Súlyossági biomarkerek Puumala Hantavírus fertőzésben

Absztrakt:

Évente több mint 10,000 eset of vérzéses lázval velvese szindróma(HFRS) Európában diagnosztizálják.Puumala hantavírus(PUUV) okozza a legtöbb európai HFRS-esetet. A PUUV általában viszonylag enyhe betegséget okoz, amely ritkán halálos. A fertőzés súlyossága azonban nagyon változó, és a súlyosságot befolyásoló tényezők többnyire nem ismertek. Ismeretes, hogy a gazdagének hatással vannak. A PUUV-fertőzés tipikus klinikai tünetei közé tartozikakut vese sérülés,thrombocytopenia, ésfokozott érpermeabilitás. A hantavírus elsődleges célpontja a különböző szervek ereinek endotéliuma. Bár a PUUV nem okoz direkt citopatológiát az endothel sejtekben, mind az endotélium barrier funkciójában, mind a fertőzött endothelsejtek működésében jelentős változások következnek be. A gazdaszervezet immun- vagy gyulladásos mechanizmusai valószínűleg fontosak a kapilláris szivárgás kialakulásában. Számos immungyulladásos biomarkert tanulmányoztak a PUUV által okozott HFRS súlyosságának felmérésével összefüggésben. Legtöbbjüket nem a klinikai gyakorlatban alkalmazzák, hanem aa biomarkerekkel kapcsolatos ismeretek bővítésefeltárta a PUUV-fertőzés patogenezisét.

Kulcsszavak:hantavírus;hemorrhagiás láz vese szindrómával; Puumala vírus; biomarker

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINACOSIDET ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEFERTŐZÉSRE

1. Bemutatkozás

A hantavírusok háromszegmentált vírus-RNS genommal rendelkező burkolt vírusok [1]. A kis, közepes és nagy szegmensek a nukleokapszid protein N-t, a két glikoproteint, a Gn-t és a Gc-t, valamint az RNS-polimerázt kódolják [1]. A hantavírusok két különböző szindrómát okozhatnak emberben, azaz a hemorrhagiás lázat vese-szindrómával (HFRS) Európában és Ázsiában, és a hantavírus cardiopulmonalis szindrómát (HCPS) Amerikában [1–3]. A Hantaan vírus (HTNV), a Puumala vírus (PUUV) és a Dobrava–Belgrád vírus (DOBV) okozza a HFRS-t Eurázsiában. A HFRS-t okozó szöuli vírus (SEOV) globális kórokozó [1–3]. Évente több mint 10000 HFRS-esetet diagnosztizálnak Európában [2]. A PUUV, amelyet a pocok (Myodes glareolus) hordoz, okozza a legtöbb európai HFRS-esetet [4]. E fertőzések többségét Finnországban jelentették, ahol a világon a legmagasabb a diagnosztizált hantavírus-betegség előfordulása, évente 1000–3000 szerológiai diagnózissal [4,5].

A PUUV-fertőzés jellemzően fokozott vaszkuláris permeabilitással jár,akut vese sérülés(AKI), ésthrombocytopenia[6–10]. Míg a Dobrava–Belgrád vírus okozta HFRS halálozási aránya eléri a 14%-ot, addig a PUUV-fertőzés letalitása alacsony, 0,1–0,4% [2,5,11]. A betegség azonban gyakran kórházi kezeléshez vezet, és néha intenzív osztályos kezelésre van szükség, beleértve a vesepótló kezelést is [9]. Továbbá számos hosszú távúnefrológiai, szív- és érrendszeri, ésendokrinológiai következményekPUUV fertőzés után írták le [2]. A PUUV-fertőzés súlyosságát befolyásoló tényezők többnyire tisztázatlanok. A gazdagének azonban köztudottan befolyásolják az eredményt [12–15]. A betegség ellen jelenleg nem áll rendelkezésre vakcina vagy specifikus terápia.

