A központi idegrendszeri redox homeosztázis és diszfunkció neurodegeneratív betegségekben 1. rész

Absztrakt:

Egyetlen, legfeljebb 200 szóból álló bekezdés: a neurodegeneratív betegségek (ND), mint például az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és az amiotrófiás laterális szklerózis globális kihívást jelentenek az idősödő népesség számára a gyógymódok hiánya miatt.

Az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) egy olyan betegség, amely az idegrendszert érinti, és olyan problémákat okozhat, mint izomgyengeség, sorvadás, nyelési és légzési nehézségek. Bár az ALS-t gyakran összekeverik a memória és a kognitív képességek elvesztését okozó betegségekkel, az ALS nem befolyásolja az agyműködést.

Mindazonáltal az ALS-nek bizonyos pszichológiai hatásai lehetnek a betegekre, beleértve a memória és a megismerés enyhe problémáinak lehetőségét, mint például a koncentrációs nehézségek és a fáradtság. Ezek a problémák azonban általában enyhe tünetekre korlátozódnak, és nem befolyásolják a páciens mindennapi életét vagy a legtöbb tevékenységet, amelyben részt vehet.

Az ALS nem jelenti azt, hogy problémák lesznek a memóriával. Éppen ellenkezőleg, a pozitív hozzáállás építő jellegű a páciens felépülése és fizikai funkcióinak helyreállítása szempontjából. Ezért az ALS kezelése során a betegeknek meg kell őrizniük az optimista és vidám hozzáállást, és javítaniuk kell fizikai funkcióikat aktív testmozgással és megfelelő rehabilitációs kezeléssel.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

Röviden, nincs közvetlen kapcsolat az ALS és a memória között, de a betegeknek meg kell őrizniük a jó mentalitást és a pozitív hozzáállást, ami elengedhetetlen a fizikai felépüléshez és rehabilitációhoz. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatása van, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az agy egészségét. idegrendszer. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

A különféle betegség-specifikus klinikai tünetek ellenére az ND-nek van néhány alapvető közös patológiai mechanizmusa, beleértve az oxidatív stresszt és az ideggyulladást.

A jelen áttekintés a központi idegrendszer (CNS) redox homeosztázis egyensúlyhiányának fő okaira összpontosít, ideértve a mitokondriális diszfunkciót és az endoplazmikreticulum (ER) stresszt.

Úgy gondolják, hogy a mitokondriális zavarok, amelyek csökkent mitokondriális funkcióhoz és fokozott reaktív oxigénfajták (ROS) termeléshez vezetnek, nagyban hozzájárulnak az ND patogeneziséhez. Az ER-működési zavarok szerepet játszanak az ND-ben, amelyben a fehérje hibás feltekeredése ER stresszt okoz. Az ER-stressz következményei a ROS-termelés növekedésétől a megváltozott kalcium-kiáramlásig és a gliasejtek gyulladásos jelátviteléig terjednek.

Mindkét patológiás útvonal kapcsolatban áll a tonekroptotikus sejthalálral, amely fontos szerepet játszik az ND-ben. Ezen patológiás utak farmakológiai célzása segíthet enyhíteni vagy lelassítani a neurodegenerációt.

Kulcsszavak: mitokondriumok; reaktív oxigénfajták (ROS); endoplazmatikus retikulum (ER) stressz; unfolded protein response (UPR); ideggyulladás; ferroptosis; Alzheimer-kór; Parkinson-kór; amiotrófiás laterális szklerózis.

1. Bevezetés

A redox homeosztázis elismerten fontos szerepet játszik mind a normál sejtműködésben, mind az emberi központi idegrendszer (CNS) betegségeiben.

Ez az áttekintés több fő intracelluláris útvonalat kíván lefedni, amelyek befolyásolják a redox homeosztázist, és relevánsak a központi idegrendszer degeneratív betegségeinek hatókörében. Itt számos fontos összekötő tengelyt tárunk fel a mitokondriális reaktív oxigénfajták (ROS) termelése és a ferroptózis, valamint az endoplazmatikus retikulumban (ER) és az ideggyulladásban bekövetkező oxidatív fehérje újratekeredés útja között.

Végül megvitatjuk ezen útvonalak jelentőségét számos ND patogenezisében, különösen az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az amiotrófiás laterálszklerózis és a Huntington-kór patogenezisében.

