Az Alzheimer-kór és a rheumatoid arthritis gyakori tényezői – patomechanizmus és kezelés 3. rész

Kao et al. [106] egy eset-kontroll vizsgálatban 2271 AD-ben szenvedő betegen és 6813 AD nélküli kontrollcsoportban végzett vizsgálatban fordított összefüggést jeleztek a korábbi AD és RA között.

Az életkor előrehaladtával kezdi úgy érezni, hogy hanyatlott a memóriája, vagy gyakran elfelejti a fontos tennivalókat vagy az olyan általános információkat, mint a nevek és telefonszámok? Ez a jelenség nagyon gyakori az életben, és az emberek gyakran az életkor hatásának tulajdonítják. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy nincs szükségszerű kapcsolat az AD (Alzheimer-kór) és a memóriavesztés között.

Először is fel kell ismernünk, hogy a memóriavesztés normális élettani jelenség. Az életkor előrehaladtával agysejtjeink csökkenni kezdenek, a neuronok működése pedig fokozatosan gyengül, ami memóriavesztéshez vezet. De ellentétben az AD-vel, a normál életkorral összefüggő memóriavesztés nem ér el komoly szintet, és ez csak egy viszonylag lassú folyamat, nem pedig hirtelen.

Másodszor, az AD egy életkortól független betegség, amely általában középkorú és idős, 50 év feletti embereknél fordul elő. Az emberek gyakran tévesen azt hiszik, hogy későbbi éveiben mindenki AD-ban szenved, de ez nem így van. A legtöbb idős ember nagyon erős memóriával és kognitív képességekkel rendelkezik, továbbra is egészségesen élhet, fontos szerepet tölt be a társadalmi és családi életben.

Végül, a jó fizikai és mentális egészség megőrzése a legjobb módja az AD és a memóriavesztés megelőzésének. Az életben a figyelem eltolódására való odafigyelés, a több fizikai tevékenység, a gondolkodási tevékenységek és a jó szociális interakciók jó módjai az agy egészségének megőrzésének. Ezenkívül meg kell őriznie az egészséges táplálkozási és alvási szokásokat, be kell vinnie a megfelelő mennyiségű tápanyagot, és kerülnie kell a túlzott kábítószer- és alkoholfogyasztást, hogy megőrizze testének egészségét.

Röviden, az AD nem olyan probléma, amellyel minden idős ember találkozik. A memóriavesztés már idős korban is megelőzhető és kontrollálható egészséges és aktív életmóddal. Mindaddig, amíg fenntartjuk a helyes életmódot és a pozitív hozzáállást, megőrizhetjük egészséges agyunkat és erős memóriát. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növeli az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezen túlmenően, a Cistanche javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Know gombra a munkamemória javításához

A vizsgált csoport átlagéletkora 76,5 ± 7,9 év, míg a kontrollcsoport átlaga 76,5 ± 8,3 év volt. Az adatok elemzése után szignifikáns különbségeket állapítottak meg a földrajzi régióban (p < 0.001), az urbanizáció szintjében (p {{10}}).{{ 20}}02), magas vérnyomás (p < 0,001), cukorbetegség (p=0,027), hiperlipidémia (p < 0,001), stroke (p < 0,001) és szívkoszorúér-betegség (p < 0,001) az esetek között és a kontrollcsoport, miután megfelelt ezeknek axnek, korcsoportnak és az index dátumának évének.

A havi jövedelemben nem volt szignifikáns különbség az esetek és a kontrollcsoport között. A tanulmány kimutatta, hogy az RA korábbi megjelenése negatívan társult az AD-hez még a társbetegségekben szenvedőknél is.

Ennek ellenére a szerzők megjegyzik, hogy a tanulmány több tényezőt nem vesz figyelembe. Először is, a kutatók által használt adatbázis nem tartalmaz információt a gyulladásos markerek jelenlétéről.

Ráadásul az adatbázisból hiányoztak a családi interjúk és az esetleges genetikai hajlamra utaló jelek. A kutatók megjegyzik, hogy az ilyen tényezők befolyásolhatják a kognitív funkciókat, és meghamisíthatják a vizsgálat eredményeit.

Az adatbázisban nincs információ a biokémiai tesztekről vagy az orvosi képalkotásról sem. Ezenkívül a kínai lakosság többségét bevonták a vizsgálatba, ami nem teszi lehetővé az eredmények általánosítását és a nagyközönséghez való viszonyítását [106].