A hantavírus fertőzések központi jelensége a megnövekedett kapilláris permeabilitás, ami érszivárgáshoz, különböző szövetek ödémájához és vérnyomáscsökkenéshez vezet [1,9]. A jelenség hátterében álló részletes patogenetikai mechanizmusok nem tisztázottak. A hantavírusok túlnyomórészt különböző szervek kapillárisainak endothel sejtjeiben szaporodnak, és az endotélium a hantavírus fertőzés elsődleges célpontja [1]. A PUUV azonban nem okoz direkt citopatológiát vagy apoptózist az endothelsejtekben, de ennek ellenére a fertőzés mind az endotélium barrier funkciójában, mind a fertőzött endothelsejtek működésében jelentős változásokat okoz [1,9]. Ezért az immunológiai vagy gyulladásos gazda mechanizmusok valószínűleg fontosak a kapillárissérülés patogenezisében [1,9]. Általában a PUUV intenzív immunválaszt indukál, amely mind a B-, mind a T-sejteket érinti [16]. A citotoxikus T-sejtek kiválthatják a megnövekedett kapilláris permeabilitást, míg a citokinek és a komplement aktiváció hozzájárul a kapilláris szivárgás progressziójához [1].

A PUUV-fertőzésben számos biomarkert tanulmányoztak a klinikai kép sokféleségének jobb megértése és a fertőzés kimenetelének felmérése érdekében. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a PUUV hantavírus fertőzés különböző biomarkereivel kapcsolatos jelenlegi ismereteket.

2. Biomarkerek PUUV fertőzésben

2.1. Interleukin-6

Az interleukin-6 (IL-6) egy többfunkciós citokin, amely részt vesz az immunválaszokban és a gyulladásban [17,18]. Különböző típusú sejtek termelik, például monociták, makrofágok, limfociták, endoteliális sejtek és fibroblasztok, és kulcsszerepet játszik a veleszületett immunitásból a szerzett immunitásba való átmenet során [17,18]. Az IL-6 indukálja a májban az akut fázisválasz fehérjék termelését, és a T-sejtek aktiválásával, valamint a B-sejtek proliferációjának és differenciálódásának elősegítésével fokozza a gyulladásos válaszokat [17]. Bár az IL-6-t többnyire agyulladást elősegítő citokinpotenciálisan káros hatású, emellett számos regeneráló illgyulladásgátló funkciókgyulladáscsökkentő citokinek stimulált szintézise miatt ésa gyulladás későbbi korlátozása[18]. Amellett, hogy részt vesz a mikrobiális immunválaszokban, magas IL-6-termelést mutattak ki számos akut és krónikus állapotban, például különböző autoimmun betegségekben, AKI-ban, akut szívinfarktusban és kritikus betegségekben. kimutatták, hogy megjósolja a morbiditást és a mortalitást számos ilyen állapot esetén [19–22]. Ezenkívül számos bakteriális és vírusfertőzés esetén, beleértve a vérmérgezést, tüdőgyulladást, influenzát és HIV-fertőzést, a magas IL-6 rosszabb kimeneteleket jósol [23–26]. A krími-kongói vérzéses lázban és a HCPS-ben az IL-6 előrejelezte a klinikai kimenetel súlyosságát, valamint a halálozás kockázatát [27–29]. Mivel a hantavírus fertőzések jellemzője az endothel diszfunkció által okozott kapilláris szivárgás, érdekes, hogy az IL-6 kimutatták, hogy a protein-kináz C útvonalon keresztül endoteliális gát diszfunkciót okoz [30]. Az IL-6 más gyulladást elősegítő citokinekkel együtt valószínűleg fontos szerepet játszik a vaszkuláris szivárgás kialakulásában.

