Alvadás, proteázaktivált receptorok és cukorbeteg vesebetegség: ENOS-hiányos egerek tanulságai

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Véralvadás, proteázaktivált receptorok és diabéteszes vesebetegség: eNOS-hiányos egerek tanulságai

Yuji Oe, 1 Mariko Miyazaki1 és Nobuyuki Takahashi2

1 Nefrológiai, endokrinológiai és érgyógyászati ​​osztály, Tohoku Egyetem Graduate School of

Medicine, Sendai, Miyagi, Japán

2 Klinikai Farmakológiai és Terápiás Osztály, Tohoku Egyetem Gyógyszertudományi Doktori Iskola és Gyógyszertudományi Kar, Sendai, Miyagi, Japán

Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) diszfunkciójáról ismert, hogy súlyosbítja a diabéteszes vesebetegség (DKD) progresszióját és prognózisát. Ennek egyik mechanizmusa az, hogy az alacsony eNOS-szint hiperkoagulabilitáshoz kapcsolódik, ami elősegíti a vesekárosodást. Az extrinsic koagulációs kaszkádban a szöveti faktor (III. faktor) és a downstream koagulációs faktorok, például az aktív X faktor (FXa) a proteáz-aktivált receptorok (PAR-ok) aktiválása révén súlyosbítják a gyulladást. A közelmúltban kimutatták, hogy az eNOS expresszió hiánya vagy csökkentése cukorbeteg egerekben, mint az előrehaladott DKD modellje, növeli a veseszöveti faktorok szintjét, valamint a PAR1 és 2 expresszióját a vesékben. Ezenkívül a koagulációs faktorok vagy PAR-ok gyógyszerészeti gátlása vagy genetikai deléciója enyhítette a DKD gyulladását az eNOS-t nem tartalmazó egerekben. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk az eNOS, a koaguláció és a PAR-ok közötti kapcsolatot, és egy új terápiás lehetőséget javasolunk a DKD-s betegek kezelésére.

Kulcsszavak: diabéteszes glomerulosclerosis; Xa faktor; gyulladás; szöveti faktor

Tohoku J. Exp. Med., 2021. szeptember, 255 (1), 1-8.

A Cistanche kivonat nagyon jól segíthet a vesebetegségben

A diabéteszes vesebetegségben (DKD) szenvedő betegek száma világszerte növekszik (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). A DKD a diabéteszes szövődményekben szenvedő betegek halálozásának egyik fő oka (Afkarian et al. 2013). Ezenkívül a DKD proagresszív, és a vesepótló kezelést igénylő végstádiumú vesebetegség fő oka (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Japánban a diabéteszes nephropathia az új dialízises betegek több mint 39 százalékáért felelős (Nitta et al. 2020). Ezért új terápiás lehetőségek kidolgozására van szükség a DKD-s betegek kezelésére.

Egyre nagyobb az érdeklődés a koagulációs rendszer szerepe iránt a DKD patogenezisében. A hiperkoagulabilitás összefügg a DKD-vel (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Kimutatták, hogy a vér emelkedett fibrinogénszintje alacsony becsült glomeruláris filtrációs rátával, magas proteinuriával és súlyos szövettani károsodással jár, és előrejelzője volt a végstádiumú vesebetegség kialakulásának (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. 2018; Zhang és munkatársai 2018). Egyes tanulmányok összefüggést mutattak ki a D-dimer, egy fibrin lebomlási termék szintje és a veseműködési zavar között a DKD-ben (Domingueti és mtsai. 2018; Pan és mtsai. 2018). A DKD hiperkoagulációját valószínűleg több tényező határozza meg. Például a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválja a szöveti faktort (TF, III-as faktor) és növeli a thromboticus eseményeket (Dielis et al. 2005). Ellenkező esetben a DKD patogenezisében a pro-trombotikus állapotban hiperglikémia, diszlipidémia, gyulladás vagy endoteliális diszfunkció vesz részt (Goldberg 2009).

A DKD-ben jelen van az endothel diszfunkció, ami mikrovaszkuláris szövődményekhez vezet (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) termelési zavara vagy a csökkent eNOS-aktivitás (pl. károsodott eNOS-foszforiláció) az endoteliális diszfunkció ismertetőjele DKD-ben (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Kimutattuk, hogy az eNOS-expresszió csökkenése a TF-szint emelkedésével és a külső véralvadási rendszer aktivitásával függ össze (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), ami szorosan összefügg a krónikus vesebetegek trombózisos eseményeivel. betegségek (Kolachalama et al. 2018).

A koagulációs proteázok, mint például az aktív FVII faktor (FVIIa), az aktív faktor (FXa) és a trombin, amelyek jelen vannak a külső koagulációs kaszkádban, proteáz-aktivált receptor (PAR)-függő mechanizmuson keresztül közvetítik a szövetkárosodást (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). Ebben az áttekintésben összefoglaljuk az eNOS-hiányos diabéteszes egereknél kapott eredményeket, és megvitatjuk a koagulációs-PAR útvonal, az eNOS-szintek és a DKD patogenezise közötti kapcsolatot.

Szövetfaktor/proteázaktivált receptorok útvonala

A III-as faktorként ismert szöveti faktor (TF) egy 47 kDa-os transzmembrán fehérje, amely kölcsönhatásba lép a VII. faktorral (FVII) (Grover és Mackman 2018). A TF/FVIIa komplex az extrinsic koagulációs kaszkád aktivátora, és katalizálja az FX és FIX aktiválását. Az FXa és az aktivált V kofaktor (FVa) protrombotikus komplexet képez, amely trombint termel. Végül a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, ami trombusképződést eredményez (Grover és Mackman 2018). A TF mind a vaszkuláris simaizomsejtekben, mind az adventitiális fibroblasztokban expresszálódik. Gyulladásos körülmények között expressziója endoteliális sejtekben vagy keringő sejtekben, például monocitákban indukálódik (Østerud és Bjørklid 2006).