2. Redox homeosztázis mitokondriumokban és ROS termelés

A mitokondrium-függő aerob metabolizmus egyértelmű előnye az energiahordozó szubsztrátok, például (adenozin-50-trifoszfát) ATP, valamint a testhőmérséklet vagy a metabolitok homeosztázisának fenntartása.

Másrészt a mitokondriumok központi helyet foglalnak el a reaktív oxigénfajták (ROS) intracelluláris termelésében is [1]. A mitokondriális ROS képződés az elektronszállító láncból (ETC) való elektronok kiszabadulásakor indul meg, és ennek az elektronnak közvetlenül az oxigénnel való reakciója. egyelektronos redukciót és szuperoxid anion gyök képződését eredményezi O2− (1a. ábra).

A szuperoxid egymást követő redukciója oxigén gyököket és hidrogén-peroxidot eredményez, amely szabadon diffundálható és viszonylag stabil. A fiziológiás szuperoxid méregtelenítési mechanizmus egy diszmutációs reakción alapul, amely hidrogén-peroxidot és vízmolekulákat eredményez. Ezt a reakciót a szuperoxid-diszmutáz (SOD), beleértve a citoszolos SOD1-et és a mitokondriális mátrix SOD2-t, katalizálja.

A hidrogén-peroxidot viszont számos enzim redukálja, beleértve a glutation-peroxidázokat (GPX), a peroxiredoxinokat és a katalázt. Bár elsősorban a citoszolban található, a SOD1 egy része a mitokondriális intermembrán térbe (IMS) transzlokálódik. A SOD1 szerepe ebben a kompartmentben vita tárgyát képezi, mivel az IMS nagy koncentrációban tartalmaz citokróm C-t, amely elektronhordozóként működik az ETC-ben [2].

A citokróm C oxidált formája kiemelkedően képes szuperoxidot oxidálni, így a kiszabadult elektront visszajuttatja az ETC-be, és megakadályozza a további ROS képződést [3]. Ezzel ellentétben az IMS-ben a SOD1 által katalizált alternatív útvonal hidrogén-peroxidot (H2O2) termel, amely további citokróm C oxidációt és ezt követő peroxidációt okozhat a mitokondriális membrán foszfolipideiben, beleértve a kardiolipint is [4].

A lipidhidroperoxidok felhalmozódása elősegítheti a ferroptózist, amint azt alább tárgyaljuk. Bizonyos mértékig ROS-ok mindig a mitokondriális aerob metabolizmus során keletkeznek az intracelluláris jelátvitel érdekében [5–7] A redoxaktivitás egyensúlyhiánya azonban mitokondriális diszfunkcióhoz vezethet. A ROS túlzott termelése hozzájárul az oxidatív stresszhez, és az öregedési folyamatok és számos degeneratív betegség, köztük az ND-k kiemelkedő része [8].

Az oxidatív stresszt széles körben összefüggésbe hozták az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD) A és -synuklein proteinopátiáival. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az A mitokondriális diszfunkciót válthat ki [9].

A sérült és diszfunkcionális mitokondriumokat nagymértékben eltávolítja a mitofágia, amely az idegsejtek organellum-homeosztázisának fenntartásának központi mechanizmusa [10]. Mivel a neuronok fő energiaforrásként az oxidatív foszforilációra támaszkodnak, a mitokondriális funkció rendkívül fontos az ND-kkel kapcsolatos vizsgálatokban.

2.1. Alzheimer-kór

Az Alzheimer-kór (AD) a legelterjedtebb multifaktoriális eredetű ND. A betegség különösen az agykérget és a hippocampust érinti. A betegséget a béta-amiloid (A) és tau fehérjék aggregátumaiként ismerik fel, amelyek amiloid plakkok és neurofibrilláris gubancok lerakódását okozzák [11].

Az A a theamiloid prekurzor fehérjéből (APP) származik, amely különböző helyeken hasadhat nem amiloidogén vagy amiloidogén útvonalon, míg a tau aggregációja a hiperfoszforilációjához kapcsolódik [12].

Évtizedek óta tartó vizsgálatok jelentős mitokondriális rendellenességeket mutattak ki az AD-betegek agyában [13]. Következésképpen a mitokondriális diszfunkcióról azt gondolják, hogy az AD korai és kiemelkedő jellemzője, amely összhangban van az energiametabolizmus zavarával, amely már a betegség megjelenése előtt nyilvánvaló [14].

