága; az Alport-szindróma Alapítvány orvosi tanácsadó bizottsága; a Bayer AG, az Akebia Therapeutics, a Relypsa, Inc., az Amgen, a FibroGen, Inc. és az UpToDate, Inc. tanácsadója; kutatási támogatást a National Institutes of Health és a Baxter Healthcare.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát a Reata Pharmaceuticals, Inc. támogatta.
Szerzői hozzájárulások
A PS, a GMC és a BAW készítette a kéziratot. A PD, AL, SPA és SP szerkesztői betekintést nyújtottak.
Kiegészítő anyag
Kiegészítő fájl (PDF).
S1 ábra. A Keap molekuláris mechanizmusa1-Nrf2rendszer az oxidatív stresszválasz során76 Normál körülmények között az Nrf2 lebomlik és inaktiválódik, miután a Keap1 homodimerek befogják. Oxidatív stressz körülményei között a Keap1 és Nrf2 közötti kölcsönhatás inaktiválódik, ami csökkentiNrf2degradáció. A stabilizált Nrf2 nukleáris transzlokációja lehetővé teszi az Nrf2 célgének transzkripciós aktiválását. Cys, cisztein maradékok; Keap1, kelch-szerű ECH-asszociált fehérje-1; Nrf2, nukleáris faktor, eritroid 2, mint 2; Ub, ubiquitin-proteaszóma-függő degradáció. Reprodukálva Nezu M et al. engedélyével. A KEAP{10}}NRF2 rendszer megcélzása a megelőzés érdekébenvesebetegségprogresszió. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basel, Svájc.
S2 ábra. Előrehaladásavesebetegséga CKD korai öregedési folyamatainak részeként.87 A toxikus urémiás környezet elősegíti a gyulladást és az elfojtott expressziót.Nrf2oxidatív stresszel, mitokondriális diszfunkcióval, szöveti hipoxiával és öregedéssel kapcsolatos jelenség. A bizonyítékok arra utalnak, hogy ezek a jellemzők a CKD korai öregedésének fő mozgatórugói, ideértve a korai vaszkuláris öregedést (érmeszesedés), szarkopéniát, csontritkulást, szívelégtelenséget, depressziót és kognitív diszfunkciót. Ezenkívül ugyanezek a tulajdonságok előidézhetik a vese korai öregedését a vese fibrózisa és gyulladása miatt. A hemodinamikai és metabolikus tényezők mellett a gyulladás és a fibrózis is előmozdíthatja a vesebetegség progresszióját, ördögi kört létrehozva. A nefrológusok beavatkozhatnak ebbe a forgatókönyvbe, ha bevált, újszerű és feltételezett jövőbeli kezelési stratégiákat alkalmaznak, mint például az ACEi/ARB, az SGLT2i, a Nrf2 agonista és az MR-gátlók. Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor/angiotenzin-receptor blokkoló (ACEi/ARB); CKD, krónikusvesebetegség; MR, mineralokortikoid receptor;Nrf2, nukleáris faktor, eritroid 2, mint 2; nátrium-glükóz transzport protein 2 gátló (SGLT2i).
Hivatkozások
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomeruláris hiperfifiltráció: meghatározások, mechanizmusok és klinikai következmények. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. Frissítés az Alport-szindróma patomechanizmusairól és jövőbeli terápiáiról. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025–1036.