A proteázaktivált receptorok (PAR-ok) a G-protein-kapcsolt receptor szupercsalád tagjai, amelyek négy PAR-fehérjét (PAR1-4) foglalnak magukban. A PAR-ok az N-terminális végén proteázok által hasításon mennek keresztül, és aktiválódnak, amikor egy új N-terminálishoz kötődnek, amely egy lekötött ligandumot tartalmaz. A PAR négy tagját (PAR1-4) specifikus koagulációs proteázok aktiválják: a TF és FVIIa komplex aktiválja a PAR2-t, az Xa faktor a PAR1-et és a PAR2-t, a trombin pedig a PAR1-et, PAR3-at és PAR4-et (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier és Ruf 2012; Zhao et al. 2014). A TF, a koagulációs proteázok és a PAR-ok közötti kapcsolatot az 1. ábra mutatja.

Ismeretes, hogy a PAR-ok széles körben expresszálódnak a vesesejtekben, és részt vesznek a vesekárosodás patofiziológiájában. A PAR1 és a PAR2 egyaránt expresszálódik humán vagy egérből származó glomeruláris endotélsejtekben, mezangiális sejtekben és vese tubuláris sejtekben; A PAR2, PAR3 és PAR4 humán podocitákban expresszálódik; A PAR1, PAR3 és PAR4 egér podocitákban expresszálódik (Tanaka és mtsai. 2005; Vesey és mtsai. 2005; Madhusudhan és mtsai. 2012; Dong és mtsai. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Bár a PAR-ok káros vagy védő hatásait vesekárosodásban kimutatták, a felhalmozódó adatok arra utalnak, hogy a PAR-ok fokozzák a gyulladást azáltal, hogy stimulálják a citokinek és kemokinek termelését (Rothmeier és Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Ezzel a megállapítással összhangban a PAR1 és PAR2 agonisták elősegítik a gyulladásos mediátorok, például a monocita kemotaktikus protein 1 (MCP1) és a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1), valamint a pro-fibrotikus expresszióját. molekulák endoteliális, mezangiális és vese tubuláris sejtjeiben (Vesey és mtsai. 2005; Vesey és mtsai. 2013; Ellinghaus és mtsai. 2016; Waasdorp és mtsai. 2016; Oe et al. 2019). In vivo vizsgálatokban a PAR1 hiánya vagy a PAR1 inhibitorok jelenléte csökkentette a gyulladást a félholdas glomerulonephritis vagy az obstruktív vesekárosodás modelljeiben (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Hasonlóképpen, a PAR2-gátlás terápiás hatásai vesekárosodás esetén a vesegyulladás csökkenésével jártak (Hayashi és mtsai. 2016; Du és mtsai. 2017; Han és mtsai. 2019; Watanabe és mtsai. 2019).

Endothel nitrogén-monoxid-szintáz polimorfizmusok DKD-ben

Az endothel nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) a három NOS izoforma egyike, és hozzájárul a NO termelődéséhez az ér endotéliumában (Walford és Loscalzo 2003). Az eNOS által termelt NO a vaszkuláris endotéliumban

1. ábra: A koagulációs faktorok és a proteáz-aktivált receptorok (PAR-ok) közötti kapcsolat.

Az extrinsic koagulációs kaszkádban a szöveti faktor (TF) és az aktív FVII (FVIIa) komplex aktiválja a proteáz által aktivált receptor 2-t (PAR2), az aktív FX (FXa) a PAR1-et és a PAR2-t is, a trombin pedig a PAR1-et, PAR3-at és PAR4-et célozza meg. A PAR-ok N-terminális szekvenciájának koagulációs proteázokkal történő hasítása egy új N-terminális szekvenciát tár fel, amely lekötött ligandumként működik, és elősegíti a gyulladást.

döntő szerepet játszik az érrelaxáció szabályozásában, a gyulladáscsökkentő hatásban és a trombusképződés megelőzésében (Walford és Loscalzo 2003). A károsodott eNOS expresszió a DKD kialakulásához kapcsolódik. A közelmúltban embereken végzett metaanalízisek kimutatták, hogy a G894T (rs1799983), a C-786T (rs2070744) és az intron 4b/4a ​​(rs869109213) az eNOS (NOS3) génekben szorosan összefügg a a DKD fejlesztése (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). Ezen változatok közül a G894T (Glu298Asp) polimorfizmus szerepe az eNOS funkcióban jól jellemezhető. A 298Asp-vel transzfektált CHO-sejtekben csökkent NO- vagy nitrit-felhalmozódást jeleztek a 298Glu-val összehasonlítva (Noiri et al. 2002). Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy az eNOS diszfunkció miatti csökkent NO termelés fontos a DKD progressziójához emberekben.

Cukorbeteg egerek, amelyekből hiányzik az eNOS, mint az emberi diabéteszes nefropátia modellje

A humán DKD-hez hasonló megbízható preklinikai modellek felállítása elengedhetetlen az új terápiás lehetőségek tanulmányozásához. Az eNOS polimorfizmus és a DKD közötti összefüggést mutató bizonyítékok alapján számos tanulmány kimutatta, hogy az I. és II. típusú DM eNOS knock-out modelljei a humán DKD-t utánzó sikeres modellek közé tartoznak (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Kimutatták, hogy a streptozotocinnal indukált, eNOS-t nem tartalmazó cukorbeteg egerekben súlyos albuminuria, mesangiális expanzió, a glomeruláris alapmembrán megvastagodása és a humán DKD-hez hasonló arterioláris hyalinosis alakul ki (Nakagawa et al. 2007). Hasonlóképpen, az eNOS-t nem tartalmazó II-es típusú diabéteszes egerek (DB/DB) súlyos glomerulosclerosis-t és albuminuriát mutattak (Zhao et al. 2006).

Megemelkedett TF eNOS-t nem tartalmazó cukorbeteg egerekben

A NO gátolja a trombusképződést és a vérlemezke-aggregációt (Walford és Loscalzo 2003). Mivel glomeruláris thrombus képződést figyeltek meg eNOS-t nem tartalmazó cukorbeteg egerekben (Nakagawa et al. 2007), a károsodott eNOS expresszió valószínűleg a TF-függő koaguláció növekedésével jár. Az eNOS és a TF kapcsolatával a DKD-ben korábbi jelentéseinkben (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) foglalkoztunk (2. ábra).