A PUUV-fertőzött betegekben az IL-6 termelés fokozódik, és a magas plazmaszintek súlyosabb klinikai betegséggel járnak [28,31–35]. A magas plazma IL-6 súlyosabb thrombocytopeniával és leukocitózissal, valamint hosszabb kórházi tartózkodással jár [33,34]. Ezenkívül a magas plazma IL-6 súlyos AKI-t jelez előre PUUV-fertőzésben [32,33]. Ezenkívül a vizelet IL-6-kiválasztása megnövekszik akut PUUV-fertőzés során, és ez korrelál az albuminuria mennyiségével [35]. Az IL-6 vizelettel történő kiválasztódása azonban nem korrelál a plazma IL-6 koncentrációjával, ami az IL-6 valószínű helyi termelődését jelzi a vesékben [35]. Összességében az IL-6 hasznos biomarkernek tűnik a PUUV hantavírus fertőzés súlyosságának értékelése során.

2.2. C-reaktív protein

A CRP-t eredetileg azért írták le és nevezték el, mert kalciumfüggő módon képes megkötni a Streptococcus pneumoniae C-poliszacharidját [36]. A CRP egy akut fázis válaszfehérje prototípusa, amely a májban termelődik különféle gyulladásos és fertőző állapotok során, főként IL-6 hatására [37]. A CRP fő funkciói a klasszikus komplement-útvonal aktiválása, a citokintermelés indukciója, valamint a fagocitózis fokozása, így a CRP opszoninként szolgál a fertőző ágensek és a sérült sejtek számára [37,38]. A CRP fontos szerepet játszik a különböző mikroorganizmusokkal szembeni veleszületett immunválaszban, és egy inger megjelenése után gyorsan 1000-szeresére nő [38]. A fertőzések és gyulladások mellett számos állapot, mint például trauma, rosszindulatú daganatok, szívinfarktus serkentheti a CRP termelődését, és szerepe lehet az érelmeszesedés és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában is [37,38]. A CRP-t a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazzák a betegség súlyosságának értékelésére különböző fertőzések, valamint gyulladásos rendellenességek során, valamint a bakteriális és vírusos fertőzések megkülönböztetésére is használják, bár a koncentrációk részben átfedik egymást [39]. A bakteriális, mint a vírusos fertőzések magasabb koncentrációja különböző gyulladásos profilokból adódik. Számos bakteriális betegségre a keringő IL-1 és IL-6 emelkedett szintje és a plazma CRP egyidejű növekedése jellemző, míg a vírusfertőzésekre általában a gyulladást elősegítő citokin IL{{16}szintje jellemző. }} [40]. Amellett, hogy antimikrobiális molekula és a gyulladás markere, a CRP védelmet nyújt az autoimmunitás ellen azáltal, hogy megköti az autoantigéneket és elősegíti az apoptotikus sejtek kiürülését [41]. Ezen túlmenően a CRP a klasszikus komplement-útvonal aktiválása mellett a túlzott gyulladást is szabályozza azáltal, hogy gátolja az alternatív és terminális komplement útvonalakat [42].

PUUV fertőzésben szinte minden betegnél emelkedett a CRP szint [6,7,33]. A maximális CRP-szintek azonban nagyon eltérőek. Egy finn tanulmányban a CRP maximális szintje 11-269 mg/l, a medián szint pedig 69 mg/l volt [33]. A vizsgálatok ellentmondásos eredményeket találtak a CRP-nek a betegség súlyosságának előrejelzésére való képességével kapcsolatban. A finn vizsgálatban a CRP nem társult súlyosabb betegséggel sem a thrombocytopenia, sem a leukocytosis, sem az AKI súlyossága, sem a PUUV-fertőzött betegek kórházi tartózkodásának időtartama tekintetében [33]. Ezzel szemben a CRP védőfaktorként jelent meg a súlyos AKI ellen ebben a tanulmányban [33]. A magas CRP segítheta veseműködés megőrzéseáltalcsökkenti a lerakódást és növeli az immunkomplexek clearance-ét a vesekéregben[33]. Egy német tanulmány azonban összefüggést talált a magas CRP és a súlyosabb AKI között [43]. Így a CRP prediktív és lehetséges védő szerepe a PUUV fertőzésben még tisztázásra vár.