Ezek a megállapítások a fluoro-2-dezoxiglükóz PET képalkotáson alapulnak, amely az AD-betegek hippokampuszában és kéregében elnyomott glükózfelhasználást jelez, összehasonlítva a demenciában nem szenvedő egyénekkel [15,16].

Ezzel összhangban megzavart mitokondriális bioenergetikát és fokozott oxidatív stresszt mutattak ki AD-ben [17]. Az AD mitokondriális diszfunkciójának hátterében álló mechanizmusokról azt gondolják, hogy a károsodott mitofagiával/mitokondriális biogenezissel, az ER-mitokondriális interakció zavarával, a kóros mitokondriális fúzióval, valamint a hasadási és axonális transzport hiányokkal állnak összefüggésben.

Duzzadt mitokondriumok torzított krisztájú felhalmozódását mind humán AD esetekben, mind transzgenikus állatmodellekben azonosították [18,19]. Másrészt peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma koaktivátor-1 alfa(PGC{{5) }} ), a mitokondriális biogenezis fő szabályozója, csökkent expressziót mutat az AD-betegekben és az AD transzgenikus egérmodelljeiben [20].

A mitokondrium-asszociált membránzavarok alátámasztására egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a C99, az APP-ból -szekretáz hasítással származó C-terminális fragmentum - jelen van a mitokondrium-asszociált ER membránokban (MAM).

Fontos, hogy a C99 szintje emelkedett AD-ben, ami csökkenti a mitokondriális légzést [21]. In vitro a vad típusú vagy mutáns APP túlzott expressziója mitokondriális fragmentációt okozott neuroblasztóma sejtekben és primer neuronokban [22].

A megfigyelt fragmentáció érzékeny volt a béta-szekretáz 1 (BACE1) gátlására, ami az A szerepére utal a túlzott mitokondriális hasadásban.

Ezenkívül a mitokondriális osztódást gátló 1-es számú mitokondriális fragmentáció gátlása csökkentette az extracelluláris amiloid lerakódást, az A 1-42/A 1-40 arányt, és megakadályozta a kognitív hiányosságok kialakulását az AD arodent modelljében [23].

1. ábra. Az intracelluláris reaktív oxigénfajták (ROS) termelésének fő forrásai és konvergenciájuk a ferroptózishoz H2O2 képződése révén. (a) A mitokondriumokban az ETC által termelt szuperoxidot SOD2 és SOD1 hidrogén-peroxiddá alakítják.

A mitokondriális IMS-ben található citokróm C kettős szerepet tölthet be: megköti a szuperoxidot vagy kölcsönhatásba lép a peroxiddal, és hozzájárul a kardiolipin-peroxidációhoz.

A lipid bioszintézis támogatásával a mitokondriális aktivitás fokozhatja a ferroptózist. (b) A túlzott fehérje újratekeredés az ER-ben növeli a PDI/Ero1a aktivitást, ami a H2O2 termelés növekedéséhez, a kalcium kiáramláshoz, a NADPH oxidáz aktiválásához és a gyulladáshoz kapcsolódó általános ER stresszhez vezet. (c) A vas-túlterhelés, a H2O2 emelkedett szintje és a GPX4-hiány a lipid-peroxidok felhalmozódását és a ferroptotikus sejthalált okozza.

Az ACSL4 és az LPCAT3 katalizálja a PUFA beépülését a membránokba, ezáltal érzékennyé téve azokat a ferroptózissal szemben. (d) A peroxiszómákban a ROS-t elsősorban az ACOX által katalizált zsírsav-béta-oxidáció termeli.

Rövidítések: IMS-intermembranespace; ETC-elektron szállítási lánc; SOD1-Cu, Zn szuperoxid-diszmutáz; SOD2-Mn-szuperoxid-diszmutáz; PDI-protein-diszulfid-izomeráz; ERO1a-Endoplazmatikus retikulum oxidoreduktáz1 alfa; NOX-NADPH oxidáz; GPX4-Glutation-peroxidáz 4; PERK-protein kináz RNS-szerű endoplazmatikus retikulum kináz; ATF{13}}aktiváló transzkripciós faktor 6; IRE1-inozitolt igénylő enzim 1; NFkB-nukleáris faktor kappa-könnyűlánc-fokozó aktivált B-sejtek; TRAF2-TNF-receptor-asszociált 2. faktor; JNK-c-Jun N-terminális kináz. ACSL4-Acil-CoA szintetáz hosszú láncú családtag 4; LPCAT3-Lizofoszfatidilkolin-aciltranszferáz 3; PUFA-többszörösen telítetlen zsírsavak; ACOX-Acil-CoA oxidáz.