Az eNOS expresszió csökkenése vagy hiánya növeli a vese TF aktivitását diabéteszes Akita egerekben

Jellemeztük a TF expresszióját diabéteszes Akita (Ins2Akita/ plus ) egerekben, amelyek az I. típusú DM modellje, az eNOS különböző expressziós szintjeivel (eNOS plus / plus , eNOS plus /- és eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). ). Azt találtuk, hogy a DKD súlyossága a csökkent eNOS expresszióval függ össze. A vizelet albumin kiválasztódása, a glomerulosclerosis és a glomeruláris filtrációs sebesség csökkenése a következő sorrendben súlyosbodott: eNOS plus / plus ; Ins2Akita/ plus < enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="">< enos-/-;="" ins2akita/="" plus="" .="" érdekes="" módon="" a="" vese="" tf="" expressziója="" és="" aktivitása="" megnövekedett="" az="" enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" és="" enos-/-;="" ins2akita/="" plus="" egerek="" az="" enos="" plus/plusban="" lévőkkel="" összehasonlítva;="" ins2akita/="" plus="" egerek.="" a="" glomeruláris="" fibrinlerakódás="" az="" enos="" plus="" esetében="" is="" figyelemre="" méltó="" volt;="" ins2akita/="" plus="" és="" enos-/-="" ;="" ins2akita/="" plus="" egerek.="" ezenkívül="" a="" vese="" tf="" mrns="" expressziója="" korrelált="" a="" betegség="" súlyosságával,="" a="" vizelet="" albumin="" kiválasztásával="" és="" a="" vese="" gyulladásos="" citokin="">

A TF elleni semlegesítő antitestek enyhítik a cukorbeteg vesék gyulladását

eNOS-Knockout Egerek

A TF-függő koaguláció növekedése fokozott gyulladással jár (Witkowski et al. 2016). A TF-függő koagulációs rendszer gátlása enyhítette a gyulladásos betegségeket, például az LPS által kiváltott szepszist (Pawlinski et al. 2010). A gyulladás és a TF közötti ok-okozati összefüggés tisztázása érdekében DKD-ben megvizsgáltuk a TF elleni semlegesítő antitestek rövid távú hatását a diabéteszes vesegyulladásra eNOS-hiányos egerekben (Li et al. 2010). Az eredmények azt mutatták, hogy az anti-TF antitestek beadása jelentősen csökkentette a gyulladással és fibrózissal kapcsolatos gének, például a Tnfa, Ccl2, Tgfb és Col4 mRNS vese expressziós szintjét egérvesékben a TF semlegesítését követő négy napon keresztül.

A véralvadás FXa-gátlója javítja az eNOS-hiányos cukorbeteg egerek vesekárosodását

A TF/VIIa-tól lefelé található koagulációs FXa szintén hozzájárul a gyulladáshoz a PAR-függő útvonalakon keresztül. DKD-ben betöltött szerepét számos állatmodellben igazolták. Sumi et al. (2011) kimutatták, hogy a fondaparinux, egy FXa-gátló csökkentette a vizelet fehérjeszintjét, a glomeruláris hipertrófiát és a fibrin lerakódást DB/DB egerekben. Az FXa-gátlás terápiás hatását eNOS-t nem tartalmazó DKD egerekben csoportunk kimutatta (Oe et al. 2016). Edoxabant (50 mg/kg/nap), egy orális FXa-gátlót adtunk az eNOS-/--nek; Ins2Akita/ plus egerek három hónapig, és az eredmények a szövettani sérülések, például a mezangiális mátrix proliferáció javulását mutatták. Az edoxaban csökkentette a gyulladásos gének expressziós szintjét a vesékben (1. táblázat). Az FXa a PAR1-et és a PAR2-t is aktiválja. Az FXa által közvetített vesekárosodás mechanizmusának tisztázása érdekében kimutattuk, hogy az FXa-gátlók gyulladásgátló hatása hasonló a PAR2-/- egerekben és az FXa-gátlókkal kezelt PAR2-/- egerekben tapasztaltakhoz. . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az FXa valószínűleg PAR2-függő mechanizmuson keresztül okozott gyulladást a DKD-ben. Ezzel szemben az edoxaban nem javította a glomeruláris károsodást az eNOS plus/plusban; Ins2Akita/ plus egerek, ami arra utal, hogy az FXa-gátlás terápiás hatása az eNOS-függő hiperkoagulabilitáshoz kapcsolódik I-es típusú diabéteszes egerekben.

Egyéb koagulációs faktorok a DKD-ben

Mivel a trombin a PAR1-et célozza meg, amely elősegíti az érgyulladást (Chen és Dorling 2009), a trombin valószínűleg súlyosbítja a DKD-t. Azonban a trombin védő vagy káros szerepe a DKD patogenezisében bizonyított; az alacsony dózisú trombin (50 pM) megelőzhető, míg a nagy dózisú trombin (20 nM) súlyosbítja a glükóz által kiváltott apoptózist a podocitákban (Wang et al. 201 lb). A jövőben tisztázni kell a trombingátlók, például a dabigatrán hatását az eNOS-t nem tartalmazó, cukorbeteg egerekre.

A fibrinogén részt vesz a különböző gyulladásos állapotokban. Érdekes módon a fibrinogén részleges csökkentése vagy hiánya előnyös volt a vese ischaemia-reperfúziós modelljeiben vagy az obstruktív vesefibrózisban (Sorensen és mtsai. 2011; Craciun et al., 2014). Mivel a glomeruláris fibrinlerakódás fokozott az eNOS-t nem tartalmazó, diabéteszes egerekben (Nakagawa et al. 2007; Li et al. 2010; Wang et al. 201la), a DKD patogenezisében betöltött szerepének tisztázása további kutatást érdemel.

1. táblázat: A szöveti faktor (TF), az Xa koagulációs faktor (FXa) és a proteáz-aktivált receptor (PAR) gátlása diabetikus vesebetegségben (DKD) szenvedő eNOS-expresszió csökkent vagy hiányos egerekben.