3. Savige J. Alport-szindróma: hatásai a glomeruláris fifiltrációs gátra és következményei a jövőbeni kezelésre. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T és munkatársai. A vérnyomáscsökkentő és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerosztály hatása a magas vérnyomás progressziójáravesebetegség: az AASK-próba eredményei. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Véletlenszerű vizsgálat az intenzív és a standard vérnyomás szabályozásról. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T et al. A vérnyomás szabályozásának hatásai a feketék és fehérek progresszív vesebetegségére. Az étrend módosítása a vesebetegségek vizsgálati csoportjában. Magas vérnyomás. 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. A lozartán hatása a vese- és kardiovaszkuláris kimenetelekre 2-es típusú cukorbetegségben és nephropathiában szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR és mások. Az angiotenzin-receptor antagonista irbezartán renoprotektív hatása 2-es típusú cukorbetegség miatt nephropathiában szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT és mtsai. Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók vagy az angiotenzin-receptor-blokkolók monoterápia késleltetik a vesefunkció romlását tajvaniaknálkrónikus vesebetegségnépesség. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. A CKD progressziójának újragondolása mint a pontozott egyensúly folyamata. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S et al. A progresszió megcélzásakrónikus vesebetegség. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Frissítés a krónikus vesebetegségben előforduló gyulladásról. Blood Purif. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Mitokondriális diszfunkció cukorbetegeknélvesebetegség. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Immun- és gyulladásos szerepe a vesebetegségben. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. A sérültek hozzájárulásaNrf2-Keap1 út az oxidatív stresszhez és a gyulladáshoz krónikus veseelégtelenségben. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Targeting inflammation: new therapy approaches in inkrónikus vesebetegség(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Gyulladásos folyamatok vesefifibrózisban. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. A folt prediktív értéke a proteinuria 24-órás mérőszámai között a halálozáshoz, végstádiumvesebetegségvagy krónikus vesebetegség progressziója. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE és munkatársai. Endothel diszfunkció és gyulladás tünetmentes proteinuriában. Kidney Int. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. A proteinuria kórélettana és értéke mint kimenetel mérésekrónikus vesebetegség. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. A bardoxolon-metil-analóg a mitokondriális funkció modulálásával gyengíti a proteinuria által kiváltott tubuláris károsodást. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuria: kimutatás és szerepe a natív vesebetegség progressziójában. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ és mtsai. Az integratív biológia azonosítja a megosztott transzkripciós hálózatokat a CKD-ben. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Krónikus gyulladás végstádiumú vesebetegségben és dialízisben. Nephrol Dial Transplant. 2018;33 (3. melléklet):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Az elefánt az urémiában: az oxidáns stressz, mint a szív- és érrendszeri betegségek egyesítő fogalma az urémiában. Kidney Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA és társai. Gyulladás és korai öregedés előrehaladott állapotbankrónikus vesebetegség. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G és munkatársai. A NADPH-oxidáz 4 védelmet nyújt a vesefibrózis ellen krónikus vesekárosodás esetén. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. A tumor nekrózis faktor-alfa semlegesítése csökkenti a vesefibrózist és a magas vérnyomást veseelégtelenségben szenvedő patkányokban. Am J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. Az ER-stressz, az oxidatív stressz és a gyulladásos válasz integrálása az egészségre és a betegségekre. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. A transzkripciós faktor megcélzásaNrf2az oxidatív stressz és a gyulladások enyhítésérekrónikus vesebetegség. Kidney Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. A gyulladás szerepe az obstruktív nephropathiával összefüggő tubulo-intersticiális károsodásban. J Inflflamm (London). 2010; 7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldoszteron, oxidatív stressz és NF-kB aktiváció magas vérnyomással összefüggő kardiovaszkuláris és vesebetegségekben. Ingyenes Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J és munkatársai. A CKD gyulladása és progressziója: a CRIC vizsgálat. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE et al. A gyulladás markerei előre jelzik a kialakulásának hosszú távú kockázatátkrónikus vesebetegség: populáció alapú kohorsz vizsgálat. Kidney Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M és mtsai. A gyulladás és a krónikus vesebetegség progressziójának biomarkerei. Kidney Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y és társai. Gyulladás és vesefibrózis: a kulcsfontosságú jelzőmolekulák, mint potenciális terápiás célpontok legújabb fejlesztései. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. A CKD vezetése: pillantás a jövőbe. Kidney Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Vesefibrózis: új betekintés a patogenezisbe és a terápiába. Kidney Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. A vesefifibrózis sejtes és molekuláris alapjainak áttekintése. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Krónikus hipoxia és tubulointerstitialis sérülés: a végső stádiumú veseelégtelenséghez vezető közös út. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. A fulladásos vese: tubulointerstitialis hypoxia végstádiumú vesebetegségben. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. A legújabb eredményekkrónikus vesebetegség. F1000Res. 2015;4. F1000 Kar Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL és munkatársai. Az oxidáns stressz és a gyulladás megnövekedett gyakorisága közepesen súlyos vagy súlyos krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Kidney Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Az immunrendszer szerepe avesebetegség. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI et al. A vesebetegség patofiziológiája és kezelése: patkányok hozzájárulása. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. A progresszív vesebetegség patofiziológiájában szerepet játszó tényezők áttekintése. Kidney Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. A myofibroblaszt változatos eredete – a vesefifibrózis következményei. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M és munkatársai. Az immunsejtek szerepe az akut vesekárosodásban és -javításban. Nephron. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Új betekintés a vese-rezidens sejtek szerepébe a lupus nephritis patogenezisében. Koreai J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. A játékosok: glomeruláris betegségben érintett sejtek. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L és mtsai. Az endotélium szerkezete és funkciója a vese egészségében és betegségeiben. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Mesangiális sejtek és glomeruláris gyulladás: a patogenezistől az új terápiás megközelítésekig. Curr Drug Targets Inflflamm Allergia. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Az immunrendszer ésvesebetegség: alapfogalmak és klinikai vonatkozások. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S et al. Alport-szindróma osztályozása és kezelése. Kidney Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2aktivátor vesebetegségek kezelésére. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. A szintetikus triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) helyreállítja az Nrf2 aktivitást, és csökkenti az oxidatív stresszt, a gyulladást és a fifibrózist patkányokban.krónikus vesebetegség. Xenobiotica. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. NF-kappaB szabályozása az immunrendszerben. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB jelzés gyulladásban. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD és mtsai. A béta1 növekedési faktor transzformációjának szerepe az Alport vesebetegség progressziójában. Kidney Int. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mechanisztikus kapcsolat a gyulladás és a fifibrózis között. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Az öregedő vesesejtek szerepe a cukorbetegek patofiziológiájábanvesebetegség. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Finom LG, Norman JT. A krónikus hipoxia, mint a progresszió mechanizmusakrónikus vesebetegségek: a hipotézistől az új terápiáig. Kidney Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM és munkatársai. AzNrf2A triterpenoid aktivátor, a CDDO-imidazolid megvédi a veséket az ischaemia-reperfúziós károsodástól egerekben. Kidney Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Ez egy Smad világ: a TGF-béta jelátvitel szabályozása a vesében. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B és mtsai. Genetikai és epigenetikai vizsgálatokból származó új meglátások a komplex urémiás fenotípus megértésében. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. A gyulladás genotípusos és fenotípusos prediktorai betegeknélkrónikus vesebetegség.Nephrol Dial Transplant. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Redox moduláló NRF2 aktivátorok hatása akrónikus vesebetegség. Molekulák. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA és munkatársai. A citoprotektív transzkripciós faktor, az eritroid 2-vel kapcsolatos 2-es nukleáris faktor szerepének megértése – az evolúció, az állatvilág és a ritka progeroid szindrómák tanulságai. Nephrol Dial Transplant. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y és mtsai. Védő szerepeNrf2streptozotocin által kiváltott diabéteszes nephropathiában. Cukorbetegség. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A és mtsai. Az NRF2 transzkripciós faktor, mint krónikus betegségek terápiás célpontja: rendszergyógyászati megközelítés. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A et al. Gyulladás és idő előtti öregedéskrónikus vesebetegség. Toxinok (Bázel). 2020;12:227.
