A krónikus vesebetegségek (CKD) különböző típusai, amelyeket tudnia kell

ali.ma@wecistanche.com

Ⅱ rész: Húgyúti fehérje és peptid markerek krónikus vesebetegségben

Natalia Chebotareva, Anatolij Vinogradov és társai.

Absztrakt

Krónikus vesebetegség (CKD)egy nem specifikus típusavesebetegségami a vesefunkció fokozatos csökkenését okozza (hónapokról évekre). CKD(Krónikus vesebetegség)a halálozás, a szív- és érrendszeri betegségek és a végstádiumú vesebetegség jelentős kockázati tényezője. CKD(Krónikus vesebetegség) különböző eredetűek, ugyanazokkal a klinikai és laboratóriumi megnyilvánulásokkal, de eltérő progresszióval rendelkezhetnek, ami korai diagnózist igényel. Ez az áttekintés a CKD vezető okainak fehérje/peptid biomarkereire összpontosít(Krónikus vesebetegség): diabéteszes nephropathia, IgA nephropathia, lupus nephritis, fokális szegmentális glomerulosclerosis és membranosus nephropathia. A tömegspektrometriás (MS) megközelítések szolgáltatták a legtöbb információt a vizelet peptid- és fehérjetartalmáról különböző nephropathiákban. Az új analitikai megközelítések lehetővé teszik, hogy a vizelet proteomikus peptidprofiljait korai, nem invazív diagnosztikai eszközökként használják a kórokozó specifikus morfológiai formáira.vesebetegségés a vesebiopszia biztonságos alternatívájává válhat. A vesebetegség progressziójának kulcsfontosságú patogenetikai mechanizmusait vizsgáló SM-vizsgálatok szintén hozzájárulhatnak a célzott terápia új megközelítéseinek kidolgozásához.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeihez és mellékhatásaihoz, valamint a vesebetegséghez

RÉSZVÉTELHEZ KATTINTS IDEⅠ & Ⅲ

4. Membrános nephropathia

Membrános nephropathia(MN) a nefrotikus szindróma (NS) vezető oka felnőtteknél. Ez a betegség autoimmun természetű, amit a podocita antigénekkel szembeni autoantitestek jelenléte igazolt, beleértve a foszfolipáz A2 receptorok (aPLA2R) és a trombospondin 1 domént tartalmazó 7A (THSD7A) antitesteket[97,98]. Az MN másodlagos okaiMembrános nephropathia) közé tartozik a kábítószer-használat, a fertőzések, az autoimmun betegségek és a rák [99]. Az MN elsődleges mechanizmusa(Membrános nephropathia)foszfolipáz A2 receptor antitestek által okozott podocita autoimmun károsodás, amely masszív proteinuriához vezet. A betegség diagnózisa és kezelése jelenleg az aPLA2R antitest-titer meghatározásán alapul. További markerek keresése ígéretesnek tűnik az aPLA2R-negatív típusú idiopátiás MN-ben(Membrános nephropathia). MN(Membrános nephropathia)a betegvizsgálatok összehasonlító keresztmetszeti elemzéseket nyújtanak a proteomról MN-ben(Membrános nephropathia)más nephrosis típusú nephritis és egészséges kontrollokhoz képest. Az MN-t megkülönböztető specifikus vizeletfehérje markerek panelje(Membrános nephropathia)más nephropathiáktól, beleértve a cink ujjfehérje ZFPM2, az E1A-kötő fehérje és a mikrotubulusokhoz kapcsolódó protein tauAP-3 komplex alegység delta-1 szintjének csökkenését, valamint a tiroxin-kötő globulin szintjének növekedését. (SERPINA7)[50], lizoszóma membránfehérje-2(LIMP-2)[56], plazminogén [54], LDB3, PDLI5 [100] és afamin [55,57]. Az APLA2R-pozitív MN-ben és APLA2R-negatív MN-ben szenvedő betegek, valamint egészséges egyének mintáinak összehasonlítása szignifikánsan magasabb A1AT-szintet és éhínséget mutatott a pozitív MN-csoportban [101]. A vizelet retinol-kötő fehérje4 és az SH3 doménkötő glutaminsavban gazdag fehérje 3 kombinációja képes megkülönböztetni az MCD-t a DN-től. Hasonlóképpen, a vizelet afamin és a komplement C3 vizelet/plazma arány kombinációja megkülönböztetheti az MN-t a DN-től[55].