A PAR1 és PAR2 expressziója eNOS hiányos cukorbeteg egerekben

A PAR-ok fokozott expressziója vesekárosodáshoz kapcsolódik. Mi és mások kimutattuk, hogy a Par1 és/vagy Par2 mRNS expressziós szintje megnövekedett a diabéteszes nephropathiában, adenin által kiváltott vesekárosodásban, obstruktív vesefibrózisban és ciszplatin által kiváltott vesekárosodásban szenvedő állatmodellekben (Chung et al. 2013; Hayashi és munkatársai 2016; Oe és munkatársai 2016; Watanabe és munkatársai 2019). Ezenkívül a glomeruláris PAR2 fehérje szintje megemelkedett a DB/DB egerekben, amelyek a II-es típusú DM modellje (Sumi et al. 2011). Diabéteszes egerekben kimutattuk a PAR expresszió és az eNOS hiány közötti összefüggést (Oe et al. 2016). A Par1 mRNS expressziós szintje szignifikánsan magasabb volt eNOS−/−-ben; Ins2Akita/ plus egerek, mint az eNOS−/−; Ins2Akita/ plus és nem DM egerek. Hasonlóképpen, a Par2 expressziója szignifikánsan magasabb volt eNOS−/− esetén; Ins2Akita/ plus egerekben, mint a nem DM egerekben. Ezzel szemben a Par4 mRNS szintje nem különbözött a genotípusok között. Az eNOS hiánya súlyosbítja a gyulladást DKD-ben (Wang et al. 2011a). Mivel a proinflammatorikus citokinek állítólag növelik a PAR-okat (Nystedt et al. 1996), az eNOS hiánya által okozott megnövekedett gyulladás valószínűleg renális Pars expressziót indukál DKD-ben. Vizsgálataink összességében azt sugallták, hogy a PAR1 és PAR2 expressziós szintje, hasonlóan a TF-hez, megemelkedett a diabéteszes vesékben, amikor eNOS hiányzott (2. ábra).

A PAR2 deléció javította a cukorbeteg vesekárosodást csökkent eNOS mellett egerekben

Mi és mások korábbi tanulmányainkban foglalkoztunk a PAR2 szerepével a DKD-ben. A par2 deléció nem befolyásolta a glomeruláris sérülést diabéteszes vad típusú Akita egerekben (Ins2Akita/ plus ) eNOS-szal (Oe et al. 2016). Továbbá, az STZ-indukált, PAR2-t nem tartalmazó diabéteszes egerek csökkent albuminuriát mutattak a diabéteszes vad típusú egerekhez képest, de fokozták a mezangiális expanziót (Waasdorp et al. 2017). Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a DKD korai és enyhe modelljében a PAR2-gátlásnak nincs, vagy csak enyhe terápiás hatása van a vesekárosodásra. Ezzel szemben kimutattuk a PAR2-hiány hatását a DKD-re diabéteszes Akita egerekben, ahol csökkent az eNOS expressziója (eNOS plus /-; Ins2Akita/ plus ) (Oe et al. 2016). A PAR2 hiánya jelentősen csökkentette a vizelet albumin kiválasztását, a mezangiális expanziót és a GBM vastagságát. A gyulladást elősegítő és fibrózissal kapcsolatos gének, köztük a Tnfa, a Tgfb és a Col4 expressziós szintje szintén csökkent az egérvesékben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PAR2 nem a korai, hanem az eNOS-hiány okozta, viszonylag előrehaladott diabéteszes glomeruláris károsodásban patogén (1. táblázat).

A PAR1 és a PAR2 kettős blokkolása cukorbeteg egerekben csökkent eNOS-szal

Kimutattuk, hogy a PAR1 és a PAR2 együtt járulnak hozzá a DKD patogeneziséhez (Mitsui et al. 2020). Ebben a vizsgálatban eNOS-ra heterozigóta hím I-es típusú diabéteszes Akita egereket (Ins2Akita/ plus ; eNOS plus /-) használtunk a DKD modelljeként. Ezeket az egereket hordozóval, PAR1 antagonistával (E5555, 60 mg/kg/nap), PAR2 antagonistával (FSLLRY, 3 mg/kg/nap) vagy E5555 plusz FSLLRY-vel kezelték 4 héten keresztül. A PAR1 vagy PAR2 antagonista önmagában történő beadása mérsékelte a glomeruláris károsodást, például a mezangiális expanziót és a IV. kollagén lerakódást, összehasonlítva a vivőanyag adagolásával. Mind a PAR1, mind a PAR2 gátlásának szinergikus terápiás hatásait figyelték meg, és a vizelet albumin/kreatinin aránya szignifikánsan csökkent, ha mind a PAR1-et, mind a PAR2-t blokkolták E5555-tel és FSLLRY-vel, összehasonlítva a vivőanyag adagolásával. Ezenkívül a PAR1 és PAR2 kettős blokádja az E5555-tel és az FSLLRY-vel szinergikusan javította a szövettani sérüléseket, beleértve a mezangiális expanziót, a glomeruláris makrofágok beszűrődését és a IV-es típusú kollagén lerakódását. A gyulladással és fibrózissal kapcsolatos gének expressziós szintje a vesékben szintén csökkent (1. táblázat).

A PAR1 és PAR2 agonisták humán endothelsejtekre gyakorolt ​​gyulladáskeltő hatásaira összpontosítottunk (Mitsui et al. 2020). Az eredmények azt mutatták, hogy a PAR1 és PAR2 agonistákkal végzett stimuláció szinergikusan növelte az MCP1 és PAI1 mRNS expressziós szintjét. A PAR1 agonista hatását egy NF-κB gátló, míg a PAR2 agonistát az NF-kB és MAPK gátlók blokkolták. A PAR1 és PAR2 együttesen különböző jelátviteli útvonalakon keresztül hozzájárul a vaszkuláris gyulladáshoz és a DKD-hez (3. ábra).

