Kapcsolatfelvétel:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

A szláv folklórban a Halhatatlan Koschei csontos, vékony és sovány volt. Az állapotát súlyos kalóriakorlátozás (CR) okozta? A CR deaktiválja a rapamicin útvonal célpontját és lelassítjaöregedés. De a súlyos CR életmeghosszabbító hatását az éhezés korlátozza. Mi van, ha Koscheiéöregedésgátlóa képlet rapamicint tartalmazott? És a rapamicint (vagy egy másik rapalogot) olyan általánosan elérhető gyógyszerekkel kombinálták, mint a metformin, aszpirin, propranolol, angiotenzin II receptor blokkolók és angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok.

Sejthalál és -betegség (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; online közzétételre 2014. december 4-én

A Cistanche öregedésgátló hatással rendelkezik

Tények

A kalóriakorlátozás deaktiválja az mTOR-t és meghosszabbítja az élettartamot

A rapamicin megakadályozza az elhízást és meghosszabbítja az élettartamot

A mesékben a hosszú életű hősök soványak, karcsúak és csontosak voltak

Nyitott kérdések

Soványságukat és hosszú élettartamukat az mTOR genetikai gátlása okozta?

Elérhető a karcsúság és a hosszú élettartam a rapamicinnel?

Hogyan kombináljunk öt klinikailag elérhetőöregedésgátlókalóriakorlátozott gyógyszerek?

Kocsej, a halhatatlan (az orosz, lengyel és ukrán tündérmesék gazembere) halhatatlan volt, erős, csontos és sovány (1. ábra). Vajon az ifjú Vaszilisza, a Gyönyörű hercegnő iránti szenvedélye tette halhatatlanná? Elment az étvágya a tragikus szerelme miatt? Vagy titokban rapalogot szedett, például rapamiint (szirolimusz), temszirolimuszt, everolimuszt és deforolimuszt. És vajon Koscheinak haszna volt a jóindulatú glükóz intoleranciából? Vagy ezzel szemben inzulintúlérzékeny volt? Íme néhány válasz és további kérdés.

A rapamicin megakadályozza az elhízást

A magas zsírtartalmú diétán lévő egerekben a rapamicin csökkenti az elhízást és megakadályozza a súlygyarapodást.1–4 Patkányokban a rapamicin (hetente háromszor) csökkentette az életkorral összefüggő súlygyarapodást.5 A rapamicinnel végzett krónikus (mindennapi) kezelés szintén csökkenti zsírosodás és testsúly.6,7 (Egyes törzseknél a krónikus napi kezelés inzulinrezisztenciával (IR) társult, de ez utóbbiról bővebben). Emberben a rapamicin csökkenti a zsírsejtek (zsírsejtek) méretét és a testsúlyt.5 Emberben a vesetranszplantáció súlygyarapodással jár, ami a rapamicinnel megelőzhető.8 Tehát legalábbis nagy dózisokban a rapamicin csökkentheti a súlyt. egereknél, patkányoknál és embereknél. Mégis, Koschei szokatlanul sovány volt, és nincs adat, hogy a rapamicin ilyen súlyos fogyást okozhatna.

Hogyan akadályozza meg a rapamicin az elhízást

a. A rapamicin fokozza a lipolízist, zsírsavakat szabadít fel a zsírszövetből.9–12.

b. A rapamicin megakadályozza a lipoproteinek bejutását a szövetekbe.6

c. A rapamicin csökkenti az inzulinszekréciót, így megelőzi az inzulin által kiváltott elhízást.13

d. A rapamicin megakadályozza a zsírsejtek differenciálódását.10,14–16

A rapamicin fokozza a lipolízist és csökkenti, ami hiperlipidémiához vezethet (lásd a 2. sémát a 17-ben). A hiperlipidémia (vagy dyslipidémia) a nagy dózisú rapamicin és evirolimus kezelés biomarkere.9 A Rapalog által kiváltott diszlipidémia a terápiás hatások jóindulatú jele. Valójában a rapamicin megelőzi az érelmeszesedést.18–20

A hiperlipidémia gyorsan visszafordítható.21 Végül a hiperlipidémia a rapamicin krónikus alkalmazása ellenére is eltűnik.22 Figyelemre méltó, hogy a hiperlipidémia csökkenthető lipidcsökkentő gyógyszerekkel, amint azt a rapamicint kapó vesetranszplantált betegek is mutatják.23

A zsírsavakat az izmok elégetik (főleg a testmozgás során), és a máj is beépíti a lipoproteinekbe.