2.3. Pentraxin-3

A pentraxin-3 (PTX3) oldható mintázatfelismerő receptorként működik, amely részt vesz a gazdaszervezet bizonyos patogének elleni védekezésében [44]. Ez egy akut fázisú fehérje, amelyet a gyulladás helyén termelnek különböző sejtekben és szövetekben, elsősorban dendritikus sejtek, neutrofilek, mononukleáris fagociták, vaszkuláris endothel és simaizomsejtek, valamint fibroblasztok gyulladásos jelekre válaszul [44]. A gyulladásos aktiváció közvetítése mellett a PTX3 negatív visszacsatolási szabályozóként is működhet, korlátozva a túlzott neutrofil toborzást [45]. A PTX3 felismeri a különböző kórokozókat, baktériumokat, vírusokat és gombákat, modulálja a komplement aktivitást a C1q megkötésével, és megkönnyíti a kórokozó felismerését a makrofágok és dendrites sejtek által [46]. Ezenkívül a PTX3 kölcsönhatásba lép a H faktorral, ami aktiválja a komplementrendszer alternatív útvonalát [47]. Érdekes módon a PTX3-ról kimutatták, hogy közvetlen vírusellenes hatással rendelkezik a citomegalovírus és az influenzavírus ellen [48,49]. Ezenkívül a PTX3 védő szerepet játszik az egér hepatitis vírus által kiváltott akut tüdőkárosodásban, valamint a szívinfarktus és az atherosclerosis egérmodelljeiben [50–52]. A HTNV okozta HFRS-ben szenvedő betegeknél a PTX3 szignifikáns prediktív értéket mutatott a mortalitási kockázat tekintetében [53].

PUUV fertőzésben a plazma PTX3 szintje megemelkedik az akut fázisban [54]. A magas PTX3-szint a betegség klinikailag súlyos lefolyásával, különösen súlyos AKI-vel, thrombocytopeniával és hosszabb kórházi kezeléssel jár [54]. Leginkább a magas PTX3 szint jósol jelentős thrombocytopeniát. A PTX3 szint a komplementrendszer aktiválódásával is korrelál PUUV fertőzésben [54]. A plazmaterminális kiegészíti a komplex SC5b-9 szinteket, viszont korrelál a PUUV-fertőzés súlyos thrombocytopeniájával [55]. Ezért úgy gondolják, hogy a PTX{10}} szerepet játszik a betegség patogenezisében, mivel aa koaguláció keresztkötéseiés a komplementrendszer aktiválása [9,56,57].

2.4. Indol-amin 2,3-dioxigenáz

Az indoleamin 2,3-dioxigenáz (IDO) egy interferon által indukált enzim, amelynek sebességkorlátozó szerepe van a triptofán esszenciális aminosav katabolikus útjában [58]. Dendritikus sejtek, makrofágok, B-sejtek és endoteliális sejtek, valamint számos más típusú sejt termelik, beleértve a vese tubuláris epiteliális sejtjeit [58,59]. Az IDO által közvetített triptofán kimerülése gátló hatással van a sejtmetabolizmusra, így az IDO túlnyomórészt immunszuppresszív hatással bír, különösen a T-sejtekre [60]. Ezenkívül a triptofán lebomlási termékek elősegítik a szabályozó T-sejtek képződését és aktivitását, így az IDO korlátozza a szöveti gyulladást és az autoimmunitást [58]. Hasonlóképpen, az IDO csökkentheti a krónikus fertőzésekkel és rákkal szembeni túlzott immunreaktivitást [61]. A fertőző betegségekben az IDO dualista szerepet tölt be. Közvetlenül gyengítheti a bakteriális replikációt vagy a vírusfertőzés előrehaladását, de elnyomhatja a gazdaszervezet szükséges immunválaszait is [9]. Az IDO ezen immunszabályozó funkcióit számos krónikus vagy látens vírusfertőzés negatív kimenetelével hozták összefüggésbe [62].

