COVID-19: Az öregedés fiziológiájának kihívása 1. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

A jelenlegi COVID{0}}-járvány halálozási száma erősen az idősek irányába mutat. A COVID-19 esetek halálozási aránya (CFR) exponenciálisan növekszik az életkorral, megduplázódási ideje körülbelül 7 év, országtól és járványszakasztól függetlenül. Ugyanazt az életkortól függő mortalitási mintát, amelyet Gompertz-törvényként ismerünk, a teljes halálozás és annak fő összetevői a szív- és érrendszeri, anyagcsere-, neurológiai és onkológiai betegségeknek tulajdoníthatók. A COVID-ban-19 elhalálozó betegek többsége legalább egy ilyen állapottal rendelkezik, míg a sikeresen átesett betegek többségénél egyik sem fordul elő. Így a gerontológia nélkülözhetetlen a pandémia kezelésében, amely a gerontológiai koncepciók és előrelépések hitelesítésének mércéjévé válik. A két alapvető alternatív gerontológiai koncepció azt jelenti, hogy az öregedés vagy a sztochasztikus károsodások felhalmozódásából adódik, vagy programozott. E különböző indokok alapján számos feltételezett öregedésgátló gyógyszert javasoltak a COVID{6}} megelőzésének és/vagy kezelésének adjuváns eszközeként. Ezeket a javaslatokat annak összefüggésében tekintik át, hogy ezeknek a gyógyszereknek a molekuláris célpontjait az erőforrás-elérhetőség érzékelői és az erőforrásokat a tárolásra, növekedésre és szaporodásra, illetve önfenntartásra és javításra allokáló molekuláris mechanizmusok közötti jelátviteli útvonalakhoz rendeljék hozzá. Úgy tűnik, hogy mindegyik gyógyszer csak egy részét reprodukálja azoknak a fiziológiás válaszoknak, amelyeket az étrendi kalória korlátozása vagy a fizikai aktivitás ösztönzése okoz, mivel ezek a leghatékonyabb eszközök az öregedés káros megnyilvánulásainak enyhítésére. Patofiziológiai értelemben az endotélium állapota, amely az életkor előrehaladtával romlik, és a fizikai aktivitás jelentősen javulhat, gyakori korlátozó tényező a COVID által támasztott fizikai igénybevételeknek és kihívásoknak való ellenálló képesség szempontjából-19. A jelenlegi járványellenes intézkedések azonban előmozdítják a mozgásszegény beltéri életmódot, ellentétben a leghatékonyabb viselkedési beavatkozásokkal, amelyek csökkentik a COVID{10}} súlyos formái és az elterjedt öregedéssel összefüggő betegségek elleni érzékenységet. A COVID{12}} közegészségügyi megközelítésében a megfelelő egyensúly elérése érdekében a gerontológusokat be kell vonni a virológusok, terapeuták, epidemiológusok és politikai döntéshozók közötti átbeszélésekbe. Jelen kiadvány ennek koncepcionális hátterét javasolja.

Kulcsszavak:COVID-19, öregedés, elméletek, fiziológiai egyensúlyok, közegészségügy,öregedésgátló gyógyszerek, jelzőutak

További információért kattintson ide

BEVEZETÉS

Az idősek feltűnően magas aránya a COVID{0}} áldozatai között (Mueller és mtsai, 2020) és az úgynevezett citokinvihar (Alijotas-Reig et al, 2020; Daneshkhah et al, 2020; Meftahi et al, 2020) al, 2020) súlyos tudományos publikációs viharhoz járulnak hozzá. 2020. október végéig az orvosbiológiai publikációk Pubmed adatbázisa több mint 59,{9}} bejegyzést ad vissza a „COVID” lekérdezésre.