Feltételezhetjük, hogy a jóindulatú dyslipidaemia a következőkkel csökkenthető:

a. Fizikai gyakorlat (az izom égeti a lipideket).

b. Kalória korlátozás.

Ezt a két előrejelzést tesztelni kell.

Az mTOR elhízást és IR-t okoz. A rapamicin (mTOR) emlős célpontja egy tápanyag-érzékelő útvonal.24–31.

Az olyan tápanyagok, mint a glükóz, aminosavak és zsírsavak aktiválják az mTOR-t, és növelik az inzulinszintet is, ami szintén aktiválja az mTOR-t.

A zsírszövetben az mTOR elősegíti a zsírsejtek differenciálódását és hipertrófiáját, fokozza a lipogenezist (a trigliceridek szintézisét) és csökkenti a lipolízist (a trigliceridek hidrolízisét), ami zsírfelhalmozódáshoz vagy elhízáshoz vezet. Egy ördögi körben az elhízás aktiválja az mTOR-t.32,33

Túlaktivációjának korlátozása érdekében az mTOR blokkolja az inzulin jelátvitelét, ami IR-t okoz.34–39 A rapamicin és a kalóriakorlátozás (CR) megfordíthatja az IR-t.32,34,40–49 Például egészséges férfiakban az aminosavak infúziója aktiválja az mTOR-t, ami IR-t okoz. 44,46 6 mg rapamicin beadása az aminosavak előtt megakadályozza az IR-t.46 Figyelemre méltó, hogy az IR és a metabolikus szindróma multifaktoriális.50–61

A félreértett hatás: Jóindulatú IR

A rapamicin elleni leggyakoribb érv az, hogy IR-t okoz. Valahogy ez az egyetlen pletyka, amelyet sok tudós hallott a rapamicinről. Valójában glükóz intoleranciát és IR-t figyeltek meg néhány rágcsálótörzsben, akiket naponta nagy dózisú rapamicinnel kezeltek.2,62–64 Ez azonban nem volt káros az állatok egészségére. Ezzel szemben az IR súlycsökkenéssel és/vagy meghosszabbodott élettartammal járt. Továbbá, a C57BL/6 egerekkel ellentétben, a rapamicin diétán 64 genetikailag heterogén HET3 egerek glükóz intoleranciát mutattak, de inzulinérzékenyek.65 Ironikus módon, bár a legtöbb tudós úgy gondolja, hogy a rapamicin veszélyes, nem ismeri a különbséget a glükóz intolerancia és az IR között. Még kevesebbet tudnak a látványos glükóz intolerancia és az IR klasszikus állapotairól. Claude Bernard (19. század) leírta, hogy az éhezés során az emberekben és a kutyákban reverzibilis éhezés-cukorbetegség alakul ki.66 Ha egy kiéhezett állat (vagy ember) cukrot fogyaszt, ez a cukor megjelenik a vizeletben, és a víz követésére kényszeríti (poliuria). A „cukorbetegség” szó megnövekedett vizeletmennyiséget (poliuriát) jelent. A "Mellitus" pedig édeset jelent. Ezt az édes ízt már az ókori görögök is észrevették a vizeletben. Tehát az éhezést a „diabetes mellitus” legmeghatározóbb tünete kíséri. Ez egy visszafordítható állapot az éhezéssel való megbirkózáshoz.

Miért nyilvánul meg az éhezés a jóindulatú pszeudodiabetesben?

Éhgyomorra fokozódik a lipolízis, így biztosítva az „üzemanyagot” (szabad zsírsavak és glicerin) a perifériás szövetek számára. Az agy a glükóztól (és a ketonoktól) függ. A májban az aminosavak glükózzá (glukoneogenezis), a zsírsavak pedig ketonokká alakulnak. Az agy glükóz megtakarítása érdekében az inzulinszekréció gátolt, és a perifériás szövetek inzulinrezisztenssé válnak. Az alacsony inzulinszint és az IR glükóz intoleranciaként nyilvánul meg: ha az éhező ember glükózt fogyaszt, azt a szövetek nem metabolizálják, megemelkedett a vérszintje, és megjelenik a glükóz a vizeletben. Ezenkívül a máj ketonokat termel lipidekből (az agy táplálására). A ketonok termelése az I-es típusú cukorbetegség egyik jellemzője. Az éhezés által kiváltott pszeudodiabetes jóindulatú, mert gátolt mTOR-ral társul.67 Ezzel szemben a modern időkben az IR (ahogyan ismerjük) az elhízással jár, és II. típusú cukorbetegséghez vezet.40,13 Ez a káros IR több mint -mTOR aktiválása ésöregedés(2. ábra).