Akut PUUV-fertőzésben a szérum IDO szintje emelkedik [63]. A magas IDO szint a betegség fokozott súlyosságával is összefüggésbe hozható [63]. Leginkább a magas IDO szint súlyosabb AKI-vel, kifejezettebb gyulladással és akut PUUV-fertőzésben hosszabb kórházi tartózkodással jár [63]. Az IDO nem pusztán a PUUV-fertőzés súlyosságának markere lehet, de részt vehet a patogenezisben azáltal, hogy immunszuppressziót indukál, és így fokozza a fertőzést [63]. PUUV-fertőzött betegeknél az IDO-aktivitás a szabályozó T-sejtek szuppresszív képességéhez kapcsolódik, de nem az effektor T-sejtek proliferatív válaszaihoz [62]. Ez arra utal, hogy az IDO elnyomó hatásáért nem az effektorsejtek metabolikus szabályozása felelős, hanem a triptofán bomlástermékei által közvetített jelátvitel [62]. Érdekes módon a megnövekedett IDO aktivitás elősegíti a tubuláris epiteliális sejt apoptózisát is, és ez egy másik lehetséges patogenetikai mechanizmust biztosít az IDO számára PUUV fertőzésben [59].

2.5. Sejtmentes DNS

A keringő plazma sejtmentes DNS (cf-DNS), azaz a plazmában kimutatható DNS-fragmensek valószínűleg felszabadulnak az apoptotikus vagy nekrotikus sejtekből, bár a cf-DNS forrásaként élő sejtek általi szekréciót is javasoltak [64]. Megnövekedett cf-DNS szintet észleltek különböző klinikai rendellenességekben, beleértve a traumákat, fertőzéseket, daganatokat, autoimmun betegségeket és szepszist [64,65]. Ezen állapotok közül többben a cf-DNS szint jó prognosztikai értéket is biztosított a jövőbeli kimenetelek előrejelzéséhez [64,65]. A cf-DNS növekedése kóros állapotokban valószínűleg a megnövekedett sejthalálnak, nem pedig az immunológiai aktivációnak köszönhető, ami a cf-DNS-t a szövetkárosodás nagyon érzékeny, de ugyanakkor nem specifikus markerévé teszi [9]. Érdekes módon a HTNV által okozott HFRS-ben a plazma cf-DNS szintje megemelkedett a fertőzés korai szakaszában, és korrelált a HTNV terheléssel és a betegség súlyosságával [66]. Ráadásul a legtöbb betegnél a kvalitatív elemzés azt mutatta, hogy a cf-DNS apoptotikus eredetű [66].

PUUV-fertőzésben a plazma cf-DNS szintje emelkedik [67]. Továbbá a fertőzés akut fázisában a cf-DNS kvalitatív elemzésben az apoptotikus megjelenés túlsúlyát mutatja [67]. Így a magas cf-DNS szintek valószínűleg a PUUV-fertőzés akut fázisában fellépő apoptózist tükrözik [67]. A teljes plazma cf-DNS szint szintén korrelál a betegség súlyosságával a thrombocytopenia, a leukocytosis és a kórházi tartózkodás időtartama tekintetében, de nem az AKI súlyosságával [67]. A cf-DNS vizelettel történő kiválasztódása viszont nem fokozódik akut PUUV fertőzésben, és nincs összefüggésben a fertőzés súlyosságával, beleértve az AKI súlyosságát is [67]. Ezért a cf-DNS vizelettel történő kiválasztása nem tükrözi a vesegyulladás mértékét [67].