Általában az MN-ben található markerek(Membrános nephropathia)szerepet játszanak a komplement aktiváció és az immunválasz, a sejtadhézió, a receptor-mediált endocitózis, a thrombocyta degranuláció és a koagulációs kaszkád klasszikus folyamatában [57]. A LIMP-2 kulcsszerepet játszik a gyulladásos immunválasz szabályozásában a veseszövetben [56], és tükrözi az immunsejtek szöveti beszűrődését. Az LMP-2 segíthet a betegség aktivitásának meghatározásában is. Az LDB3 és PDL5 fehérjék szerepet játszanak a podocita citoszkeleton módosulásában, ami proteinuriához vezethet. Afamin, akinek emelkedése idiopátiás MN-hez kapcsolódik(Membrános nephropathia), a legígéretesebb konkrét MN(Membrános nephropathia)marker, hiszen jelentőségét több tanulmány is megerősítette (2. táblázat).

2. táblázat: Potenciális vizelet proteommarkerek különböző nephropathiákban.

5. IgA nephropathia

IgA nefropátiaAz IgAN a krónikus glomeruláris betegség leggyakoribb formája felnőtteknél. Európában az IgAN(IgA nefropátia) a glomeruláris betegségek miatt végzett vesebiopsziák 19-51 százaléka [102-104]. Az lgAN-ban szenvedő betegeknél gyakran megemelkedik az IgA1 szintje, és galaktózhiányos O-glikánok találhatók a csuklórégióban. Az aberránsan glikozilált IgA1 vérszintje magasabb az IgAN-ban(IgA nefropátia)mint az egészséges kontrollokban vagy más betegeknélvesebetegségek. A galaktózhiányos IgA1 antitestek termelése, az immunkomplex képződés és ezeknek a komplexeknek a mezangiumban való felhalmozódása vesekárosodást vált ki [105]. Ezen túlmenően, az alternatív komplement útvonalak aktiválása fokozta a szövetkárosodást [106]. A humán mesangiális sejtek transzferrin receptora (CD71) képes megkötni a galaktózhiányos IgA-t tartalmazó immunkomplexeket [107].

Körülbelül 40 vizeletfehérje marker, amelyek megkülönböztetik az IgAN-tIgA nefropátia) have been described, >Ebből 20 csak az lgAN-ra vonatkozik (2. táblázat). A komplement C9, az Ig kappa lánc C régió és a három citoszkeleton keratin (I-es típusú (10) és I-es típusú (1 és 5)) szintje szinkronban változott az lgAN betegek glomerulusaiban (biopsziás minta) az ép veseszövethez képest daganatos betegek területei [59]. 30 vizeletfehérje és négy potenciális marker (intercelluláris adhéziós molekula 1 (ICAMl), metalloproteináz inhibitor 1, antitrombin IIl és adiponektin) megváltozott szintjét mutatták ki az IgAN-ban.IgA nefropátia) alacsony proteinuriával (<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">IgA nefropátia), a vesefibrózisban a kollagén lebomlásának és a kollagenáz gátlásának csökkenése miatt [62].