Az ebből eredő zűrzavar közepette a járvány meglehetősen stabil jellegét ismerték fel (Golubev és Sidorenko, 2020; Guilmoto, 2020; Promislow, 2020; Santesmasses et al, 2020): különböző országokban és a járvány különböző szakaszaiban az ottani COVID -19 30 és 80 év közötti (a) életkorú betegeknél a mortalitási arány (esethalálozási arány, CFR=f) exponenciális növekedési mintázatú, ha nő:

Kvantitatív értelemben a COVID{0}}-beteg halálozásának kockázata adott esetben országonként eltérő lehet, az elfogadott diagnosztikai és halálozási kritériumoktól, valamint a COVID{1}} járvány stádiumától függően.mi az a cistancheVagyis az fo paraméter változó. Ugyanakkor az Y paraméter feltűnően stabilnak tűnik. Alacsony variabilitása miatt a CFR (DT= In2/Y) megduplázódási ideje (DT) csak 6 és 8 év között változik, amint az a fent hivatkozott dokumentumokból is kiderül, amelyek szerzői ezt a mortalitási mintát konzisztensnek ismerték fel. az általános halandóság életkortól való függésével, amelyet a gerontológia Gompertz-törvényként vagy modellként ismer:

ahol μ a halálozási ráta (a halandóság erejének is nevezik), t a kronológiai kor, és y a (demográfiai) öregedés ütemeként értelmezhető.

Az Y kezdeti becslései megegyeztek az emberekre jellemző y értékekkel, azaz {{0}},12-0,14 év-l (lásd pl. Golubev A, 2019 és az abban található hivatkozásokat). Ilyen y az emberi halálozási ráta megduplázódási idejét (MRDT) körülbelül 7 évre teszi. Összességében ez azt jelenti, hogy az életkor mintegy 30-ról 70 évre emelkedésével a COVID{9}} tüneti eseteiben a halálozás kockázata kb. 2 (75-35)/7,5 ≈40, ami közel áll ahhoz, ami az általános populációban a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázatához kapcsolódik. Azt a folyamatot, amely növeli a halálozás kockázatát az életidő növekedésével, öregedésnek nevezik.

Az alábbiakban bemutatjuk, hogy az öregedéssel kapcsolatos kutatások előrehaladása hozzájárulhat a COVID{0}} patofiziológiája és a világjárvány egyéb kiemelkedő aspektusai közötti összefüggéseinek megértéséhez, ideértve az immunológiai, epidemiológiai, terápiás és megelőző vonatkozásokat is.

A Cistanche öregedésgátló hatású

A MORTALITÁSI STATISZTIKA MINT A GERONTOLÓGIA ÉS A COVID-KUTATÁS KÖZÖTTI FELÜLET{0}}

Amint több adat válik elérhetővé a COVID-nak{0}} tulajdonított halálozásról, a fenti mennyiségi becslések újraértékelést igényelhetnek; A halandóság ezen aspektusának az életkortól való függésének minőségileg exponenciális mintázata azonban egyre jobban beigazolódik (O'Driscoll et al, 2020). A kezdeti becslések elsősorban 10-éves korintervallumokban összegyűjtött adatokon alapultak. A fenti vitát az alábbiakban szemléltetjük 5-évenként begyűjtött adatokkal, ahogy azt Hollandiában is elfogadják (lásd a „Epidemiologische helyzet COVID{4}} in Nederland” közleményeket).

Az 1A. ábra azt mutatja be, hogy a COVID-nak tulajdonított korspecifikus mortalitás hogyan függ az általános népesség életkorától-19. Az adatpontokat úgy hozzuk létre, hogy a COVID-19 miatti bejelentett halálesetek számát 5-éves korintervallumokban, amelyek 30 évtől kezdődnek, elosztjuk a 2018-as népességszámmal a megfelelő korintervallumokban, ami lehet megtalálható a Human Mortality Database²-ben (HMD), és az eredményeket ezen intervallumok közepéhez viszonyítva ábrázolja. A felső pontsor a járvány kezdetétől április 20-ig tartó időszakban bekövetkezett összesített halálozási számra vonatkozik, amely magában foglalja az újonnan diagnosztizált esetek csúcsát is. Az alsó sorozat a május 4. és június 30. közötti időszakra vonatkozik, amikor is a járvány a plató szakaszába lépett.bioflavonoidokA két járványszakaszhoz kapcsolódó halálozások eltérő számát (3751, illetve 793) tükrözik az egyes regressziós egyenesek eltérő pozíciói. Ezzel mindkét adatpont meglehetősen jól esik egyenes regressziós egyenesekre, amelyek szinte párhuzamosak a két epidemiológiai helyzet közötti összes különbség ellenére, beleértve a COVID-kezelés közegészségügyi megközelítésében bekövetkezett változásokat is-19.