2.6. Oldható urokináz típusú plazminogén aktivátor

Az urokináz-típusú plazminogén aktivátor receptor (uPAR) egy többfunkciós glikoprotein, amely fertőzés és gyulladás során fokozottan szabályozódik, és számos különböző immunfunkcióban vesz részt [68,69]. Számos különböző sejtben expresszálódik, köztük monocitákban, limfocitákban, neutrofilekben, makrofágokban, endothel sejtekben,vese tubulushámsejtek, valamint podociták [68–70]. Az uPAR több olyan molekulával lép kölcsönhatásba, amelyek közvetítik az immunrendszer jeleit, és elősegíti a leukociták migrációját és adhézióját azáltal, hogy -integrinekhez kötődik [68]. Az oldható uPAR (suPAR) plazmaszintje az immun- és gyulladásos rendszerek aktivációs szintjét tükrözi [69]. A plazma suPAR megnövekedett, és prognosztikai értéke is van különböző állapotokban, mint például autoimmun betegségek, rák és különféle fertőzések esetén [69,71–73]. A suPAR aktiválhatja az 3-integrint a vese podocitáiban, ami podociták diszfunkciójához és proteinuriához vezet [74]. Ezenkívül a suPAR-ról kimutatták, hogy humán podocitákban a nephrin downmodulációját indukálja, ami befolyásolhatja a vese működését [75].

PUUV fertőzésben a plazma suPAR szintje jelentősen megemelkedik [76,77]. Ezenkívül a magas suPAR-szint korrelál a fertőzés súlyosságával, különösen a thrombocytopeniával, a leukocitózissal, a súlyosabb AKI-vel és a hosszabb kórházi kezeléssel [76]. Azt találták, hogy a szérum suPAR koncentráció korrelál a proteinuriával és a vizelet nephrin szintjével [77]. Továbbá a suPAR vizeletbe történő kiválasztódása megnövekszik akut PUUV fertőzésben [78]. A vizelet suPAR szintje korrelál a betegség súlyosságával, a kórházi tartózkodás hosszával, az AKI súlyosságával és a proteinuria mértékével [78]. A vizelet suPAR azonban nem korrelál a plazma suPAR-ral, ami arra utal, hogy a magas vizelet-suPAR valószínűleg a vese lokális termelődését tükrözi az akut fertőzés során [78].

Figyelembe véve a suPAR ismert hatását a vese podocitákra és a proteinuria mechanizmusait, valószínű, hogy a suPAR nemcsak a betegség súlyosságának biomarkere, hanem patogenetikai szerepe is van a PUUV fertőzés során fellépő proteinuria kialakulásában.

2.7. Resistin

Az étvágyat és az energiaanyagcserét szabályozó adipokinok bioaktív molekulák, amelyekről először kiderült, hogy a zsírszövet választja ki őket. Később felfedezték, hogy az adipokineket sok más sejttípus termeli, különösen a gyulladásos sejtek, és szabályozzák a gyulladásos válaszokat [79]. A rezisztin egy adipokin, amelyet főként mononukleáris leukociták és különösen makrofágok termelnek [80]. A plazma rezisztin változásait akut fertőzésekben és AKI-ban találták [81–83]. Ezenkívül számos gyulladásos betegség, köztük a szepszis során megnövekedett rezisztinkoncentráció figyelhető meg [84,85]. A plazma rezisztin szintje szignifikánsan magasabb a szeptikus sokkban és AKI-ban szenvedő betegekben, mint az AKI nélküli szeptikus sokkban szenvedő betegeknél, és a rezisztin ezekben a betegekben is modulálja a gyulladásos választ [83]. Ezenkívül a plazma rezisztinszintje megemelkedik akut Dengue-lázban és krími-kongói vérzéses lázban, és a plazma rezisztinszintje szintén súlyos betegséggel jár [82,86].

