Kiegészítő aktiválás és thromboticus mikroangiopátia monoklonális gammopátiával kapcsolatban: Nemzeti francia esetsorozat Ⅱ

Kezelés és eredmények

Az egyes betegekre vonatkozó eredményeket részletezzük4. táblázat. Négy beteg, köztük 3 krónikus TMA-lézióban szenvedő beteg nem kapott specifikus kezelést. Három közülük fenntartó hemodialízist igényelt a követés során. Egy beteg elértekrónikus vesebetegség 3. stádium7 hónapos utánkövetés után.

25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT TARTALMAZÓ CISTANCHE KIVONAT VESEFERTŐZÉSRE

Négy beteg kapott plazmacserét önmagában (n=2) vagy szteroidokkal együtt (n=2). Közülük 3 szükségesdialízisa kezelés kezdetén, és a követés során továbbra is dialízist végeztek. Egy betegnek voltkrónikus vesebetegség 2. stádiumaz utolsó utánkövetéskor (7 hónap).

Hét beteg kapott ekulizumabot (önmagában vagy utánterápiás plazmacsere). Az ekulizumab kezelését átlagosan 14 (tartomány, 6-38) nappal a bemutatás után kezdték el. Az ekulizumab alkalmazásával minden betegnél teljes mértékben javultak a TMA laboratóriumi bizonyítékai, és 4 extrarenális megnyilvánulásokkal rendelkező beteg közül 3-nál a tünetek javultak. Mind a 7 ekulizumabbal kezelt beteg dialízisre szorult a kezelés megkezdésekor. Az utolsó utánkövetés során a 7 beteg közül 4-nél szakították meg a dialízist; a maradék 3 nem állt helyre a veseműködésben. Az utolsó utánkövetés során a plazmacserével vagy ekulizumabbal kezelt 11 beteg közül egy sem halt meg.

Kilenc (38%) beteg kapott klón célzott kemoterápiát, amelyet plazmacserével (n=6) vagy ekulizumab kezeléssel (n=1) adtak. A hematológiai rendellenességek ebben a 9 betegben a következők voltak: meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopathia (n=5), myeloma multiplex (n=2), krónikus limfocitás leukémia (n=1) és Waldenstrom makroglobulinémia (n=1). A kemoterápia alkilezőszereken (n=2) és/vagy proteaszóma-gátlókon (n=5), bendamusztinon (n=1) és/vagy rituximabon (n=3) alapult. . A kemoterápia kezdetén 6 betegnek volt szüksége dialízisre. Az egyiknek sikerült abbahagynia a dialízist a kezelés után.

A medián 17 (tartomány, 2-216) hónapos követés után a 24 monoklonális gammopathiával összefüggő TMA-ban szenvedő beteg közül 7 (29%) halt meg, köztük 6, akiknél a diagnózis felállításakor extrarenális tünetek jelentkeztek. Az elhunytak közül hatot klónközpontú terápiával kezeltek. 5 beteg korai halálozása a neurológiai tünetek súlyosbodásának (n=2), a hematológiai progressziónak (n=1), a kemoterápia fertőzéses szövődményeinek (n=1) és aszív- és érrendszeri szövődménymiközben fenntartó dialízist kap (n=1). 84 és 22 hónap után 2 fenntartó dialízis alatt álló beteg halt meg szív- és érrendszeri ok miatt, illetve hematológiai betegség progressziója miatt. Az utolsó utánkövetés során 24 beteg közül 14 (58%) ért el veseelégtelenséget. A teljes sorozatban a medián vese-túlélés 20 hónap volt. Hat beteg kapott veseátültetést. A profilaktikus ekulizumab kezelésben részesült 2 betegnél 5 és 6 éves követés után funkcionális allograft volt (9. és 21. beteg), annak ellenére, hogy a veseátültetéskor perzisztáló monoklonális immunglobulin volt jelen. 4 beteg közül, akik nem kaptak poszt-transzplantációs profilaxist ekulizumabbal, 2 betegnél jelentkezett a betegség korai kiújulása (1 és 2 hónappal a transzplantáció után), míg a fennmaradó 2 betegnél megőrizték a graft funkcióját 3 és 14 éves követés után.