Következtetés

Ebben az áttekintésben a koagulációs proteáz-PAR útvonal és az eNOS-hiány közötti kapcsolatra összpontosítottunk cukorbeteg egerekben. Az eNOS alacsony termelése a hiperkoagulálhatósághoz és a fokozott PAR jelátvitelhez kapcsolódik, amelyek károsak a DKD-ben. Ezek a leletek utalhatnak patológiás szerepükre a DKD előrehaladott vagy későbbi fázisában (pl. veseelégtelenségben és/vagy masszív proteinuriában). Az orális FXa-gátlókat széles körben alkalmazzák a trombózis megelőzésére (Patel et al. 2011; Robertson és mtsai 2015). Használatuk a DKD kezelésében ígéretes lehetőség. Ezen túlmenően néhány PAR1 antagonista, köztük az atopaxar és a vorapaxar, alkalmazható thrombocyta-aggregáció elleni terápiában az akut koronária szindróma megelőzésére.

3. ábra: A PAR1 és a PAR2 megkülönböztető szerepe vaszkuláris gyulladásban és diabéteszes vesebetegségben (DKD).

Humán endothel sejtekben a PAR1 agonista az NF-κB jelátviteli útvonalon, míg a PAR2 agonista az NF-κB és MAPK jelátviteli útvonalakon keresztül növeli a kemokin és citokin expressziót. A PAR1 és a PAR2 szinergikusan okoz vaszkuláris gyulladást különböző útvonalakon keresztül a DKD-ben.

(Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Emellett figyelemre méltó előrelépés történt a PAR2 antagonisták fejlesztésében (Lim és mtsai. 2013; Cheng és mtsai. 2017; Jiang et al. 2018), és új terápiás lehetőségeket jelenthetnek a DKD-s betegek kezelésében.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Gonryo Medical Foundation támogatta. Szeretnénk megköszönni az Editage-nek (https://www. editage.com) az angol nyelvű szerkesztést.

Összeférhetetlenség

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Vesebetegség és megnövekedett mortalitási kockázat a 2-es típusú cukorbetegségben. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308.

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018): Diabéteszes nephropathia modellezése egerekben. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56.

Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) A diabéteszes nefropátia egérmodellei. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. és Coughlin, SR (2000) Proteáz-aktivált 2-es receptor szöveti faktor- és X-faktor-függő aktiválása VIIa faktor által. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260.

Chen, D. & Dorling, A. (2009) A trombin kritikus szerepe akut és krónikus gyulladásban. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126.

Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Az endoteliális nitrogén-monoxid szintáz aktivitásának javítása késlelteti a diabéteszes nephropathia progresszióját DB/DB egerekben. Kidney Int., 82, 1176-1183.

Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P. és mtsai. (2017) Strukturális betekintés a proteáz által aktivált 2. receptor alloszterikus modulációjába. Nature, 545, 112-115.

Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD & Muruve, DA (2013) Az epidermális növekedési faktor receptor proteináz-aktivált receptor-2 transzaktivációja és a növekedési faktor-receptor jelátviteli útvonalak transzaktiválása hozzájárul a vesefibrózishoz. J. Biol. Chem., 288, 37319-37331.

Coughlin, SR (2005) Proteáz-aktivált receptorok a vérzéscsillapításban, trombózisban és érbiológiában. J. Thromb. Haemost., 3, 1800-1814.

Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL, Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) A fibrinogén farmakológiai és genetikai kimerülése megvéd a vesefibrózistól. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 307, F471-484.

Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Holdworth, SR & Tipping, PG (2000) A proteáz-aktivált receptor 1 közvetíti a trombin-függő, sejt által közvetített vesegyulladást félholdas glomerulonephritisben. J. Exp. Med., 191, 455-462.

Dalla Vestra, M., Mussap, M., Gallina, P., Bruseghin, M., Cernigoi, AM, Saller, A., Plebani, M. & Fioretto, P. (2005) A gyulladás és a glomeruláris akut fázis markerei szerkezete 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. J. Am. Soc. Nephrol., 16 Suppl 1, S78-82.

de Boer, IH, Rue, TC, Hall, YN, Heagerty, PJ, Weiss, NS & Himmelfarb, J. (2011) A diabéteszes vesebetegség prevalenciájának időbeli trendjei az Egyesült Államokban. JAMA, 305, 2532-2539.

Dellamea, BS, Pinto, LC, Leitão, CB, Santos, KG & Canani, LH (2014) Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz gén polimorfizmusai és a diabetikus nephropathia kockázata: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. BMC Med. Genet., 15, 9.

Dielis, AW, Smid, M., Spronk, HM, Hamulyak, K., Kroon, AA, ten Cate, H. & de Leeuw, PW (2005) The prothromboticus paradox of hypertension: role of the renin-angiotensin and kallikrein- kinin rendszerek. Hipertónia, 46, 1236-1242.

Domingue, CP, Dusse, LM, Carvalho, M., de Sousa, LP, Gomes, KB & Fernandes, AP (2016) Diabetes mellitus: az oxidatív stressz, a gyulladás, a hiperkoagulabilitás és az érrendszeri szövődmények közötti kapcsolat. J. Cukorbetegség szövődményei, koaguláció, eNOS és DKD 7

30, 738-745.

Domingue, CP, Fóscolo, RB, Dusse, LMS, Reis, JS, Carv- also, MDG, Gomes, KB & Fernandes, AP (2018) A vesefunkció különböző biomarkereinek társulása D-dimer szintekkel 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél mellitus (vese biomarkerek és D-dimer cukorbetegségben). Boltív. Endokrinol. Metab., 62, 27-33.

Dong, J., Peng, Y., Wang, Y. & Zhang, Y. (2018) Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz gén polimorfizmusainak szerepe a diabetes mellitusban és a kapcsolódó vaszkuláris szövődményekben: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Endokrin, 62, 412-422.

Dong, W., Wang, H., Shahzad, K., Bock, F., Al-Dabet, MM, Ranjan, S., Wolter, J., Kohli, S., Hoffmann, J., Dhople, VM, Zhu, C., Lindquist, JA, Esmon, CT, Gröne, E., Gröne, HJ és mtsai. (2015) Az aktivált C-protein javítja a vese ischaemia-reperfúziós sérülését az Y-box-kötő fehérje-1 nyilvános vizeletürítés korlátozásával. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 2789-2799.