További lehetséges lgAN-specifikus markerek közé tartozik az adiponektin 60], 2-makroglobulin, komplement C4a, protrombin [63], antitrombin II [60,63], -1B-glikoprotein [64], glikoprotein megnövekedett szintje. 2, epidermális növekedési faktor, CMRF{11}}szerű molekula, protokadherin, uteroglobin, dipeptidil-peptidáz IV, NHL-ismétlést tartalmazó fehérje 3 és CD84 [36], valamint csökkent fibulinszint-5, a YIP1 család 3-as tagja , javasolva [108], aminopeptidáz N [65] és a Pellin LG3 fragmentumát [64]. Az utolsó volt az egyetlen csökkent fehérje a nehezebb IgAN-ban(IgA nefropátia)lassabb glomeruláris filtrációs rátával [64]. Ugyanakkor a magas LG3 szintek gátolhatják az angiogenezist, és felelősek lehetnek a vesefunkció elvesztéséért más IgAN-okban.(IgA nefropátia)betegek [64]. Bár a vazorinszint változására vonatkozó adatok nem konzisztensek [36,65], ez egy specifikus IgAN-nak is tekinthető.(IgA nefropátia)jelző. Az antitrombin I különösen figyelemre méltó, mint az egyetlen specifikus IsAN marker, amelyet két független tanulmány is megerősített [60,63].

6. Diabetikus nephropathia

Diabéteszes nefropátia(DN) a diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegek körülbelül 30-40 százalékát érinti, és a krónikus vesebetegség vezető oka.(Krónikus vesebetegség)és a végstádiumú vesebetegség (ESRD) szerte a világon, különösen a magas és közepes jövedelmű országokban. DN(Diabéteszes nefropátia)glomeruláris mesangiális expanzióhoz vezet; az alapmembrán megvastagodása; és jellemzően a noduláris glomerulosclerosis progressziója glomeruláris hiperfiltráció következtében [109.

A potenciál specifikus DN(Diabéteszes nefropátia) markers in the urine includes >10 fehérje (2. táblázat), megnövekedett D-vitamin-kötő fehérjeszinttel, kalgranulin B, hemopexin [71l, cink- 2-glikoprotein [71,74], 408 N-kapcsolt glikoprotein [73], cisztatin C, ubiquitin, -1-savas glikoprotein 1, pigment epitélium eredetű faktor [74], Clara sejt fehérje CC16 [76] és fi-bronektin [110], valamint csökkent transztiretin szint [71,74] és eltérően változó szintek a -1 mikroglobulin/bicunin prekurzor (AMBP) [71,74,75].

Jelentős emelkedés a vizeletben a B-glikoprotein (7--szeres), a cinktartalmú 2-glikoprotein (5.9--szeres), a 2-HS-glikoprotein (4.{{) 8}-szeres, D-vitamin-kötő fehérje (48--szeres), calgranulin B(39--szeres), A1AT(29-szeres) és hemopexin ( 2.{18}}szeres) megbízhatóan megkülönböztetett DN(Diabéteszes nefropátia)DM-ből származó makroalbuminuriával albuminuria nélkül[71]. Ezzel szemben a transztiretin (43--szeres), az apolipoprotein A1 (32--szeres), az AMBP (16--szeres) és a retinol-kötő plazmafehérje( 1.{10}}szeres) volt megfigyelhető a DN-ben(Diabéteszes nefropátia)makroalbuminuriával [71]. Egy kiválasztott fehérjékkel végzett modellvizsgálat felvetette a katepszin A, a mucin 1, a GM2 gangliozid aktivátor, a SPARC-szerű protein 1 és a lizoszomális savas foszfatáz jelentőségét a DN korai fejlődésének rossz prognózisában.(Diabéteszes nefropátia), valamint vesefibrózisban [111]. Kimutatták, hogy 408 N-kapcsolt glikoprotein, A1AT és ceruloplazmin kombinációja képes megkülönböztetni a mikroalbuminuria és a normoalbuminuria DN-ben.(Diabéteszes nefropátia)betegek [73]. A vizelet haptoglobin és az AMBP különbséget tesz a DN-ben szenvedő és nem szenvedő cukorbetegek között(Diabéteszes nefropátia)[75]. A 15,8 kDa-os Clara sejt fehérje CC16 fokozott kiválasztódása összefüggést mutatott a proximális tubulus diszfunkcióval mikro- vagy makroalbuminuriában szenvedő DM-es betegeknél, összehasonlítva az albuminuria nélküli DM-betegekkel és egészséges kontrollokkal [76]. Az osteopontin és a fibronektin szintje szintén magasabb volt a DN-ben(Diabéteszes nefropátia)a DM-ben szenvedőkhöz képest, és a vizelet neprilizin és VCAM-1 növekedését figyelték meg a lozartán-kezelés után a DN-ben(Diabéteszes nefropátia) [110].