Hasonló következtetésekre jutott Policicchio et al. [107], akik megállapították, hogy a RA-val alacsonyabb az AD incidenciája. A kutatók kimutatták, hogy nincs összefüggés az NSAID-ok használata és az AD között. A jelzett metaanalízis nyolc eset-kontroll vizsgálatot és két populációs vizsgálatot tartalmazott. Az ok-okozati összefüggést a korábban tárgyalt MR alapján határoztuk meg.

Az irodalom korábbi elemzése azt mutatta, hogy az RA az AD alacsonyabb előfordulásával járt együtt. A tanulmány szerzői megkérdőjelezik ezt a hipotézist, mivel az MR-analízis nem mutatott ki összefüggést az AD és az RA között. Bár epidemiológiai bizonyítékok támasztják alá az állítás érvényességét, a szerzők elismerik, hogy nincs ok-okozati összefüggés ezen betegségek között.

A kutatók azt sugallják, hogy a tézis érvényességére gyakorolt ​​nagy hatást olyan, a kutatást zavaró tényezők befolyásolják, mint a szelekciós hiba vagy az RA differenciáldiagnózisa [107].

Ezért a szakirodalom azt jelzi, hogy a gyulladás mind a RA, mind a demencia közös jellemzője, és ezt megerősítik a mindkét betegségben megtalálható közös gyulladásos biomarkerek (pl. interleukin-6, interleukin-12, C-reaktív fehérje, motor 3, endotelin-1, rezisztin és az előrehaladott glikáció végtermékeinek receptorai) [108].

Ezen túlmenően, az AD előfordulása közötti tág összefüggéseket vizsgálva, az AD előfordulása és az immunrendszer túlzott reaktivitása között szignifikáns összefüggések mutatkoztak.

Ezek a tanulmányok genetikai átfedést mutattak az AD és az immunmediált betegségek között [109]. A gyulladás gyakori markerei ellenére ezt az említést nagy körültekintéssel kell kezelni. Talán a gyulladás markereinek jelenléte nem utal ok-okozati összefüggésre ezen rendellenességek között.

Talán az AD-t és az RA-t a gyulladásos reakció kialakulásának más mechanizmusai szabályozzák, és az egyetlen jellemző, amely egyesíti őket, a jelzett markerek jelenléte. Ez a téma további munkát igényel, hogy elmagyarázzuk az immunkaszkád kialakulásának lehetséges mechanizmusait RA-ban és mindkét rendellenességben egyaránt.

4. A vér-agy gát szerepe AD és RA-ban

A szisztémás gyulladások (fertőzések, kóros állapotok, szepszis) hatásai az érintett szövetekre és szervekre; azonban meg kell jegyezni, hogy a vér-agy gát (BBB) ​​lesz a közvetítő faktor az RA és az AD között.

Az immunrendszer hiperaktivitása, amelyet a gyulladásos mediátorok megnövekedett koncentrációja fejez ki, negatívan befolyásolja a gát szerkezetét és permeabilitását [110]. Tudományos vizsgálatok alapján a barrier-permeabilitás megváltozik az RA-s betegekben. A barrier diszfunkció neurodegeneratív betegségekhez is kapcsolódik, beleértve az AD-t [111].

Az immunrendszer mediátorai közül kiemelt figyelmet érdemelnek a gyulladásos citokinek, amelyek képesek a BBB-t könnyen meghaladni [112]. A gát átjutása különféle struktúrák segítségével történik, azaz: a periventrikuláris szerveken való áthaladással [113], a thevagus ideg stimulálásával [114], valamint az endotéliumhoz való közvetlen kötődéssel, ami szoros csomópontok felnyílását, a szövetek behatolását eredményezi. citokin és aktivitása az agyszövetben [82]. Az RA és az AD közötti kapcsolatot kollagénindukált ízületi gyulladásban (CIA) szenvedő patkányokon tanulmányozták [115].

Ezt a modellt az RA klinikai képe jellemzi. A betegségben az immunrendszer aktivitása mellett a BBB integritását is tanulmányozták az A transzportfehérjék expressziójának mérésével az agy ereiben. A vizsgálat az asztrogliózis növekedését, a perifériás és agyi citokinek szintjét, valamint a mikroglia aktiválódását mutatta ki CIA-patkányokban a kontrollcsoporthoz képest.

Itt kell megemlíteni, hogy az asztrogliózist a neuronok leépülése idején figyeljük meg sérülésre, fertőzésre vagy neurodegeneratív betegség jelenlétére adott válaszként. A vizsgálat során a gát permeabilitását nátrium-fluoreszceinnel mértük, és azt találtuk, hogy ez szignifikánsan megnövekedett CIA-patkányokban.