Du, C., Zhang, T., Xiao, X., Shi, Y., Duan, H. & Ren, Y. (2017) A proteázaktivált receptor-2 elősegíti a vese tubuláris epiteliális gyulladását azáltal, hogy gátolja az autofágiát a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal. Biochem. J., 474, 2733-2747.

Ellinghaus, P., Perzborn, E., Hauenschild, P., Gerdes, C., Heit- meier, S., Visser, M., Summer, H. & Laux, V. (2016) Expression of pro- gyulladásos gének humán endoteliális sejtekben: a rivaroxaban és a dabigatrán összehasonlítása. Thromb. Res.,

142, 44-51.

Goldberg, RB (2009) Citokin és citokinszerű gyulladás markerek, endoteliális diszfunkció és kiegyensúlyozatlan koaguláció a cukorbetegség és szövődményei kialakulásában. J. Clin. Endokrinol. Metab., 94, 3171-3182.

Goto, S., Ogawa, H., Takeuchi, M., Flather, MD és Bhatt, DL; a J-LANCELOT (Japanese-Lesson of Antagonizing the Cellular Effect of Thrombin) kutatók (2010) Kettős-vak, placebo-kontrollos fázis II. vizsgálatok az E5555 proteázaktivált receptor 1 antagonistával (atopaxar) akut koronária szindrómában szenvedő, ill. magas kockázatú koszorúér-betegség. Eur. Heart J., 31, 2601-2613.

Gregg, EW, Williams, DE & Geiss, L. (2014) A cukorbetegséggel kapcsolatos szövődmények változásai az Egyesült Államokban. N. Engl. J. Med., 371, 286-287.

Grover, SP & Mackman, N. (2018) Szövetfaktor: a hemosztázis esszenciális mediátora és a trombózist kiváltó tényező. Arterioszkler. Thromb. Vasc. Biol., 38, 709-725.

Han, Y., Tian, ​​L., Ma, F., Tesch, G., Vesey, DA, Globe, GC, Lohman, RJ, Morais, C., Suen, JY, Fairlie, DP és Nikolic- Paterson, DJ (2019) A proteáz által aktivált receptor-2 farmakológiai gátlása csökkenti a félhold képződését patkány nefrotoxikus szérum nephritisben. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 46,

456-464.

Hayashi, S., Oe, Y., Fushimi, T., Sato, E., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Protease-activated receptor 2 exacerbates adenin-induced renal tubulointerstitial damage in egerek. Biochem. Biophys. Res. Commun., 483, 547-552.

Isermann, B. (2017) Koagulációs proteáz-dependens jelátvitel és proteáz-aktivált receptorok homeosztatikus hatásai. J. Thromb. Haemost., 15, 1273-1284.

Jiang, Y., Yau, MK, Lim, J., Wu, KC, Xu, W., Suen, JY & Fairlie, DP (2018) A proteáz-aktivált receptor 2 erős antagonistája, amely gátolja több jelátviteli funkciót humán rákban sejteket. J. Pharmacol. Exp. Ther., 364, 246-257.

Kainz, A., Hronsky, M., Stel, VS, Jager, KJ, Geroldinger, A., Dunkler, D., Heinze, G., Tripepi, G. & Oberbauer, R. (2015) Prediction of the prevalence of krónikus vesebetegség cukorbetegeknél az Európai Unió országaiban 2025-ig. Nephrol. Tárcsa. Transplant., 30 Suppl 4, iv113-118.

Kolachalama, VB, Shashar, M., Alousi, F., Shivanna, S., Rijal, K., Belghasem, ME, Walker, J., Matsuura, S., Chang, GH, Gibson, CM, Dember, LM, Francis, JM, Ravid, K. & Chitalia, VC (2018) Az urémiás oldott anyag-aril szénhidrogén receptor-szöveti faktor tengelye asszociálódik a trombózissal az érsérülés után emberekben. J. Am. Soc. Nephrol., 29, 1063- 1072.

Li, F., Wang, CH, Wang, JG, Thai, T., Boysen, G., Xu, L., Turner, AL, Wolberg, AS, Mackman, N., Maeda, N. és Takahashi, N. (2010) A megnövekedett szöveti faktor expresszió hozzájárul a diabéteszes nefropátia súlyosbodásához az eNOS-t nem tartalmazó egerekben, amelyek magas zsírtartalmú étrendet kaptak. J. Thromb. Haemost., 8, 2122-2132.

Lim, J., Iyer, A., Liu, L., Suen, JY, Lohman, RJ, Seow, V., Yau, MK, Brown, L. & Fairlie, DP (2013) Diéta által kiváltott elhízás, zsírgyulladás , és a PAR2 expressziójával korreláló metabolikus diszfunkciót a PAR2 antagonizmusa gyengíti. FASEB J., 27, 4757-4767.

Liyanage, T., Ninomiya, T., Jha, V., Neal, B., Patrice, HM, Okpechi, I., Zhao, MH, Lv, J., Garg, AX, Knight, J., Rodgers, A ., Gallagher, M., Kotwal, S., Cass, A. & Perkovic, V. (2015) Worldwide access to treatment for end-stage vesebetegség: a systematic review. Lancet, 385, 1975-1982.

Lok, SWY, Yiu, WH, Li, H., Xue, R., Zou, Y., Li, B., Chan, KW, Chan, LYY, Leung, JCK, Lai, KN és Tang, SCW

(2020) A PAR-1 antagonista vorapaxar enyhíti a vesekárosodást és a tubulointerstitialis fibrózist. Clin. Sci. (London), 134, 2873-2891.

Lv, B., Wang, H., Tang, Y., Fan, Z., Xiao, X. & Chen, F. (2009) A nagy mobilitású csoport 1. doboz fehérje szöveti faktor expressziót indukál vaszkuláris endoteliális sejtekben a NF-kappaB és Egr-1. Thromb. Haemost., 102, 352-359.

Madhusudhan, T., Kerlin, BA & Isermann, B. (2016) The emerging role of coagulation proteases in vese disease. Nat. Rev. Nephrol., 12, 94-109.