PUUV fertőzésben a plazma rezisztin koncentrációja megemelkedik az akut fázisban [87]. A magas rezisztinszintek korrelálnak az AKI súlyosságával, valamint számos más, a betegség súlyosságát tükröző markerrel, például a thrombocytopeniával és a kórházi tartózkodás hosszával [87]. A magas plazma rezisztinszint az akut fertőzés során hema turiával és albuminuriával is társult [87]. A rezisztinnek az albuminuria mennyiségével való összefüggése arra utal, hogy a plazma rezisztinszintjét nem csak a vese clearance befolyásolja, hanem szerepet játszhat az AKI patogenezisében is a PUUV fertőzés során [87].

2.8. YKL-40

Az YKL-40, más néven kitináz 3-szerű protein 1 (CHI3L1), egy heparinhoz és kitinhez kötődő gyulladásos glikoprotein, amelyet számos sejt választ ki, különösen aktivált makrofágok és neutrofilek, különböző szövetekben. gyulladás miatt [88,89]. A vaszkuláris simaizomsejtek is termelik az endothel károsodására válaszul [89]. Az YKL-40 szerepet játszik a veleszületett immunrendszer aktiválásában és a monociták makrofágokká való érésében [89]. Részt vesz az endothel diszfunkcióban azáltal, hogy elősegíti a kemotaxist, a sejttapadást, a sejtmigrációt, a sejtújjászervezést és az endothel károsodásra adott válaszként a szövetek átépülését [89]. Az YKL-40 gyulladásos faktorként működik az akut és krónikus gyulladások különböző formáiban, és számos betegség patogenezisében vesz részt [88,89]. Ezenkívül vesebetegségek esetén összefüggésbe hozható a betegség progressziójával és a halálozás kockázatával [90]. Az YKL-40 szintjeit számos fertőzés kimenetelének előrejelzésére mutatták ki. Az YKL-40 szint összefüggést mutatott a közösségben szerzett tüdőgyulladás súlyosságával és a pneumococcus bakteriémia kimenetelével, valamint a szepszis túlélésével [91–93].

PUUV-fertőzésben a plazma YKL{0}} szintje emelkedik az akut fázisban [94]. A plazma YKL-40 szintje összefügg a kórházi tartózkodás hosszával, ami a fertőzés általános súlyosságát tükrözi. Ezenkívül a gyulladás és az AKI szempontjából is az YKL-40 előrejelzi a PUUV által okozott betegség súlyosságát [94]. Ezenkívül a plazma YKL-40 szintje emelkedett marad a PUUV-fertőzés akut fázisában, ami a gyulladásos folyamat jele [94]. Az YKL{7}} szint azonban nem korrelál a vaszkuláris szivárgás jeleivel vagy a thrombocytopeniával [94]. Így úgy tűnik, hogy az YKL-40 nem jelentős tényező a PUUV-fertőzésben megfigyelt vaszkuláris szivárgás kialakulásában.

2.9. Galectin-3 Binding Protein

A galektin-3-kötő fehérje (Gal-3BP), más néven Mac-2-kötő fehérje, egy mindenütt jelenlévő és többfunkciós szekretált glikoprotein, amely a humán szérumban található [95], megnövekedett Gal{{4 }}BP-szinteket különböző fertőzésekben és többféle ráktípusban jelentettek [95]. A Gal{6}}BP magas szérumkoncentrációját mind akut, mind krónikus vírusfertőzésekben (pl. HIV, hepatitis C, Epstein-Barr és dengue vírusfertőzések) kimutatták, és azt is kimutatták, hogy előrejelző értéke van a a fertőzés súlyossága vagy progressziója [96–99]. Ezenkívül a Gal{9}}BP megnövekedett szintjét észlelték a vérkultúra-pozitív bakteriális fertőzésben szenvedő betegek keringésében [96]. Magas szintű Gal{12}}BP-t észleltünk a PUUV által kiváltott akut stádiumú HFRS-ben [100]. Ezenkívül a szintek korrelálnak a betegség súlyosságával, azaz a folyadékretenciót és a kórházi tartózkodás hosszát tükröző változókkal [100]. Érdekes módon a Gal{16}}BP szint a megnövekedett komplementaktivációval is korrelál [100]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Gal{18}}BP vírusellenes hatással rendelkezhet azáltal, hogy a komplementrendszer aktiválásával veleszületett immunválaszt vált ki [100].