A megfigyelt vaszkuláris változások a mátrix metalloproteináz fokozott expressziójával és a tightjunction fehérjék csökkent expressziójával voltak összefüggésben. Az Occludin az egyik ilyen fehérje. A vizsgálat során a RAGE receptor fokozott expresszióját is megfigyelték a hippocampusban, amely részt vesz az A vérből az agyba való beáramlásában.

Az A BBB-n keresztüli transzportjának megjelenítésére CIA-patkányokban az állatoknak intravénásan A42-t adtunk be. Kimutatták, hogy az A42-koncentrációkat a kéregben és az egész agyban összehasonlították a CIA-patkányok és a kontrollcsoport között.

Kimutatták azonban, hogy a hippocampusban a CIAratok A szintje körülbelül 1,8-szor magasabb volt, mint a kontrolloké. Ez az összefüggés a CIA-patkányok véréből a hippokampuszba való fokozott A beáramlását jelzi [115].

Azt is javasolták, hogy az RA-s betegek olyan csoportot alkotnak, amely hajlamos a vérerek, a szív és az agyi erek homeosztázisának zavaraira. A vizsgálatokat CIA rágcsálókon végezték, és az RA krónikus gyulladása által kiváltott endoteliális diszfunkciót vizsgálták. A szigorú fehérjék expresszióját immunoblottal és occludin immunfluoreszcenciával határoztuk meg.

A szoros kötések (occludinok) kialakulásában szerepet játszó fehérje csökkent expressziójáról számoltak be. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a barrierintegritás károsodott az RA patofiziológiájában [116].

5. Aggregátumokat vagy oligomereket célzó terápiás stratégiák, amelyek a legveszélyesebb amiloid formák

A felfedezett amiloidogén fehérjék mennyisége folyamatosan növekszik, ami megnehezíti az amiloidózisban szenvedő betegek diagnosztizálását.

A kezelés első szakaszában szükségessé válik az amiloidogén fehérje azonosítása a megfelelő diagnózis felállításához és a megfelelő kezelés végrehajtásához. A helyes diagnózis hisztokémiai tesztek [117], biokémiai tesztek [118], genetikai elemzések [119, 120] és funkcionális képalkotó vizsgálatok használatán alapul.

A jelenlegi szakaszban a szisztémás amiloidózis kezelésének leghatékonyabb módja az amiloid prekurzor szintézisének leállítása vagy csökkentése [121]. Azt jelezték, hogy a megfelelő gén expressziójának megszakítása antiszensz-oligonukleotidok és kis interferencia RNS használatával jelentősen csökkentheti az amiloidogén prekurzor mennyiségét.

Egy ilyen megoldás pozitív hatással volt az amiloidogén könnyű láncok szintézisének redukciójára [122]. Az ígéretes hatás ellenére a jelen módszer alkalmazása a klinikai vizsgálatok során nehézségekbe ütközik, beleértve az interferáló RNS sejten belüli koncentrációjának modulálását [123]. Az amiloidózis kezelésében az első újítást a proteázok gátlásával hozták létre, amelyek az amiloidogén fragmentumok képződéséért felelősek. A becslések szerint ez a stratégia az Alzheimer-kór kezelésében is alkalmazható lenne.

Ennek az az oka, hogy az AD terápiás célja az amiloidogén peptidet termelő - és -szekretázok gátlása [120]. Ezenkívül az új klinikai megközelítés rámutat a sztatin csoport lipidcsökkentő gyógyszereinek pozitív fontosságára, amelyek megakadályozhatják az AD progresszióját egy olyan mechanizmuson keresztül, amely a szekretázok amiloid prekurzort hasító képességének modulálásával kapcsolatos [124].

Ezenkívül az AD kezelésében használt gyulladáscsökkentő gyógyszerek közvetlen hatással lehetnek a szekretáz aktivitásra [125]. A szekretáz inhibitorok terápiában való alkalmazásának vannak bizonyos korlátai. Például az egyik szekretáz inhibitor, az R-flurbiprofen (Flurizan TM) korlátozott hatással volt az enyhe AD-ban szenvedő betegekre, és nem volt hatással a közepesen súlyos AD-ban szenvedő betegekre [126].

Ezenkívül az ilyen kezelés jelentős korlátja az a tény, hogy a -szekretázok számos fiziológiai funkcióban vesznek részt az emberben. Ezért ez az APP-ra nem specifikus enzim, mivel részt vesz a sejtnövekedés szabályozásában és a fehérjék átalakulásában. Ez az elégtelenség hozzájárul az emberre gyakorolt ​​toxikus hatásokhoz [127].