Kalória korlátozás

A CR számos faj élettartamát meghosszabbítja a férgektől az emlősökig.11,28,68–81 A CR megelőzi az életkorral összefüggő betegségeket, beleértve a rákot és a szarkopéniát.82–84 Míg a mérsékelt CR növeli az inzulinérzékenységet, a súlyos CR az IR jeleit okozza.85 A súlyos CR-t gyakorló egyének 40 százaléka mutatott „diabetikushoz hasonló” glükóz intoleranciát.85 Elméletileg az éhezés jótékony hatással lenne az egészségre, de nyilvánvaló okok miatt – az éhezés miatti halál – nem tarthat elég sokáig. De a rapamicin nagy dózisai utánozhatják a súlyos CR-t tényleges tápanyaghiány nélkül, így hiányoznak az éhezés káros hatásai.

Koschei nem éhezett

Egyértelmű, hogy Koschei nem éhezett. Könnyű és erős volt, és ez nem egyeztethető össze az éhezéssel. A „cukorbetegség” (a vizeletben lévő cukor) által megnyilvánuló böjt nem tarthat túl sokáig ahhoz, hogy meghosszabbítsa az élettartamot, de a rapamicin igen. És mivel a rapamicin nem csökkenti az élelmiszerfogyasztást, drámaian meghosszabbíthatja az élettartamot, miközben mérsékelten megelőzi az elhízást. Fontos, hogy a rapamicin növeli a vázizomzatot és a csonttömeget.{0}} Tekintettel arra, hogy Koschei halhatatlan, egészséges, erős (izmos) és csontos volt, valószínűleg CR-utánzót, például rapamicint használt a súlyos CR helyett.

Rapamycin Plus Mérsékelt CR

Mivel a rapamicin gátolja az mTOR-t, de nem az élelmiszer-fogyasztást, a rapamicin várhatóan aránytalanul meghosszabbítja az élettartamot a testsúlyra gyakorolt ​​mérsékelt hatásához képest. Például alacsony dózisok és gyakoriságok mellett, amelyek nem okoznak infravörös és más anyagcsere-elváltozásokat, a rapamicin még mindig meghosszabbítja az egerek élettartamát.87 Ahogyan azt már említettük, a rapamicinnel végzett akut kezelés növeli az inzulinérzékenységet. A rapamicinnel végzett impulzusos (szakaszos) kezelés (hetente egyszer vagy kéthetente, vagy időszakos rövid kezelések) meghosszabbítja az élettartamot, 88–93, miközben fenntartja az inzulinérzékenységet.87 Magas zsírtartalmú, diétával táplált C57BL/6 egerekben heti rapamicin 22 alkalommal. héttel javult az anyagcsere és az immunállapot. A rapamicinnel kezelt egerek soványabbak voltak, védettek voltak az IR ellen, és az mTORC2 aktivitás sértetlen volt.4 Tehát a rapamicinnel való élethosszabbítás összefüggésbe hozható akár IR, akár inzulin szenzibilizációval, a dózistól és az adagolás gyakoriságától függően. Az élettartam meghosszabbítása és a rákellenes hatás alacsony frekvenciájú beadásnál volt kimutatható, amikor a testsúlyra gyakorolt ​​hatás csekély volt. Koschei mégis rendkívül sovány volt. Két forgatókönyvet vehetünk figyelembe. Először is, nagyon nagy adag rapamicint alkalmazhat „éhezésszerű cukorbetegség” kialakulásához, amelyet súlycsökkenés követhet. (Megjegyzés: a fogyás az I-es típusú cukorbetegség tünete). Bár egyes egértörzsekben a rapamicin magas krónikus dózisai IR-t okoznak, ez az IR nem érte el a teljes „pseudodiabetes mellitus” mértékét. A második forgatókönyv szerint Koschei a rapamicint standard CR-vel (nem éhezéssel) kombinálta. Arra számíthatunk, hogy ez meghosszabbítja az élettartamot és eltávolítja a zsírszövetet. A második forgatókönyvnek megfelelően Koschei mohó volt, ezért a CR-t természetesen hozzáadták a rapamicinhez. A cukorbeteg-szerű polikarbamidot pedig nem kell tapasztalnia, mert nem evett édességet, cukrot, hanem kis mennyiségű húsból (ember), halból (hableány) és friss zöldségekből (csalán) állt az étrendje.