A 2-es típusú DM longitudinális vizsgálata a vizelet transztiretin/prealbumin és az lg kappa C lánc régió növekedését mutatta ki a DM kezdetét követő 0-5 éven belül; a cisztatin C és az ubiquitin megjelenése 5-10 év után; valamint a -1-savas glikoprotein 1, az apolipoprotein A1, az AMBP, a pigment epitéliumból származó faktor és a cink -2-glikoprotein kimutatása 10-20 év után [74]. E fehérjék és peptidjeik nem enzimatikus glikációja megzavarja a normál tubuláris reabszorpciót, és a proximális tubulusok károsodásához és a fehérjék vizeletbe történő közvetlen kiválasztásához vezethet.

Összességében a fent említett DN(Diabéteszes nefropátia)markerek tükrözhetik a tubuláris atrófia és tubulointerstitialis fibrózis folyamatait, amelyek közül sok fontos a DN számára(Diabéteszes nefropátia)prognózis. Külön kiemelendő a cink- 2-glikoprotein, a transztiretin és az AMBP, mivel prognosztikai jelentőségüket legalább két független tanulmány igazolta [71,74,75].

7. Lupus Nephritis

Lupus nephritis(LN) a szisztémás lupus erythematosus egyik leggyakoribb és legsúlyosabb szövődménye, és általában legalább 3-5 évvel a betegség kezdete után jelentkezik. A vese glomerulusok károsodásának mechanizmusa az immunkomplexek vagy autoantitestek lerakódásában keresendő, és ezt követően komplement aktiválódik [112].LN(Lupus nephritis) súlyos vesekárosodáshoz vezet, amely megfelelő kezelés hiányában végstádiumú vesebetegséggé fejlődik. A legfontosabb gól az LN számára(Lupus nephritis)A kezelés célja a vesekárosodás mértékének dinamikus felmérése, mivel a rendelkezésre álló aktivitási markerek (napi proteinuria, erythrocyturia, komplement és antinukleáris antitestek) nem informatívak. LN(Lupus nephritis)a betegeknek jelenleg több vesebiopszián kell átesnie az LN monitorozása érdekében(Lupus nephritis)aktivitást az immunszuppresszív terápia során, hogy meghatározzuk, hol van az LN(Lupus nephritis)a kezelést folytatni kell vagy meg kell szakítani. Ebben az esetben nagyon érzékeny és specifikus LN-re van szükség(Lupus nephritis)olyan markerek, amelyek előre jelezhetik a betegség súlyosbodását vagy jelzik a terápia elégtelen hatékonyságát.

Csak néhány lehetséges vizeletfehérje marker specifikus az LN-re(Lupus nephritis)megjegyezhető (2. táblázat). Egy peptidpár, a "3340" és a "3980" (m/z) lehetővé tette az akut LN megkülönböztetését.(Lupus nephritis)állapot az LN-től(Lupus nephritis)remisszió 92 százalékos érzékenységgel és 92 százalékos specificitással a klinikai paraméterek (a vizelet fehérje/kreatinin aránya, DNS elleni antitestek, hematuria, szérum kreatinin stb.) bármilyen változása előtt. Ezenkívül ezek a peptidek képesek voltak előre jelezni a korai visszaesést és remissziót [66].