Madhusudhan, T., Wang, H., Straub, BK, Gröne, E., Zhou, Q., Shahzad, K., Müller-Krebs, S., Schwenger, V., Gerlitz, B., Grinnell, BW, Griffin, JH, Reiser, J., Gröne, HJ, Esmon, CT, Nawroth, PP és munkatársai. (2012) Az aktivált protein C általi citoprotektív jelátvitelhez proteáz-aktivált receptor-3 szükséges a podocitákban. Blood, 119, 874-883.

Mitsui, S., Oe, Y., Sekimoto, A., Sato, E., Hashizume, Y., Yamakage, S., Kumakura, S., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. ( 2020) A proteáz által aktivált 1-es és 2-es receptor kettős blokkolása additív módon javítja a diabéteszes vesebetegséget. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F1067-F1073.

Nakagawa, T., Sato, W., Glushakova, O., Heinig, M., Clarke, T., Campbell-Thompson, M., Yuzawa, Y., Atkinson, MA, Johnson, RJ és Croker, B. ( 2007) A diabéteszes endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz-kiütött egerekben előrehaladott diabéteszes nefropátia alakul ki. J. Am. Soc. Nephrol., 18, 539-550.

Nakagawa, T., Tanabe, K., Croker, BP, Johnson, RJ, Grant, MB, Kosugi, T. & Li, Q. (2011) Endothelial dysfunction as a lehetséges contributor in diabetic nephropathia. Nat. Rev. Nephrol., 7, 36-44.

Nitta, K., Goto, S., Masakane, I., Hanafusa, N., Taniguchi, M., Hasegawa, T., Nakai, S., Wada, A., Hamano, T., Hoshino, J., Joki, N., Abe, M., Yamamoto, K. és Nakamoto, H.; a Japanese Society for Dialysis Therapy Veseadat-nyilvántartási Bizottsága (2020) Éves dialízisadatok jelentése 2018-ra, JSDT Renal Data Registry: felmérési módszerek, létesítményadatok, előfordulás, prevalencia és mortalitás. Ren. Cserélje ki. Ott., 6, 41.

Noiri, E., Satoh, H., Taguchi, J., Brodsky, SV, Nakao, A., Ogawa, Y., Nishijima, S., Yokomizo, T., Tokunaga, K. és Fujita, T. (2002) ) Az eNOS Glu298Asp polimorfizmus összefüggése a végstádiumú vesebetegséggel. Hipertónia, 40, 535-540.

Nystedt, S., Ramakrishnan, V. & Sundelin, J. (1996) A proteináz-aktivált receptor 2-t gyulladásos mediátorok indukálják humán endotélsejtekben. Összehasonlítás a trombin receptorral. J. Biol. Chem., 271, 14910-14915.

Oe, Y., Fushima, T., Sato, E., Sekimoto, A., Kisu, K., Sato, H., Sugawara, J., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease-activated receptor 2 védelmet nyújt a VEGF-inhibitor által kiváltott 8 Y. Oe et al. glomeruláris endothel és podocita sérülés. Sci. Rep., 9, 2986.

Oe, Y., Hayashi, S., Fushima, T., Sato, E., Kisu, K., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Coagulation factor Xa and protease-activated receptor 2, mint új terápiás célpontok a diabéteszes nefropátiában. Arterioszkler. Thromb. Vasc. Biol., 36, 1525- 1533.

Ogurtsova, K., da Rocha Fernandes, JD, Huang, Y., Linnenkamp, ​​U., Guariguata, L., Cho, NH, Cavan, D., Shaw, JE & Makaroff, LE (2017) IDF Diabetes Atlas: Global becslések a cukorbetegség prevalenciájára vonatkozóan 2015-re és 2040-re. Diabetes Res. Clin. Gyakorlat, 128, 40-50.

Østerud, B. & Bjørklid, E. (2006) A szöveti faktor forrásai. Semin. Thromb. Hemost., 32, 11-23.

Owens, AP, Passam, FH, Antoniak, S., Marshall, SM, McDaniel, AL, Rudel, L., Williams, JC, Hubbard, BK, Dutton, JA, Wang, J., Tobias, PS, Curtiss, LK , Daugherty, A., Kirchhofer, D., Luyendyk, JP, et al. (2012) A szimvasztatin gátolja a koaguláció monocita szöveti faktor-függő aktiválását hiperkoleszterinémiás egerekben és majmokban. J. Clin. Invest., 122, 558-568.

Pan, L., Ye, Y., Wo, M., Bao, D., Zhu, F., Cheng, M., Ni, X. & Fei, X. (2018) A hemostatic paraméterek klinikai jelentősége az előrejelzésben 2-es típusú diabetes mellitus és diabéteszes nephropathia kezelésére. Dis. Jelölők, 2018, 5214376.

Patel, MR, Mahaffey, KW, Garg, J., Pan, G., Singer, DE, Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, JL, Hankey, GJ, Piccini, JP, Becker, RC, Nessel, CC, Paolini, JF, Berkowitz, SD, Fox, KA stb. (2011) Rivaroxaban kontra warfarin nonvalvuláris pitvarfibrillációban. N. Engl. J. Med.,

365, 883-891. Pawlinski, R., Wang, JG, Owens, AP, Williams, J., Antoniak, S., Tencati, M., Luther, T., Rowley, JW, Low, EN, Weyrich, AS & Mackman, N. ( 2010) A vérképző és nem hematopoietikus sejtszöveti faktor aktiválja a véralvadási kaszkádot endotoxémiás egerekben. Blood, 116, 806-814. Posma, JJ, Grover, SP, Hisada, Y., Owens, AP, Antoniak, S., Spronk, HM & Mackman, N. (2019) Roles of coagulation proteases and PARs (Protease-Activated Receptors) in mouse model of inflammatorism betegségek. Arterioszkler. Thromb. Vasc. Biol., 39, 13-24.

Robertson, L., Kesteven, P. & McCaslin, JE (2015) Orális direkt thrombin inhibitorok vagy orális Xa faktor inhibitorok a mélyvénás trombózis kezelésére. Cochrane Database System. Fordulat.,

CD010956.