72. Ma Q. Role ofNrf2oxidatív stresszben és toxicitásban. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. A Nrf2 szerepe a vese oxidatív károsodástól való védelmében. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Védő szerepeNrf2vesebetegségben. Antioxidánsok (Bázel). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf{2}} keap1 rendszer kontra NF-kB: a jó és a rosszkrónikus vesebetegség? Biochimie. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. A KEAP1-NRF2 rendszer megcélzása a megelőzés érdekébenvesebetegségprogresszió. Am J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R et al.Nrf2gátolja a makrofágok gyulladásos válaszát azáltal, hogy blokkolja a proinflammációs citokin transzkripciót. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A et al. Nrf2 jelátviteli útvonal: kulcsfontosságú szerepek a gyulladásban. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F és mtsai. JavításaNrf2A mieloid leukocitákban a Keap1 megszakítása megvédi a szepszistől. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C és mtsai. Az Nrf2-antioxidáns jelátvitel aktiválása gyengíti az NFkappaB-gyulladásos választ és apoptózist vált ki. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. A nukleáris faktor eritroid 2-vel kapcsolatos faktor gátlása (Nrf2) a caveolin-1 elősegíti a stressz által kiváltott korai öregedést. Mol Biol Cell. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y és mtsai.Nrf2aktivitása elveszik az idős egerek gerincvelőjében és asztrocitáiban. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z és mtsai. Az Nrf2 gátló szerepe a szívizom öregedésének és diszfunkciójának szabályozásában miokardiális infarktus után. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L és mtsai. Az antioxidáns visszaszorításaNRF2út a korai öregedésben. Sejt. 2016; 165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A et al. Az Nrf2 hozzájárul az egerek súlygyarapodásához az űrutazás során. Commun Biol. 2020; 3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC és mtsai. Az öregedés és a hám-mezenchimális átmenet enyhítése öregedő vesében rövid távú kalória-korlátozással és kalória-restrikciós mimetikumokkal az AMPK / mTOR jelátvitel modulálásával. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM et al.Krónikus vesebetegségés a korai öregedés. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A et al.Nrf2egészségben és betegségekben: jelenlegi és jövőbeli klinikai következmények. Clin Sci (London). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT et al. CPUY192018, a Keap erős inhibitora1-Nrf2fehérje-fehérje kölcsönhatás, enyhíti a vesegyulladást egerekben az oxidatív stressz és az NF-kB aktiváció korlátozásával. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ és mtsai. Az aktivált NF-kB/Nrf2 és Wnt/b-catenin útvonalak összefüggésben állnak a lipid metabolizmussal mikroalbuminuriában és makroalbuminuriában szenvedő CKD-s betegekben. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z és mtsai. AktiválásaNRF2javítja az oxidatív stresszt és a cisztogenezist az autoszomális domináns policisztábanvesebetegség. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. A nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó faktor 2 (NRF2) rendszer szisztematikus áttekintése humán krónikus vesebetegségben: változások, beavatkozások és kapcsolat a morbiditással [ e-pub nyomtatás előtt]. Nephrol Dial Transplant. https://doi.org/10.1093/ndt/gfab031. Hozzáférés: 2021. június 8.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2és NF-kB mRNS expressziója inkrónikus vesebetegség: a nem dializált betegekre összpontosít. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK et al. Az Antroquinonol csökkenti az oxidatív stresszt azáltal, hogy fokozza aNrf2jelátviteli útvonalat, és gátolja a gyulladást és a szklerózist fokális szegmentális glomerulosclerosis egerekben. Ingyenes Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND és munkatársai. A szintetikus triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) helyreállítja az endothel funkciót, amelyet krónikus vesebetegségben a csökkent Nrf2 aktivitás károsít. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W et al. A Nrf2- Keap1 sejtes védekezési útvonal és a hősokk-fehérje 70 (Hsp70) válasz. Szerepe az oxidatív stressz elleni védelemben korai újszülöttkori unilaterális ureterelzáródásban (UUO). Sejtstressz kísérők. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Nátrium-glükóz kotranszporter fehérje-2 (SGLT-2) inhibitorok és glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták 2-es típusú cukorbetegségben: szisztematikus áttekintés és hálózati meta- randomizált, kontrollált vizsgálatok elemzése. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. A vese hypoxia szerepe a cukorbetegek patogenezisébenvesebetegség: ígéretes célpont az újabb renoprotektív szerek, köztük az SGLT2 inhibitorok számára? Kidney Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. A 2-es típusú nátrium-glükóz kotranszporter inhibitorok, a dapagliflflozin szerepe a diabéteszes nephropathiában patkányokban; gyulladás, angiogenezis és apoptózis [e-pub a nyomtatás előtt]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Hozzáférés: 2021. június 8.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Sodiumglucose cotransporter inhibitors and oxidative stress: an update. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Az autofágia aktiválása és az apoptózis gátlása a dapagliflflozin által mérsékli a kísérleti gyulladásos bélbetegséget patkányokban: AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE és Nrf2/HO-1 útvonalakat célozva. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Mitokondriális diszfunkció cukorbetegeknélvesebetegség. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitokondriumok a veleszületett és adaptív immunitás szabályozásában. Immunitás. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ és munkatársai. A mitokondriumok, mint az immunrendszer központi csomópontja. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Mindkettő B, Cassel SL. Mitokondriumok a veleszületett immunrendszerben. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolism as a guiding force for immunity. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. A TLR jelátvitel fokozza a makrofágok baktericid aktivitását a mitokondriális ROS révén. Természet. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. A mitokondriális diszfunkció jellemzői akrónikus vesebetegség. Kidney Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. AzNrf2szabályozó hálózat interfészt biztosít a redox és a közvetítő anyagcsere között. Trends Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. A KEAP1-NRF2rendszer: egy tiol alapú szenzor-effektor berendezés a redox homeosztázis fenntartására. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y et al. Az Nrf2 szabályozása mitokondriális reaktív oxigénfajokkal a fiziológiában és a patológiában. Biomolekulák. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y et al. Az Nrf2 hatással van a sejt bioenergetikájára azáltal, hogy szabályozza a szubsztrát elérhetőségét a mitokondriális légzéshez. Biol Open. 2013; 2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. A kialakuló szerepeNrf2a mitokondriális működésben. Ingyenes Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Oxidatív stressz bekrónikus vesebetegség. Pediatr Nephrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN és társai. A perifériás vérben található mitokondriális DNS-kópiaszám és az incidens CKD közötti összefüggés az ateroszklerózis kockázata között a közösségekben. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A et al. A humanin és a MOTS-C mitokondriális eredetű peptidek csökkent vázizom expressziója ésNrf2ban benkrónikus vesebetegség. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW és társai. A melatonin elnyomja a vesekéreg fibrózisát azáltal, hogy gátolja a citoszkeleton átszervezését és a mitokondriális diszfunkciót a miR- 4516 szabályozásán keresztül. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. A mitokondriális zsírsav-oxidációs zavar és a vesekárosodás közötti kapcsolat. Front Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA et al. Kollagén COL4A3 knockout: egérmodell az autoszomális Alport-szindrómához. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomeruláris patológia Alport-szindrómában: molekuláris perspektíva. Pediatr Nephrol. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D és mtsai. Az alfa1beta1 integrin és a transzformáló növekedési faktor-béta1 külön szerepet játszik az Alport glomeruláris patogenezisében, és kettős célpontként szolgál a metabolikus terápia számára. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. A CARDINAL vizsgálat tanulmányterve és kiindulási jellemzői: a Bardoxolone-metil 3. fázisú vizsgálata Alport-szindrómás betegeknél. Am J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, szerk. PolicisztásVesebetegség. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA és mtsai. Időbeli kapcsolat a vese ciszta kialakulása, a magas vérnyomás és a szívhipertrófia között az autoszomális recesszív policisztás új patkánymodelljébenvesebetegség. Kidney Blood Press Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX és mtsai. A makrofág migrációt gátló faktor elősegíti a ciszták növekedését policisztás betegekbenvesebetegség. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC és mtsai. A makrofágok elősegítik a ciszták növekedését policisztás vesebetegségben. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. A RAGE-t aktiváló specifikus gének hatása a policisztáravesebetegség. Am J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Citokinek a policisztás vesékből származó folyadékokban. Kidney Int. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S és mtsai. Az autoszomális domináns policisztás tumor nekrózis faktoralfa által közvetített útvonalavesebetegség.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropátia. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT és társai. Az IgA nefropátia patogenezisének feltörekvő szerepe. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Új betekintés az IgA nephropathia patogenezisébe. Pediatr Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropátia. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW és mtsai. Tubuláris epiteliális sejtek aktiválása mezangiális eredetű TNF-alfával: glomerulotubuláris kommunikáció IgA nephropathiában. Kidney Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY és mtsai. Mezangiális eredetű citokinek által kiváltott podocita sérülés IgA nefropátiában. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. A vizelet podociták kumulatív kiürülése tükrözi a betegség progresszióját IgA nephropathiában és Schönlein–Henoch purpura nephritisben. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H és mtsai. Az immunglobulin A nefropátiás betegekből származó aggregált immunglobulin A1 hatása a podociták nephrin expressziójára. Nefrológia (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY és mtsai. Podociták aktiválása mezangiális eredetű TNF-alfával: glomerulo-podocytikus kommunikáció IgA nephropathiában. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF és társai. Az Antroquinonol enyhíti a felgyorsult és progresszív IgA nefropátia modellt egerekben azáltal, hogy aktiválja aNrf2útvonalat és gátolja a T-sejteket és az NLRP3 gyulladást. Ingyenes Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Gyulladásos mechanizmusok, mint új biomarkerek és terápiás célpontok a cukorbetegek számáravesebetegség.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Gyulladás cukorbetegeknélvesebetegség. World J Diabetes. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. The role of inflammatory cytokins in diabetic nephropathia. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflmmatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathia. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. A húgyúti gyulladásos markerek és a vesecsökkenés összefüggése 1-es típusú mikroalbuminuriás cukorbetegekben. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Gyulladásos citokinek diabéteszes nephropathiában. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. A keringő gyulladásos fehérjék jele és a cukorbetegség végstádiumú vesebetegségének kialakulása. Nat Med. 2019; 25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. A gyulladás és a glomeruláris szerkezet akut fázisú markerei 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. J Am Soc Nephrol. 2005;16 (1. melléklet): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. A gyulladáscsökkentő terápia modulálNrf2- Keap1 cukorbeteg patkányok vesében. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M és mtsai. A streptozotocin által kiváltott diabéteszes nefropátia megelőzése az MG132-vel: lehetséges szerepeNrf2és IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. A podocitopátiák spektruma: a glomeruláris betegségek egyesítő képe. Kidney Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Hogyan okoz a proteinuria progresszív vesekárosodást? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. A fokális szegmentális glomerulosclerosis patofiziológiája. Pediatr Nephrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K et al. A vese immunsejtek infifiltrációinak jellemzése nephrosis szindrómában szenvedő gyermekeknél. Pediatr Nephrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A et al. Az aktív fokális szegmentális glomerulosclerosis a plazmaalbumin masszív oxidációjával jár. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV és munkatársai. A Th1 és Th2 citokinek hatása a fokális szegmentális glomerulosclerosis és a minimális változás miatt kialakuló idiopátiás nephrosis szindróma progressziójában. J Nephropathol. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. A vese progressziójának egységes elmélete felé. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J et al. A fokális szegmentális glomerulosclerosis patogenezisében szerepet játszó immunológiai változások. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Az intrarenális angiotenzin rendszer aktiválásának, az oxidatív stressznek, a gyulladásnak és a károsodott nukleáris faktor-eritroid-2-vel összefüggő 2-es faktor aktivitásának szerepe a fokális glomerulosclerosis progressziójában. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