Vita

Itt ismertetjük a klinikai ésimmunpatológiai jellemzők, beleértverészletes komplementelemzés24, a monoklonális gammopathia hátterében álló vese-érintett TMA-s beteg közül. Ez a retrospektív esetsorozat rávilágít a betegség súlyosságára, nagy gyakorisággalextrarenális megnyilvánulások(különösen bőrelváltozások) és rossz vese- és általános túlélés.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >A monoklonális gammopathiával összefüggő TMA-ban szenvedő és alacsony C3-szintű betegek 80%-ánál a C3 fogyasztása megmagyarázhatatlan maradt, tekintettel az azonosított szerzett vagy genetikai komplement rendellenességek hiányára. Ez más, az aHUS-ban nem leírt genetikai komplement-rendellenességek közreműködésére, vagy a monoklonális immunglobulin közvetlen szerepére utalt a komplement aktiválásában, mint egyes monoklonális gammopathiával összefüggő C3 glomerulopathiában szenvedő betegeknél.20 Ezért feltételeztük, hogy a monoklonális gammopathiával összefüggő betegeknél. A TMA, a monoklonális immunglobulin komplement aktivációt indukálhat az endotélsejteken, ami TMA-hoz vezethet. A monoklonális gammopathiával összefüggő TMA-ban szenvedő betegek plazmájából tisztított teljes IgG-vel kiegészített normál humán szérum inkubálása az endothelsejteken a C3 és C5b{7}} lerakódások növekedéséhez vezetett a vizsgált esetek 57%-ában, ami immunglobulin-közvetített betegségre utal. komplement túlaktiválás. Megjegyzendő, hogy egészséges donoroktól vagy aHUS-ban szenvedő betegektől származó teljes IgG jelenlétében nem figyeltek meg C3 és C5b{12}} lerakódásokat. Az AP és a monoklonális immunglobulinok specifikus hozzájárulása a komplement aktiválásához azonban még bizonyítani kell.

A monoklonális gammopathiával összefüggő TMA rendkívül ritka állapot, az elmúlt 10 évben mindössze 15 esetben utaltak be intézményünkbe komplementvizsgálatra. Becslésünk szerint a monoklonális gammopathiával összefüggő TMA veseérintettség gyakorisága 13-szor alacsonyabb, mint a felnőttkori aHUS és 4-szer alacsonyabb, mint az aHUS 50 évesnél idősebb betegeknél. 2017-ben Ravindran és munkatársai hasonló, 21%-os monoklonális gammopathiát találtak a Mayo Clinic nyilvántartásában szereplő 50 évesnél idősebb aHUS-ban szenvedő betegek körében.5 Bár a mögöttes klonális rendellenesség a legtöbb betegnél jóindulatú, a klinikai megjelenés különösen súlyos. a betegek 70%-a igényel dialízist a diagnózis felállításakor, és a vese-túlélés mediánja 20 hónap. A monoklonális gammopathiával összefüggő TMA gyakran szisztémás betegség, gyakori extrarenális megnyilvánulásokkal, amelyek hátrányosan befolyásolhatják az általános túlélést. Megjegyzendő, hogy a TMA-ra utaló bőrérintés figyelmeztető jelnek kell lennie a monoklonális immunglobulinban szenvedő betegeknél, mert megelőzheti a súlyos TMA kialakulását.