A hepcidin bizonyos fragmentumai, az A1AT és az albumin fragmentumaival együtt jelentősebbnek bizonyultak, mint a szisztémás lupus erythematosus vese fellángolási ciklusa (LN)(Lupus nephritis)a vizelet proteomján végzett dinamikus vizsgálatban [67l. A hepcidin 20 megváltozott expressziója a vese fellángolásának markere lehet, míg a hepcidin 25 növekedése a kezelés során felhasználható a terápia hatékonyságának becslésére [67].

A 172 peptiden alapuló osztályozó megbízhatóan megkülönböztette a 92 LN-t(Lupus nephritis)esetek az általános CKD-ből(Krónikus vesebetegség)csoportban (1180 beteg), és az S100-A9 fehérjét azonosították egy másik specifikus LN-ként(Lupus nephritis)marker, amelynek megnövekedett szintjét lényegesnek találták az LN számára(Lupus nephritis)differenciálódás a kollagén peptidek és az uromodulin megnövekedett szintjével, valamint a klaszterin, a -2-mikroglobulin és a -2-HS-glikoprotein csökkent szintjével kombinálva [54].

-1-Az antikimotripszin (SERPINA3) egy másik lehetséges specifikus LN(Lupus nephritis)marker a vizeletben és az egyetlen LN(Lupus nephritis)marker, amelynek jelentőségét két független tanulmány is megerősítette [68,69]. A haptoglobinnal és a retinol-kötő fehérjével együtt a SEPINA3 szignifikánsan megemelkedett az aktív LN-ben(Lupus nephritis)az inaktív LN-hez képest(Lupus nephritis)[68]. Ezenkívül a SERPINA3 mérsékelten pozitív korrelációt mutatott az LN-vel(Lupus nephritis)szövettani aktivitást, amelyet immunhisztokémiával igazoltak [69].

Általában a leírt LN(Lupus nephritis)markerek lehetővé teszik a betegség aktivitásának és a fibrózis felhalmozódásának felmérését a vesékben, amelyek nagyon fontosak a klinikai gyakorlatban a betegek kezelésében. Egyes fehérjék megnövekedett szintje tubuláris diszfunkcióra utalhat a betegség akut formája során [68].

8. Nem specifikus vizeletprotein markerek

Az uromodulin, a kollagének, az AlAT és ezek fragmensei a fő nem specifikus vizeletfehérje markerek, amelyeket az összes fent említett nephropathiában (2. táblázat), valamint sok más veseműködési zavarral vagy proteinuriával összefüggő rendellenességben azonosítottak [17-39] . Az uromodulin egy vese-specifikus glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI) által rögzített glikoprotein, amelyet kizárólag a Henle-hurok vastag felszálló végtagját bélelő hámsejtek termelnek, és a vizelet normális összetevője. A kollagén peptidek általában a vizeletben is jelen vannak, és tükrözik az extracelluláris mátrix cseréjét a veseszövetekben. Ennek ellenére mindkét szokásos vizeletkomponens kóros elváltozásokat jelezhet. Az uromodulin potenciális biomarker is lehet a tubuláris funkció és a CKD szempontjából(Krónikus vesebetegség)[113]. A kollagén fragmentumok szintje erősen korrelál a DN beindulásával(Diabéteszes nefropátia)[13,17,19,45,72]; mennyiségi változásokat észleltek a vizeletben ezekben a fragmentumokban 3-5 évvel a makroalbuminuria kialakulása előtt [19]. Összességében a kollagén-fragmensek minőségi összetétele eltérő lehet a különböző nephropathiákban [45,47,54,72].

Az uromodulinnal és a kollagén peptidekkel ellentétben az AlAT vizeletben való megjelenése mindig valamilyen patológiával jár, és a podocita stresszt tükrözheti [53]. Nevezetesen, a vizelet AlAT növekedését figyelték meg a jelen tanulmányban áttekintett összes nephropathiában (2. táblázat).