Ezenkívül a mitokondriális eloszlás megváltozik az AD agyban a zavart axonális transzport miatt. A mitokondriumok kisebb mértékben jelennek meg a neuronális folyamatokban a sebezhető AD piramis neuronokban, mint az egészséges kontrollokban [24].
Úgy tűnik, hogy a mitokondriumok rendellenes eloszlása ​​a ROS-hoz kapcsolódik, mivel a Prx1 antioxidáns enzim acetilezési szintjének HDAC6 dezacetiláz gátlásával történő növelése a mitokondriális axonális transzport károsodását, a ROS-szintek csökkenését és a Ca2+ egyensúlyhiányát eredményezte az AD-modellekben [25].

2.2. Parkinson-kór

A Parkinson-kór (PD) a második leggyakrabban előforduló, multifaktoriális hátterű neurodegeneratív rendellenesség. Szövettani szinten a Lewy-testeknek nevezett intracelluláris léziók jelenléte és a dopaminerg neuronok fokozott sejthalála jellemzi [26]. Az AD-hez hasonlóan a PD genetikai okok miatt is kialakulhat (családi vagy öröklődő), vagy szórványosan [27].

A PD a synucleinopathiák közé tartozik, és az alfa-synuclein (-Syn) megszakadt proteosztázisával jellemezhető, ami a -Syn oligomerek és fibrillumok képződéséből adódik. A -Syn in vitro vizsgálata hipotalamusz GT{4}} neuronális sejtvonalban feltárta annak túlzott expresszióját. zárványszerű struktúrák és mitokondriális hiányok kialakulását idézte elő, amelyeket megnövekedett ROS szint kísér [28].

Újabb tanulmányok kimutatták a -Syn transzlokációját a mitokondriális mátrixba és az ETC komplex I károsodását, ami az ATP szintézis gátlását és a ROS termelés növekedését okozza [29].

Ezenkívül a -Syn oligomerek csökkentették az axonális mitokondriumok transzportját az indukált pluripotens őssejtből (iPSC) származó neuronokban [30]. Ezenkívül zavart mitofagiát fedeztek fel a PD-beteg neuronjaiban, ami összefüggésbe hozható a Miro fehérje abnormális felhalmozódásával [31].

A közelmúltban a -Syn és a mitokondriumok társulása a mitokondriális SIRT3 szintjének csökkenését eredményezte, és a mitokondriális biogenezis csökkenését mutatták ki. Ezt a változást a mitokondriális dinamika romlása és az oxigénfogyasztás szignifikáns csökkenése kísérte, ami a mitokondriumok légzési hiányára utal [32].

2.3. Amiotróf laterális szklerózis

Az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) a leggyakoribb progresszív felnőttkori motoneuron betegség, amelyet a felső és/vagy alsó motoneuronok szelektív elhalása jellemez. A betegség az akaratlagos izmok bénulásához és végül halálhoz vezet. Az ALS-ben neuronális degenerációt okozó mechanizmusokat alaposan tanulmányozzák, beleértve a zavart motoneuron proteosztázist [33].

Míg az ALS-esetek körülbelül 90%-a szórványos, addig 10%-a családi. A családi ALS-en belül a SOD1 gén mutációi kb. A dominánsan öröklődő családi mutációk 20%-a, amelyek a fehérje hibás feltekeredését és aggregációját okozzák.

Az ALS és a frontotemporaldemencia másik domináns családi oka az intronikus G4C2 hexanukleotid ismétlődés expanziója a 9. kromoszóma nyitott leolvasási keretének 72-C9orf72 [34] promoter régiójában.

Annak ellenére, hogy az ALS-nek a C9orf72 expanziója miatti fokozott kockázata jól dokumentált, a neurodegenerációt okozó pontos mechanizmusok még nem teljesen tisztázottak [35,36]. A legújabb tanulmányok azonban a mitokondriális funkció károsodását és a bioenergetikai hiányt jelzik a C9orf{5}}hoz kapcsolódó ALS kulcsfontosságú patológiás tényezőiként [37,38].

Az ALS családi formáinak állatmodelljein végzett vizsgálatok erős bizonyítékot szolgáltattak a motoros neuronok degenerációjában fellépő mitokondriális diszfunkcióra [39–41]. Figyelemre méltó, hogy a szórványos ALS-esetekben hasonló mitokondriális diszfunkcióra is van bizonyíték.