Az 1B. ábra azt mutatja, hogy a COVID-19 CFR, vagyis a halálos COVID-19 esetek aránya a tünetekkel járó betegek között, hogyan függ az életkortól a járvány két időszakában. Figyelemre méltó különbség van az IA és a B ábra között. Az IA ábrán a COVID-nak tulajdonított halálozási arányokat-19 a teljes populációhoz viszonyítva becsülték meg a megfelelő korintervallumon belül. Ezek a halálozási arányok nem egyeznek meg a fertőzések halálozási arányával (IFR), amelyet a fertőzöttek száma alapján kell megbecsülni, beleértve a tünetmentes eseteket is. Az IB ábrán a halálozási arányokat szintén nem a fertőzöttekkel szemben becsüljük, akiknek a száma általában bizonytalan. Ehelyett a regisztrált tünetekkel járó COVID{4}} esetekhez viszonyítva becsülik meg őket. Ez az oka annak, hogy a felső halálozási arányok kevesebb, mint 0,3 százalék az lA. ábrán, és olyan magasak, mint a 30 százalék az 1B. ábrán.

Bár az lA. ábrán látható két regressziós egyenes különbözik a COVID{0}} halálesetek eltérő száma szerint a járvány két különböző időszakában, mégis csaknem párhuzamosak. Az 1B. ábrán látható két regressziós egyenes, amelyek a COVID-19-hozzárendelt halálozási adatokon alapulnak, a regisztrált COVID-19 esetekhez (CFR) képest normalizálva, gyakorlatilag azonosnak tűnnek. Az 1B. ábrából levezetett CFR 40 évre vonatkozó becslései kb

{{0}},3 százalék . A (GolubevandSidorenko,2020)-ban bemutatott hasonló grafikonból származó CFR-becslések Spanyolország esetében 0,2 százalék március 23-án, 0,4 Spanyolország esetében május 11-én, és 0,75 Svédországban és Olaszországban. május 13). A CFR-ben elért, legfeljebb 3{13}}szeres különbségek arányosak az információbeli különbségekkel, ami így igencsak észrevehető lehet, ha különböző országokat és járványstádiumokat hasonlítunk össze.vegyél cistanche-tUgyanakkor Y sokkal stabilabb, amint azt a halálozási DT tükrözi, amely Olaszországban, Svédországban és Spanyolországban körülbelül 7,5 év, Hollandiában pedig 6 év.

Ráadásul a CFR-vonalak itt, valamint Golubev és Sidorenko(2020)-ban minden esetben csaknem párhuzamosak azokkal a sorokkal, amelyek megfelelnek a teljes életkor-specifikus halálozási rátáknak 2018-ban, a legutolsó évben, amelyre vonatkozóan a HMD-ben rendelkezésre állnak a halálozási adatok. Ennek megfelelően a CFR-hez (DT) és a teljes népesség halálozási arányához (MRTD) kapcsolódó megduplázódási idők minden esetben hasonlóak, összhangban azzal, amit korábban a COVID{3}} járványokról szóló kevésbé részletes adatok alapján kimutattunk. Olaszország, Spanyolország és Svédország (Golubev és Sidorenko, 2020), Kína, Dél-Korea és az Egyesült Államok (Santesmasses et al, 2020), valamint Nyugat-Európa és Észak-Amerika általában (Guilmoto, 2020). A COVID-nak tulajdonított halálozási kórképek -19 az általános populációban(IA ábra) kisebbek.

A halálozási ráta megduplázódási ideje azt sugallja, hogy életkortól függően mennyi az esélye annak, hogy valaki 1 év alatt bármilyen okból meghal. A DT azt javasolja, hogy a COVID-19-betegek (nem minden SARS-CoV-vel-2 fertőzött ember, beleértve a tünetmentes alanyokat is) halálának esélye az életkortól függ, időintervallumot nem határoznak meg, kivéve, hogy a halálozás általában akkor következik be, ha a SARS-CoV-2 összehúzódása után körülbelül három héten belül megtörténik. Az esélyek korfüggősége mindkét esetben közel azonos.