Ez a káros hatás káros memória-feldolgozási, mielinizációs és mozgáskoordinációs hibákat okoz [128]. A szekretáz inhibitorok használatának korlátja a BBB is, mivel ennek a gátnak az endothel sejtjei korlátozzák a nagy vagy hidrofil molekulák diffúzióját.

A szekretáz inhibitornak át kell jutnia a BBB-n és a neuronális membránokon, mivel az APP módosulási folyamata az agyban lévő neuronok endoszómáiban fut. Az is ismert, hogy a legnagyobb molekulaméret, amely átjuthat a BBB-n, megközelítőleg 550 DA, ezért az új gyógyszerek kifejlesztésében a molekula mérete fontos [126].

Azt is figyelembe veszik, hogy az AD-terápiák esetében szükséges a „preklinikai” (tünet előtti) stádiumban lévő egyének kezelése [129]. A tudomány fejlődését a közelmúltban leírt, mezenchimális őssejtek (MSC) alkalmazásával végzett terápia hozta [130].

Ezeket a sejteket a csontvelőből, a zsírszövetből és a köldökzsinórból izolálják [131]. Pluripotensek, és bármilyen típusú sejtté átalakulhatnak: oszteoblasztokká, kondrocitákká és zsírsejtekké. Az MSC-k széles körű aktivitást mutatnak, és befolyásolják az immunrendszer működését és aktivitását azáltal, hogy modulálják a veleszületett és szerzett immunitás kulcsfontosságú mediátorainak proliferációját.

Az MSC agyba történő befecskendezése AD-ben és intraartikuláris RA-ban előnyös, mert csökken a gyulladás, serkentik a sejtproliferációt, és javulnak a viselkedési mutatók [132].

Jelenleg nagy reményeket fűznek az aducanumabhoz, amely az amiloid PET-képalkotásban korlátozta az amiloid patológiáját, és hatékony volt a demencia csökkentésében a III. fázisú klinikai vizsgálatok során [133]. Ha a későbbi feltételezések teljesülnek, az aducanumab lehet az első olyan gyógyszer, amely módosítja a betegség lefolyását, megerősítve ezzel az anti-amiloid stratégia érvényességét [133].

Az aducanumab-terápia az amiloiddal kapcsolatos képalkotó rendellenességek (ARIA) néven ismert mellékhatásokkal jár. A terápia során egy egérmodellben vérzést és agyduzzanatot figyeltek meg, ami ennek következtében fejfájást, zavartságot vagy görcsöket okozott.

Összehasonlításképpen Xiong et al. [134] 2021-ben nem vette észre ezeket a káros hatásokat az APOE-t célzó új antitesttel végzett kezelés után. Ezt az antitestet HAE-4-ként határozták meg.

A HAE-vel{0}} kezelt egereken végzett vizsgálatok során az amiloid plakkokat eltávolították az agyszövetből és az erekből anélkül, hogy növelték volna az agyi vérzés kockázatát. Sőt, a kutatók rámutattak, hogy az agy vérerei nagyobb képességet mutattak arra, hogy szükség szerint táguljanak és szűküljenek, és az agy gyulladása jelentősen csökkent [134].

Az amiloidot célzó monoklonális antitest szintén alkalmas a kezelésre – ez a BAN240, amelyet Eisai és Biogen fejlesztett ki [135]. Nagyon valószínű azonban, hogy önmagukban alkalmazva ezek a szerek nem képesek korlátozni vagy gyógyítani az amiloidózis ilyen összetett patológiáját. Nagy remény van a kombinációs terápia alkalmazásában [135].

6. Következtetések

A szisztémás gyulladás befolyásolja a neurodegeneratív változások megjelenését.

Az AD és RA patomechanizmusának hasonlósága az immunrendszer aktivitásában látható, amely megfelelő faktorok hatására gyulladásos biomarkereket (pl. interleukin-6, interleukin-12, C-reaktív fehérje, motor 3, endotelin-1, rezisztin és a fejlett glikáció végtermékeinek receptorai).

A citokinek számos olyan folyamatot közvetítenek a szervezetben, amelyek befolyásolják a vér-agy gát feszességét, beleértve annak integritását, és szigorúan csökkentik az elzáródást képező csomópontok kifejeződését. Ezenkívül az AD és az RA az amiloid patológiájával kapcsolatos rendellenességek.

AD-ban az A plakkok növelik a neuronok érzékenységét az excitotoxicitásra, a szinaptikus fehérje elvesztésére és a kolinerg transzmisszióra, míg RA-ban a citokin által stimulált amiloid hozzájárul a csont-ízületi kötés lebomlásához.