Még egyszer a Benevolent IR-n

Ezzel szemben az éhezés/rapamycin által kiváltott IR gátolt mTOR-ral társul (1. ábra). Minden állatmodellben az IR alacsony mTOR-val párosulva az egészség és az élettartam meghosszabbításával jár.67 A jóindulatú IR és a pszeudodiabetes a rapamicin-kezelés célja az élettartam maximális meghosszabbítása érdekében? Vagy be

ezzel szemben ezt el kell kerülni? Más szóval, nagy dózisú rapamicint kell-e napi vagy pulzáló (szakaszos) kezelést alkalmazni.

Eltekintve attól a kérdéstől, hogy a rapamicin által kiváltott IR jóindulatú-e vagy sem, nem világos, mi a pontos mechanizmusa. Különböző vizsgálatokban az IR-t alacsony vagy magas kísérte

Az Akt inzulin általi aktiválása64,94 míg más vizsgálatokban a rapamicin az Akt tengely normális aktiválása ellenére is elősegítette az IR-t.6 Sejtkultúrában a rapamicin visszafordítja a glükóz által okozott IR-t, és még krónikus (2 hetes) használat esetén sem okoz IR-t.95

Így a rapamicin által kiváltott IR részletei még mindig tisztázatlanok. Egyértelmű, hogy a rapamicin mind magas, mind alacsony dózisban, krónikus és időszakos adagolás esetén meghosszabbítja az egerek élettartamát és egészségi állapotát. Emellett emberek milliói vették be naponta nagy dózisban, annak ellenére, hogy a transzplantáción átesett és a rákos betegek egészségi állapota kezdetben rossz volt. A rapalogok (rapamycin, tecrlimus, everolimus) legszembetűnőbb mellékhatásai a rák megelőzése96–98 és a szívhipertrófia visszafejlődése vesetranszplantált betegeknél.99 A rapalogok rákellenes gyógyszerek.100–109

Rapalogs mint öregedésgátló gyógyszerek

A tápanyagok aktiválják az mTOR útvonalat, amely a sejtek növekedését és működését, majd gerokonverziót és hiperfunkciókat indít el.110 Szervezeti szinten az mTOR az élet korai szakaszában serkenti a növekedést, ésöregedéskésőbbi életében.111 112 A rapamicin lassítja az öregedést és meghosszabbítja az egerek élettartamát.113–121 Mi az a sejtmechanizmus, amely lehetővé teszi a rapamicin lassítását a szervezet öregedésében? A rapamicin lelassítja a gerokonverziót: a nyugalmi állapotból visszafordíthatatlan öregedéssé alakul át.122–130 Az öregedést celluláris hiperfunkció jellemzi (hiperszekréció, hipertrófia, gyulladást elősegítő és így tovább.131–136 Ez a sejtes hiperfunkció visszacsatolási jel rezisztenciát is okoz (például IR). ) a hiperfunkciók korlátozására.A hiperfunkciók és a jelrezisztencia kombinációja a homeosztázis megváltozásához vezet, és életkorral összefüggő betegségeket indít el, mint például elhízás, érelmeszesedés, magas vérnyomás, neurodegeneráció, csontritkulás, szarkopénia.30,119,137,138 A rák megelőzhető rapamicinnel.88,90,91 96–98,136,139–146 A rapamicin megakadályozza a rágcsálókban az életkorral összefüggő betegségeket, a makuladegenerációtól és az elhízástól a rákig és a szívműködési zavarokig.142,146,147–152 A rapamicin emellett meghosszabbítja az élettartamot normál és rákra hajlamos, valamint koraszülött egereknél.öregedésszindrómák.93 153 Az utóbbi esetben a rapamicin átlagosan meghosszabbított élettartam mellett több mint 100 százalék, a maximális túlélés pedig 4300 százalék .153

Az öregedésgátló formula

Koschei folyamatosan harcolt az ellenségekkel. Így a testmozgás része volt a mindennapi életének. A rapamicin által mobilizálva a lipideket az izom elégetheti a testmozgás során. A krónikus testmozgás önmagában gátolja az mTOR-t és növeli az inzulinérzékenységet.154 Így a rapamicint mérsékelt CR-rel (zöldség és hal alapú) és fizikai gyakorlattal kombinálták.

Számos klinikailag jóváhagyott, széles körben használt gyógyszer létezik, amelyek hozzáadhatók a rapamicin CR/edzés kombinációhoz. Ezek közé tartozik a metformin, az aszpirin, az angiotenzin II inhibitorai és a propranolol.