Rogero, MM & Calder, PC (2018) Elhízás, gyulladás, 4. útdíjszerű receptor és zsírsavak. Tápanyagok, 10, 432.

Rothmeier, AS & Ruf, W. (2012) Proteáz-aktivált receptor 2 jelátvitel gyulladásban. Semin. Immunopathol. , 34 , 133-149.

Samad, F. & Ruf, W. (2013) Gyulladás, elhízás és trombózis. Blood, 122, 3415-3422.

Shrestha, C., Ito, T., Kawahara, K., Shrestha, B., Yamakuchi, M., Hashiguchi, T. & Maruyama, I. (2013) A telített zsírsav-palmitát indukálja a H3 hiszton extracelluláris felszabadulását: a lehetséges mechanikai alapja a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott gyulladásoknak és trombózisoknak. Biochem. Biophys. Res. Commun., 437, 573-578. Sörensen, I., Susnik, N., Inhester, T., Degen, JL, Melk, A., Haller,

H. & Schmitt, R. (2011) A fibrinogén, amely a tubulointersticiális fibroblasztok mitogénjeként működik, elősegíti a vesefibrózist. Kidney Int., 80, 1035-1044.

Sumi, A., Yamanaka-Hanada, N., Bai, F., Makino, T., Mizukami, H. & Ono, T. (2011) Roles of coagulation pathway and factor Xa in the progression of diabetic nephropathia in DB/ DB egerek. Biol. Pharm. Bull., 34, 824-830.

Tanaka, M., Arai, H., Liu, N., Nogaki, F., Nomura, K., Kasuno, K., Oida, E., Kita, T. & Ono, T. (2005) Role of coagulation Xa faktor és a proteáz által aktivált receptor 2 a humán mezangiális sejtproliferációban. Kidney Int., 67, 2123-2133.

Tricoci, P., Huang, Z., Held, C., Moliterno, DJ, Armstrong, PW, Van de Werf, F., White, HD, Aylward, PE, Wallentin, L., Chen, E., Lokhnygina, Y., Pei, J., Leonardi, S., Rorick, TL, Kilian, AM és munkatársai. (2012) Thrombin-receptor antagonista vorapaxar akut koronária szindrómákban. N. Engl. J. Med., 366, 20-33.

Vesey, DA, Cheung, CW, Kruger, WA, Poronnik, P., Gobe, G. & Johnson, DW (2005) A trombin stimulálja a proinflammatorikus és proliferatív válaszokat humán proximális tubulussejtek primer tenyészeteiben. Kidney Int., 67, 1315-1329.

Vesey, DA, Suen, JY, Seow, V., Lohman, RJ, Liu, L., Gobe, GC, Johnson, DW és Fairlie, DP (2013) PAR2-indukált gyulladásos válaszok emberi vese tubuláris epithelialisban sejteket. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 304, F737-750.

Waasdorp, M., de Rooij, DM, Florquin, S., Duitman, J. & Spek, CA (2019) Proteáz-aktivált receptor-1 hozzájárul a vesekárosodáshoz és az intersticiális fibrózishoz krónikus obstruktív nefropátia során. J. Cell. Mol. Med., 23, 1268-1279.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S. & Spek, CA (2016) A proteázaktivált receptor-1 hiánya véd a streptozotocin által kiváltott diabéteszes nefropátia ellen egerekben. Sci. Rep., 6, 33030.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S., Spek, CA & Spek, AC (2017) Protease-activated receptor 2 in diabetic nephropathy: a double edged sword. Am. J. Transl. Res., 9, 4512-4520.

Walford, G. & Loscalzo, J. (2003) Nitrogén-monoxid az érbiológiában.

J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118.

Wang, CH, Li, F., Hiller, S., Kim, HS, Maeda, N., Smithies, O. & Takahashi, N. (2011a) Az endoteliális NOS szerény csökkenése egerekben, összehasonlítható a humán NOS3-hoz kapcsolódó változatai súlyosbítják a diabéteszes nephropathiát. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 108, 2070-2075.

Wang, H., Madhusudhan, T., He, T., Hummel, B., Schmidt, S., Vinnikov, IA, Shahzad, K., Kashif, M., Muller-Krebs, S., Schwenger, V. , Bierhaus, A., Rudofsky, G., Nawroth, PP & Isermann, B. (2011b) Az alacsony, de tartós koagulációs aktiváció javítja a glükóz által kiváltott podocita apoptózist: a Leiden V faktor védő hatása diabetikus nephropathiában. Blood, 117, 5231-5242.

Watanabe, M., Oe, Y., Sato, E., Sekimoto, A., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease-activated receptor 2 exacerbates cisplatin-induced nephrotoxicity. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 316, F654-F659.

Witkowski, M., Landmesser, U. & Rauch, U. (2016) A szöveti faktor mint kapcsolat a gyulladás és a koaguláció között. Trends Cardiovasc. Med., 26, 297-303.

Zhang, J., Wang, Y., Zhang, R., Li, H., Han, Q., Wu, Y., Wang, S., Guo, R., Wang, T., Li, L. & Liu, F. (2018) A szérum fibrinogén előrejelzi a diabéteszes ESRD-t 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Diabetes Res. Clin. Pract., 141, 1-9.

Zhang, Y., Xiao, HQ, Zeng, XT, Zuo, HX & Xu, YC (2015) Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz polimorfizmusok és a diabéteszes nephropathia kockázata közötti összefüggések: frissített metaanalízis. Ren. Sikertelen., 37, 312-326.

Zhao, HJ, Wang, S., Cheng, H., Zhang, MZ, Takahashi, T., Fogo, AB, Breyer, MD & Harris, RC (2006) Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz hiánya felgyorsult nephropathiát okoz cukorbeteg egerekben. J. Am. Soc. Nephrol., 17, 2664-2669.

Zhao, P., Metcalf, M. & Bunett, NW (2014) Proteázaktivált receptorok elfogult jelátvitele. Elülső. Endokrinol. (Lausanne), 5, 67.