Az aHUS-ban a plazmaterápia alkalmazásának indoka a mutáns komplement komponensek vagy az anti-H faktor antitestek eltávolítása. MGRS-sel összefüggő vesebetegségekben, különösen krioglobulinémiás vasculitisben plazmaferézist indítanak a keringő patogén monoklonális immunglobulin eltávolítására. Bár a monoklonális immunglobulinok valószínűleg önmagukban is kritikus szerepet játszanak a monoklonális gammopathiával összefüggő TMA-ban, eredményeink arra utalnak, hogy a plazmacserén keresztül történő monoklonális immunglobulin-clearance nem elegendő a betegség hosszú távú kontrollálásához. Annak ellenére, hogy az eculizumab hatásos volt a TMA szabályozásában, az eculizumabot kapó 8 beteg közül a komplement gátlás nem javította szignifikánsan a vese túlélést. Bár a betegek kis száma miatt nem szabad határozott következtetést levonni, az ekulizumab hatékonyságának hiánya oka lehet annak késleltetett bevezetése, amely tényező az aHUS-ban káros vese kimenetelekkel jár.1 Eredményeink azonban arra utalnak, hogy jótékony hatással van a extrarenális megnyilvánulások, ami arra utal, hogy szisztémás betegségben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az ekulizumab alkalmazását. Mivel eredményeink patogén kapcsolatra utalnak a monoklonális immunglobulin és a TMA előfordulása között, megkérdőjelezik a klón célzott kemoterápia alkalmazását is. A monoklonális immunglobulin-asszociált C3 glomerulopathiában kimutatták, hogy az alapjául szolgáló klonális rendellenesség (majdnem mindig plazmacita) elnyomása hatékony stratégia lehet, mivel a hematológiai válasz gyors elérése erősen korrelált a vese túlélésével, súlyos mellékhatások nélkül. A jelen esetsorozatban a néhány célzott kemoterápiával kezelt beteg közül 1 betegnél részleges hematológiai válaszreakciót, 2 betegnél pedig nagyon jó részleges válaszreakciót mutattak ki, de egyiknél sem javult a vese. A C3 glomerulopathiától eltérően a monoklonális gammopathiával összefüggő TMA akut és súlyosabban csökkent vesefunkcióval nyilvánul meg, ez a különbség a hematológiai válasz kevésbé kifejezett hatását magyarázhatja a vese kimenetelére. Ezenkívül a kemoterápiával kezelt betegek kétharmada meghalt, ami rávilágít ezeknek a betegeknek a gyenge állapotára. Megjegyzendő, hogy az esetek többségében a halál nem volt közvetlenül összefüggésben a kemoterápiával.

Sorozatunknak számos korlátja van, beleértve a betegek kis számát, tekintettel a monoklonális gammopathiával összefüggő TMA rendkívül alacsony prevalenciájára. Vizsgálatunk retrospektív jellege megnehezítette az elegendő vérminta elérését és a longitudinális vizsgálatok elvégzését. Ezért annak ellenére, hogy olyan megfigyeléseket nyújtottunk, amelyek valószínűsítik a komplement diszregulációját a monoklonális gammopathiával összefüggő TMA-ban, nem szolgáltattunk specifikus bizonyítékot az AP-re vagy közvetlen kapcsolatra a monoklonális immunglobulin és a komplement által közvetített endoteliális léziók között. A veseelváltozások súlyossága és a potenciálisan hatékony terápiák jellemzően késleltetett bevezetése megnehezíti az ezen állapot kezelésére vonatkozó iránymutatások javaslatát.

Összefoglalva, a monoklonális gammopathiával összefüggő TMA egyedülálló entitást képez, rossz veseeredményekkel és gyakori súlyos extrarenális megnyilvánulásokkal, különösen bőrelváltozásokkal. Eredményeink arra utalnak, hogy a monoklonális immunglobulinok hátterében a TMA valószínűleg komplement-mediált. Gyanítjuk, hogy az AP diszregulációját a monoklonális immunglobulin közvetíti, de a monoklonális immunglobulin pontos szerepét még bizonyítani kell. Prospektív együttműködési vizsgálatokra van szükség a komplementblokkolók vagy a klón-célzott terápia hatékonyságának meghatározásához a monoklonális gammopathiával összefüggő TMA kezelésében.

Hivatkozások

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic urémiás szindróma.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Anti komplement-faktor H-asszociált glomerulopathiák.nat rev nefrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminális komplement inhibitor ekulizumab atípusos hemolitikus-urémiás szindrómában.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD és mtsai. Monoklonális gammopathia társult thromboticus microangiopathia.Am J hematol. 2019;94(10):E250-E253. DOI:10.1002/AJH.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Monoklonális gammopathiával társuló thromboticus microangiopathia.Vese Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Komplementfüggő, monoklonális gammopathiával összefüggő thromboticus microangiopathia.Vese Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F és mtsai. A B-sejtes rendellenesség kezelése javítja a monoklonális gammopathiával összefüggő C3 glomerulopathiában szenvedő betegek vese kimenetelét.Vér. 2017;129(11):1437-1447. doi:10,1182/vér-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F és mások. Atípusos hemolitikus urémiás szindróma és C3 glomerulopathia: következtetések a

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SZEREZZE MEG TERMÉSZETES SZERVES CINCÁK KIVONATOT 25% ECHINACOSIDES ÉS 9% AKTEOZID tartalommal vesefertőzés ellen