A betegek boncolási mintáinak elemzése megnövekedett mitokondriális denzitást mutatott a motoros neuronokban, valamint szignifikánsan csökkentette az ETC komplex IV aktivitását a szürkeállományban mindkét nyaki és ágyéki gerincvelőben [42].

Ezenkívül a sporadikus ALS-betegek humán indukált pluripotens őssejtek (iPSC) eredetű motoros neuronjaiban végzett génexpressziós profil szoros összefüggést mutatott a mitokondriális funkciók és a neurodegeneráció között [43,44]. A sporadikus ALS-betegek iPSC-eredetű motoros neuronjain végzett további vizsgálatok kimutatták, hogy a mitokondriális diszfunkció sporadikus amyotrophiás laterális szklerózisban fejlődésileg szabályozott [45].

2.4. Huntington-kór

A Huntington-kór (HD) egy autoszomális domináns ND, amelynek átlagos megjelenése 40 év, és amelyet a poliglutamin ismétlődések kiterjedése jellemez a huntingtin (hit) nevű fehérjében. Ez a fehérjefunkció toxikus tulajdonságainak növekedéséhez vezet a striatális és a kéreg neuronjaiban, ami motoros és kognitív hiányosságokat okoz [46]. Több mint 40 ismétlődés hajlamosít a betegségre, míg kevesebb, mint 26 tolerálható [47].

Rengeteg kutatás folyik HD-modellekről és betegmintákról, amelyek redox egyensúlyhiányra utalnak, amint az a fehérjeoxidáció és lipidperoxidáció markereinek emelkedett szintjéből is kitűnik [48]. Kimutatták, hogy a mutáns huntingtin (mhtt) befolyásolja a mitokondriális homeosztázishoz kapcsolódó fehérjék és transzkripciós faktorok működését.

Gátolt expressziót okozhat a PGC-1 expressziójában, egy transzkripciós koaktivátorban, amelyről ismert, hogy szabályozza a mitokondriális légzést és a biogenezist [49]. Egy másik bizonyíték arra utal, hogy az ETC működése károsodott, ami megnövekedett laktátszintben és a II., III. és IV. komplex II., III. és IV. komplex aktivitásában nyilvánul meg a HD-betegek agyában [50,51].

3. Kapcsolat az ER stressz és az ideggyulladás között

Az intracelluláris fehérje felhalmozódás számos ND-t, köztük az AD-t, PD-t, ALS-t és a HD-t is fémjelzi [52]. Noha ezeknek a fehérje-aggregátumoknak a neurodegeneráció patológiájában betöltött pontos szerepe vita tárgyát képezi, az egyik agyi kimenetelük az endoplazmatikus kretikulum (ER) stressz.

Fiziológiás körülmények között az ER felelős a fehérjeszintézisért, a poszttranszlációs feldolgozásért, az újonnan szintetizált fehérjék hajtogatásáért, és végül a biológiailag aktív fehérjék megfelelő célhelyre juttatásáért.

Különböző káros ingerek, például fokozott oxidáció, idegi öregedés vagy mutációk az ER túlhaladott aktivitását és a normál fiziológiás állapot ER megzavarását eredményezhetik, végül ER stresszhez vezethetnek.

A normál fiziológiai egyensúly helyreállításához az unfolded proteinresponse (UPR) jelátviteli útvonal aktiválása szükséges. Ha az UPR nem tudja helyreállítani a sejt integritását, a sejthalált jelző kaszkádok aktiválódnak, és a sejt apoptózison megy keresztül [53].

Ezen túlmenően az ERstress és az UPR jelátvitel hozzájárul az ND-k patogeneziséhez [54]. Különféle mechanizmusokon keresztül befolyásolhatják a gyulladást, mint például a ROS termelése, a kalcium felszabadulása az ER-ből, a gyulladásos válaszreakciós transzkripciós faktor nukleáris faktor-κB (NF-κB) kulcsfontosságú szabályozójának aktiválása és a mitogén által aktivált proteinkináz. MAPK) ismert JNK (JUN N-terminális kináz), valamint az akut fázis válasz indukciója [55] (1b. ábra).

Ezzel párhuzamosan a PERK ER-stressz által kiváltott jelátviteli útvonala a 2-es transzlációs iniciációs faktorhoz (eIF2) gátolja a fehérjeszintézist és elősegíti az NF-κB-függő transzkripciót az NF-κB és IκB (a nukleáris kappa B faktor gátlója) megnövekedett aránya miatt [56]. . Ezenkívül ER stressz esetén az IRE1 kölcsönhatása a TNF-receptor-asszociált 2-es faktorral (TRAF2) NF-kB aktivációhoz vezethet [57,58].