2.10. GATA-3

A 2-es típusú citokin transzkripciós faktor (GATA-3) a 2-es típusú T-sejtek generálásához szükséges transzkripciós faktor, és számos sejtvonal vérképzésében számos létfontosságú szerepet játszik [101]. A 2-es típusú T-sejteken kívül a GATA-3 transzkripciós faktort a disztális vesetubuláris és a gyűjtőcsatorna sejtek expresszálják [102]. A keringő mononukleáris sejtekben megemelkedett GATA{7}} mRNS-szintekről számoltak be minimális változású nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél [103].

Akut PUUV-fertőzésben a vizelet üledék GATA{0}} mRNS expressziója megnövekedett a lábadozó fázishoz képest [104]. Ezenkívül a vizelet üledékének GATA{2}} szintje összefügg az AKI mértékével, és a súlyos AKI független kockázati tényezőjeként működik [104]. Ez a PUUV-fertőzött vesék disztális tubuláris vagy gyűjtőcsatorna sejtjeinek sérülésére utalhat [104]

2.11. Neutrophil zselatinázzal asszociált lipocalin

A neutrofil zselatinázzal asszociált lipokalin (NGAL) egy mindenütt jelenlévő glikoprotein, amelyet eredetileg humán neutrofilekből izoláltak [105]. Bizonyos körülmények között a vesében, a májban és a hámsejtekben is expresszálódik [105]. A gyulladás, fertőzés és vesekárosodás felfokozhatja az NGAL szintézisét [105]. A vizeletben vagy a plazmában megemelkedett NGAL-szintet az AKI biomarkereként ismerték fel, és az NGAL-szint az AKI hasznos korai előrejelzője számos klinikai helyzetben [106]. Kimutatták, hogy diagnosztikai és prognosztikai értéke is van az AKI-ra vonatkozóan [106].

Egy német tanulmányban a vizelet NGAL jó előrejelzője a PUUV-fertőzés miatti AKI súlyosságának [107]. A kórházi felvételkor meghatározott NGAL előre jelezte az AKI súlyosságát, és összefüggésbe hozták a kórházi tartózkodás hosszával [107]. Ezért az NGAL segíthet a PUUV-betegek kezdeti kockázati rétegződésében a kórházi felvételkor [107].

2.12. Prokalcitonin

A prokalcitonin (PCT) egyre gyakrabban használt biomarker a szisztémás bakteriális fertőzések korai kimutatására. Egészséges egyénekben a PCT lehasad a pre-prokalcitoninból, a pajzsmirigy C-sejtjei szintetizálják, majd később kalcitoninná alakulnak [108]. Normális esetben fiziológiás körülmények között a szérum PCT szintje nagyon alacsony, de a PCT szintézise gyorsan fokozható az endotoxinok vagy citokinek hatására [108]. A PCT-szintek növekedése szembetűnőbb a bakteriális fertőzésekben, mint a vírusos fertőzésekben vagy a nem fertőző gyulladásos állapotokban, ezért a PCT-t a bakteriális fertőzések megkülönböztetésére használják a vírusfertőzésektől vagy más gyulladásos állapotoktól [108]. Hasznos a bakteriális fertőzések kezelésében és az antibiotikumok abbahagyásával kapcsolatos döntéshozatalban is [108]. A PCT-t egy német vizsgálatban értékelték PUUV-fertőzött betegeken [109]. A PCT emelkedése gyakori volt, de a megnövekedett PCT nem járt súlyosabb betegséggel, beleértve a thrombocytopeniát vagy az AKI-t [109]. Így a PCT nem tűnik hasznos biomarkernek a PUUV által okozott vírusfertőzés súlyosságának értékeléséhez.