Majdnem 50 évvel ezelőtt kimutatták, hogy a fenformin és a metformin, az IR-t javító cukorbetegség elleni gyógyszerek szintén lassítják.öregedésés megelőzik a rágcsálók rákos megbetegedését.100,106,155–163 Ezeket a hatásokat az mTOR szemszögéből magyarázták, felfedve a rapamicin és a metformin kombinálásának okát.164 Két szer akár ki is küszöbölheti egymás mellékhatásait. Például, míg a metformin növelheti a laktáttermelést, a rapamicin csökkenti azt.165 A metformin megelőzi a rákot és más, életkorral összefüggő betegségeket is emberben.166–174

Az aszpirin, egy gyulladáscsökkentő szer, csökkenti a gyulladást elősegítő hatást, az öregedés markere, valamint gátolja a vérlemezkék és az endothelsejtek hiperfunkcióit.133,175,176 Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az aszpirin előnyös a többszörös életkor megelőzésében. kapcsolódó betegségek és szövődményeik.177–184 Az aszpirin megnöveli a genetikailag heterogén hím egerek élettartamát179 és még a Caenorhabditis elegans féregben is.185

Az angiotenzin II aktiválja az mTOR útvonalat186, és részt vesz aöregedésvalamint az emlősök életkorral összefüggő betegségei.187 188 Az 1-es típusú Ang II receptor megzavarása elősegíti az egerek élettartamát. Nál nél

29 hónapja, amikor az összes vad típusú állat elpusztult, a receptor hiányában egerek 85 százaléka még életben volt. Ezek a fennmaradó AT1 - / - egerek további 7 hónapig éltek, élettartamuk 26 százalékkal hosszabb, mint a kontrolloké.189 Angiotenzin II receptor blokkolók (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan), valamint angiotenzin-konvertáló enzim gátlók (Captopril, Lisinopril) , Enalapril, Ramipril) széles körben alkalmazzák a magas vérnyomás terápiájaként. A hosszú távú angiotenzin-konvertáló enzim gátlás vagy az ARB megduplázza a hipertóniás patkányok élettartamát.190 191 Egészséges (normál vérnyomású) patkányokban a hosszú távú enalapril-kezelés csökkenti a testtömeg-gyarapodást és meghosszabbítja az élettartamot.192 Az ARB-k hosszú távú alkalmazása összefügg. alacsonyabb rák előfordulásával

előfordulása, ami arra utal, hogy az ARB-k megakadályozhatják a rák kialakulását.193

A propranololt, egy nem szelektív béta-adrenerg blokkolót széles körben alkalmazzák a magas vérnyomás és az ischaemiás szívbetegség kezelésére. Ezenkívül a propranolol megelőzi a rákot194–197 és a májzsugorodást.198 A berberin és a sztatinok199 is beépíthető aöregedésgátlóképlet, különös tekintettel arra, hogy a sztatinok megakadályozzák a rapamicin által kiváltott diszlipidémia kialakulását.23

Következtetés: Koschei tanulságai

A mesék alkotói észrevették, hogy a rendkívüli hosszú élettartam a soványsághoz kapcsolódik, míg az elhízott emberek nem élnek sokáig. Nem véletlen, hogy a szláv mesék másik szereplője, Baba Yaga, a csontos láb (kostianaia noga) rendkívül idős és vékony volt. Főzött főzetet (зелье), anöregedésgátlókeverék, Koscheinek és magának. Most már a rendelkezésre álló gyógyszerek felhasználásával összeállíthatjuk ezt a keveréket. A képlet sarokköve egy rapalog, például a rapamicin. A gerontológusok azonban azt állítják, hogy a rapamicin szörnyű mellékhatásai miatt nem alkalmazható embereknél. Ez a modern mese a rapamicin mellékhatásairól meglepheti azokat az orvosokat, akik világszerte betegek millióinak írtak fel rapamicint, everalimust. De a gyakorló orvosok nem olvasnak alapvető tudományos dolgozatokat. Miért terjed ez a félretájékoztatás a gerontológusok és más alapvető tudósok között? Talán azért, mert Koschei és Baba Yaga gonoszak voltak, és hosszú göndör hajuk volt (mellékhatások). Vagy más okok is vannak. Erről a hamarosan megjelenő „Megérdemli-e az emberiség rapamicint” című cikkben.

Összeférhetetlenség

A szerző nem nyilatkozik összeférhetetlenségről.