Általánosságban elmondható, hogy az ER-stressz mechanizmusai, amelyek hozzájárulnak bizonyos ND-k neurogyulladásához és patogeneziséhez, nem teljesen ismertek. A közelmúltban az UPR és a gyulladásos utak közötti kölcsönhatást részletesebben áttekintette Sprenkleet al. [59].

A betegség típusától és a vizsgált specifikus jelátviteli molekulától függően az UPR manipulációi különböző betegségmodellekben ellentmondásos és ellentmondásos eredményeket hoztak [60]. Egy közelmúltban végzett in vivo tanulmány kimutatta, hogy a paraquat által kiváltott ER-stressz csökkentette az idegi őssejtek számát, és fokozta a neurogyulladást mind a szubgranuláris, mind a szubventrikuláris zónákban [61].

A fent leírt rendellenes gyulladásos jelátvitel mellett a tartós ER stressz veszélyezteti az UPR inND-k védő funkcióját, ami apoptózist aktiváló utak indukciójához és a glia neuroinflammatorikus aktiválásához vezet. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az immunsejtek UPR-je és az ideggyulladás között lehetséges áthallás [62].

3.1. Alzheimer-kór

A betegség progressziója során megfigyelhető fehérje-aggregáció miatt nem meglepő, hogy az ER-stressz számos jelét kimutatták mind állatmodellekben, mind embertelen posztmortem AD mintákban [63]. Mivel egy multifaktoriális betegség, az AD egyidejű szinaptikus veszteséget mutat ER stresszel és ideggyulladással, amelyek a patológia progressziójának súlyosságához kapcsolódnak és korrelálnak [64].

Az iPSCin-t használó, az ER-stressz és az UPR AD-ben betöltött szerepét megfejtő kutatás szétszórtnak tűnik, valószínűleg az éretlen vagy korai fejlődési fázis miatt, amelyet az iPSC-eredetű modellek jellemzően képviselnek. Kondo et al. ER-t és oxidatív stresszt igazoltak iPSC-eredetű neuronokban, mind családi, mind szórványos betegekben [65].

Emellett Oksanen et al. kimutatták, hogy a presenilin-1 mutáns iPSC-eredetű asztrociták gyulladást előidéző ​​fenotípusa az ER-ből származó fokozott kalciumszivárgással függ össze, ami az ERstress ismert ismertetőjele [66]. Érdekes módon a legújabb tanulmányok felfedezték, hogy az ER-stressz serkentheti a veleszületett immunvédelmet is, hogy megvédje az agyat [59,67].

A gyulladás AD-ben betöltött szerepének tanulmányozása terén végzett kiterjedt munka ellenére még nem sikerült egyértelmű választ adni arra a kérdésre, hogy az ER-stressz hogyan kapcsolódik az AD gyulladásához [68–70].

3.2. Parkinson-kór

Számos kutatási adat igazolta az ER stressz és az UPRin PD patológia közötti kapcsolatot. Costa et al. [71] összefoglalta a post morteanalízisből, valamint in vivo és in vitro farmakológiai és genetikai vizsgálatokból származó jelenlegi bizonyítékokat.

Fontos azonban megjegyezni, hogy a bizonyítékok bizonyos mértékig ellentmondásosak. Bár a protein-diszulfid-izomeráz (PDI) gátlását általában egy előnyös molekula ER-stressznek tekintik, ellentmondásosan elnyomhatja a túlzott fehérje-foldingot és az ER-stresszt, és alternatív lebomlási útvonalként indukálhatja az aggregált -Syn autofágia általi kiürülését.

Ezek az eredmények egy új modellre utalnak, amely megmagyarázza az ER-diszfunkciónak az MPP(+) által kiváltott neurodegenerációhoz való hozzájárulását, amely a PD leggyakoribb toxinmodellje, kiemelve a PDI-gátlókat, mint a fehérje hibás feltekerődésével járó betegségek lehetséges kezelését [72].

Ezzel párhuzamosan a mikrogliákban indukált ER-stressz, amely a neuroinflammatorikus fenotípust eredményezi, szerepet játszik az idegi őssejtek számának csökkenésében egy paraquatexpozíciós állatmodellben [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com