Általánosságban elmondható, hogy a nem specifikus markerek értékelése specifikus markerekkel kombinálva jelentősen javította a nephropathiák differenciálódását. Különösen hat UMOD és A1AT peptid szintje különbözteti meg a proliferatív és nem proliferatív peptideket (beleértve az MCD-t, az MN-t, az FSGS-t és az IgAN-t).(IgA nefropátia)) glomeruláris formáivesebetegségek[58]. Ezenkívül kimutatták, hogy az uromodulin túlzott expressziója hajlamosít a krónikus vesebetegségekre(Krónikus vesebetegség)mint például a hypertoniás nephropathia és a DN(Diabéteszes nefropátia)[114]. A kollagén fragmensek és az endorepellin LG3 fragmentumának kimutatása kulcsfontosságú az IgAN diagnosztizálásához(IgA nefropátia), mivel a kollagén súlyosabb betegség lefolyását jelezheti, károsodott angiogenezissel és a vesefibrózis gyors kialakulásával [64]. Az A1AT, az uromodulin, a transzferrin, a szérumalbumin és a -1- -glikoprotein szintjének becslése szintén fontos az lgAN-ban, mivel ezek a szintek általános kóros folyamatokat tükröznek, beleértve a fokozott apoptózist, gyulladást, koagulációt és komplement aktivációt [45,54, 61,62,64,65,72].

9. Következtetések

A kutatási eredmények azt mutatják, hogy a proteomikai elemzésben rejlő lehetőségek rejlenek a nem invazív diagnosztikábanvesebetegségek, a betegség progressziójának vezető patogenetikai mechanizmusainak tisztázása és a betegség progresszióját gátló hatáscélok meghatározása. A vesebiopsziával ellentétben a vizelet proteomikai elemzése biztonságos és megbízható, és többször megismételhető a betegség monitorozása céljából. A proteomikus vizeletprofil értékes információkkal szolgál a veseszövetekben a vizsgálat idején lezajló vezető patológiás folyamatokról.

A proteomikai analízis fő jellemzője, hogy a vizeletben kimutatott markerek nagy része a vérből történő fehérje behatolás eredményeként (albumin, retinol-kötő fehérje stb.) vagy olyan gyakori kóros folyamatok, mint például az extracelluláris mátrix felhalmozódásaként jelenik meg. (kollagén és A1AT), immunglobulin komplexek lerakódása, komplement aktiváció, apoptózis, lipidoxidáció és tubuláris diszfunkció (-2-mikroglobulin, uromodulin stb.) magas proteinuriával. Ebben az esetben döntő fontosságú az ezekben a mutatókban bekövetkezett mennyiségi változások értékelése, hogy pontosan tükrözzék a feldolgozási tevékenységet és a kár súlyosságát.

A CKD-s betegek vizeletproteomikai elemzésének egyik legfontosabb célja(Krónikus vesebetegség)meghatározza a betegség-specifikus biomarkereket vagy azok kombinációit. Az első alkalommal kivont fehérjék indokolják a legnagyobb figyelmet, mivel ezek tükrözhetik a betegség kialakulásának legfontosabb patogenetikai szakaszait. Például a CD44, az aktivált parietális hámsejtek markere, tükrözheti a glomerulosclerosis folyamatait MN[50] vagy IgAN-ban.(IgA nefropátia)[38], de ugyanakkor alapvető jellemzője is lehet az FSGS és az MCD megkülönböztetésének [52]. Az elsősorban az FSGS-ben azonosított DPEP1 feltételezések szerint a TRPC6 aktiválódását tükrözi podocitákban [52]; az ubiquitin-60S riboszomális L40 fehérje (UBA52), amely a celluláris stressz markere; vagy a podocita citoszkeleton antitestek által károsított komponensei [49,115]. Az apolipoproteinek, amelyek potenciális szerepet játszhatnak az FSGS patogenezisében, mint "permeabilitási faktorok"]116l, valamint olyan fehérjék, amelyek szerepe még nem teljesen tisztázott, mint például a lizoszóma membránfehérje-2 és az afamin MN-ben[56,57] és a laminin G-szerű 3(LG3) fragmens a Pellint támogatja az IgAN-ban(IgA nefropátia)[64], kóros folyamatokat tükrözhetnek, és célpontjai lehetnek az immunszuppresszív vagy nefroprotektív terápia új megközelítéseinek. Ezenkívül a proteomikus profil pozitív dinamikus változásai a kijelölt terápia után segíthetnek annak igazolásában, hogy az előírt gyógyszereket helyesen választották-e meg, és elősegítik-e a kívánt eredmények elérését. A CKD érvényesítése ellenére azonban(Krónikus vesebetegség)273 osztályozó több tanulmányban is, szükség van új, fokozott specifitású panelek továbbfejlesztésére a specifikus nephropathiákra. Ez tűnik a legfontosabb célnak a további proteomikai kutatások számára.