Az AD incidenciája sokkal magasabb az RA-s betegeknél, mint az egészségeseknél. A komplex kapcsolathálózat létezését az ideg-, csont- és immunrendszer, valamint a szervezet öregedési mechanizmusai közötti összefüggés kimutatása magyarázza. A közös tényezők jelenléte ellenére ezt az említést nagyon óvatosan kell kezelni.

A gyulladásos markerek jelenléte nem utalhat ok-okozati összefüggésre ezen rendellenességek között. Lehetséges, hogy az AD és az RA különböző gyulladásos mechanizmusokkal rendelkeznek, és az egyetlen közös jellemzőjük a jelzett markerek jelenléte.

Ez a téma további munkát igényel az immunkaszkád lehetséges mechanizmusainak tisztázása érdekében mind az RA-ban, mind a két betegségben egyidejűleg.

Jelenleg a szisztémás amiloidózisok kezelése magában foglalja az amiloid prekurzor szintézis leállítását vagy csökkentését, többek között az adott gén expressziójának megszakításával antiszensz oligonukleotidok és kis interferáló RNS használatával.

Az amiloidózis kezelésében is innovációt sikerült elérni a proteázok gátlásával, amelyek szintén hatékonyak lehetnek az AD kezelésében. A mezenchimális őssejteket és az amiloidot célzó monoklonális antitesteket alkalmazó innovatív terápiák különösen fontosak.

Mivel ezek a kezelések nem kielégítőek és számos mellékhatással járnak, a nagyobb hatékonyságú és magasabb biztonsági profillal rendelkező terápiás stratégiák keresése még mindig folyamatban van.

A szerző közreműködése: Írás: PT és MH, áttekintés és szerkesztés: MH és JD Minden szerző elolvasta és beleegyezett a kézirat közzétett változatába.

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.

Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Adatelérhetőségi nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Siddiqi, rendben; Ruberg, FL Szív amiloidózis: Frissítés a patofiziológiáról, a diagnózisról és a kezelésről. Trends Cardiovasc. Med.2018, 28, 10–21. [CrossRef] [PubMed]

2. Perutz, MF Amiloid fibrillák: A mutációk hatására az enzim polimerizálódik. Természet. 1997, 385, 773–775. [CrossRef]

3. Weatherall, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Amyloidosi. In The Oxford Textbook of Medicine, 3. kiadás; Oxford University Press: Oxford, Egyesült Királyság, 1996; 1512–1524.

4. Pauling, L.; Corey, R. Az egyes kötések körüli előnyös orientációjú polipeptidláncok konfigurációja: Két új redős lap. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

5. Sawaya, MR; Sambashivan, S.; Nelson, R.; Ivanova, MI; Sievers, SA; Apostol, MI; Thompson, MJ; Balbirnie, M.; Wiltzius, JJ; McFarlane, HT; et al. Az amiloid kereszt-béta tüskék atomi szerkezete változatos sztérikus cipzárakat mutat. Nature 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Sunde, M.; Serpell, LC; Bartlam, M.; Fraser, PE; Pepys, MB; Blake, CC Az amiloid fibrillumok közös magszerkezete szinkrotron röntgendiffrakcióval. J. Mol. Biol. 1997, 273, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

7. Wininger, AE; Phelps, BM; Le, JT; Harris, JD; Trachtenberg, BH; Liberman, SR Izom-csontrendszeri patológia, mint a szisztémás amiloidózis korai figyelmeztető jele: Az amiloid lerakódás és az ortopédiai műtét szisztematikus áttekintése. BMC Musculoskelet. Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Reitz, C.; Brayne, C.; Mayeux, R.; Kelly, JW; Maurer, MS Az Alzheimer-kór epidemiológiája. Nat. Neurol tiszteletes. 2011, 7, 137–152.[CrossRef] [PubMed]

9. Sperry, BW; Vranian, MN; Hachamovitch, R.; Joshi, H.; Ikram, A.; Phelan, D.; Hanna, M. Altípus-specifikus interakciók és prognózis a szív amiloidózisában. J. Am. Szív Assoc. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Transthyretin amiloidózis: A gyenge kölcsönhatások története. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [CrossRef]

11. Kozák, S.; Ulbrich, K.; Migacz, M.; Szydło, K.; Mizia-Stec, K.; Holecki, M. Cardiac Amyloidosis – kihívást jelentő diagnózis és nem egyértelmű klinikai kép. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Hardy, J.; Selkoe, DJ Az Alzheimer-kór amiloid hipotézise: Haladás és problémák a terápia felé vezető úton. Tudomány.2002, 297, 353–356. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com