Hivatkozások

1. VesebetegségGlobális eredmények javítása (KDIGO).KDIGO klinikai gyakorlati útmutató a glomerulonephritishez;VeseNemzetközi kiegészítők; Nature Publishing Group: New York, NY, USA, 2012.

2. Országos Vesealapítvány.K/DOQI klinikai gyakorlati irányelvei számárakrónikus vesebetegség: Értékelés, osztályozás és rétegzés. Am. J. Kidney Dis. 2002, 39, 1-266.

3.Sarnak, MJ;Levey, AS;Schoolwerth, AC;Coresh, J;Culleton,B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Kag, MJ; et al.Vesebetegségmint a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázati tényezője. Kiadás 2003, 108, 2154-2169. [CrossRef] [PubMed]

4. Alani, H: Tamimi, A.; Tamimi, N. Cardiovascularis komorbiditás inkrónikus vesebetegség: Jelenlegi ismeretek és jövőbeli kutatási igények. World J. Nephrol.2014, 3, 156-168. [CrossRef] [PubMed]

5. Hsu, C; Ordonez, J: Chertow, G.; Fan, D.; McCulloch, C.; Go, A. Az akut veseelégtelenség kockázata akrónikus vesebetegség. Kidney Int.2008, 74, 101-107. [CrossRef] [PubMed]

6. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Culleton, B.; House, A.; Rabbat, C.; Fok, M.; McAlister, F; Garg, AXKrónikus vesebetegségés Mortality Risk: A Systematic Review. J. Am. Soc. Nephrol.2006, 17, 2034-2047. [CrossRef]

7. Hsu. C.-Y: Iribarren, C; McCulloch, CE; Darbinian, J.; Go, ASRisk Factors for End-StageVeseBetegség: 25-évnyi követés. Boltív. Gyakornok. Med. 2009,169, 342-350. [CrossRef]

8. Hill, NR; Fatoba, ST; Oké, JL; Hirst, J.; O'Callaghan, CA; Lasserson, D.; Hobbs, R. Global Prevalence ofKrónikus vesebetegség— Szisztematikus áttekintés és metaanalízis. PLoS ONE 2016, 11, e0158765. [CrossRef]

9, Schieppati, A.; Remuzzi, G. A krónikus vesebetegségek mint népegészségügyi probléma: Epidemiológia, társadalmi és gazdasági vonatkozások. Kidney Int. 2005, 68, S7-S10. [CrossRef]

10. Bommer, J. Prevalence and szocio-ökonómiai vonatkozásaikrónikus vesebetegség. Nephrol.Tárcsázni. Transplant.2002, 17,8-12.[CrossRef]

11. Vos, T.; Allen, C.; Arora, M; Borbély, RM; Bhutta, ZA; Brown, A.; Carter, A.; Casey, DC; Charlson, FJ.; Chen, AZ; et al. Globális, regionális és országos előfordulás, előfordulás és rokkantsággal eltöltött évek 310 betegség és sérülés miatt, 1990-2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.Lancet 2015, 388, 1545-1602. [CrossRef]

12. Dhaun, N.; Bellamy, CO; Cattran, DC; Kluth, DCU A vesebiopszia használhatósága a klinikai kezelésbenvesebetegség. VeseInt. 2014, 85, 1039-1048. [CrossRef] [PubMed]