Azonban sem az MRDT, sem a DT nem utal arra, hogy a COVID{0}} tünetmentessé válásának esélye hogyan függ az életkortól. Ezt a függőséget a (i) SARS-CoV-nak való kitettség -2; (ii) az expozíció utáni fertőzés és (i) a fertőzés után felismerhető tünetek kialakulásának esélye közötti életkori függőségek szuperpozíciója határozza meg. A tünetekkel járó COVID{4}} esetek előfordulási gyakoriságában bekövetkező általános életkorfüggő változások e három aspektusában az elsődleges, bár nem kizárólagos, de a viselkedési, illetve a szociális, immunológiai és patofiziológiai tényezők járulnak hozzá, feltéve, hogy az elbírálás kritériumai. A COVID{5}} tüneti esetek egyformán vonatkoznak minden korosztályra.

A fenti (i) és (ii) szempontok az életkor-specifikus SARS-CoV-2 szeroprevalenciára vonatkozó adatokban szerepelnek. Az ilyen Spanyolországban gyűjtött adatok (Pollan és mtsai, 2020) összességében azt sugallják, minden helyi sajátosság ellenére, hogy a gyermekkortól a korai felnőttkorig tartó, mintegy 4-5 százalékos növekedést követően a SARS-Cov-ban nincs rendszeres változás. -2 szeroprevalencia az élettartam hátralévő részében. Ez szinte biztossá teszi, hogy a CFR-nél jóval alacsonyabb IFR-nek továbbra is hasonló korfüggőséggel kell rendelkeznie, amit a közelmúltban is megerősítettek (O'Driscoll et al, 2020), annak ellenére, hogy a beteg regisztrálása között több köztes szakasz is van. és sorsa, beleértve a kórházi kezelést és az intenzív osztályra való felvételt, amelyek sajátos életkori függőségüket jellemzik.

Az (i) szempontot a 2. ábra szemlélteti, ahol az adatpontokat úgy állítottuk össze, hogy a regisztrált COVID{1}} esetek számát elosztották az egyes 5-éves korintervallumokra a populáció méretével a megfelelő intervallumokban. Látható, hogy a kb. 30 és 65 év közötti korintervallumban viszonylag keveset változik a tünetmentes COVID-19 beteggé válás esélye, majd a szeroprevalenciától eltérően exponenciálisan emelkedik, miközben a DT közel van. az úrvacsorára 7 év. A 65 év feletti korban tünetmentes COVID{7}}-beteggé válás kockázatának meredek növekedésének lehetséges oka az lehet, hogy sok nyugat-európai országban, köztük Hollandiában az ilyen korú emberek jelentős része találja magát. ápolóházakban koncentrálódik (O'Driscoll et al., 2020).

A COVID{0}} CFR DT-je eleve bármilyen tényezőben eltérhet az általános MRDT-től. Azonban minden DT egy feltűnően szűk közös tartományba esik. Ez arra a valamiképpen megnyugtató következtetésre vezethet, hogy a természetben létezik valami rend, amely még az antropogén zűrzavar közepette is megtalálható, feltéve, hogy megfelelő koordinátákat és nézőpontot választanak.cisztanchEz a következtetés egyúttal nyugtalanító, ami az öregedés borús jelenségét illeti.

A fentiek együttesen egyrészt a gerontológiát nélkülözhetetlenné teszik a COVID kezelésében{0}}. Másrészt a

A COVID{0}} világjárvány a gerontológia viszonyítási alapjává válik koncepciói és fejlesztései érvényesítésében.

AZ ÖREGEDÉSGÁTLÓ BEAVATKOZÁSOK ALKALMAZÁSÁNAK INDOKLÁSA A COVID KEZELÉSÉRE Ugyanez vonatkozik arra, hogy a modellt az általános mortalitásra vagy a COVID{2}} CFR-re alkalmazzuk, mint a populáció mércéjét, a halálos hatásokkal szembeni ellenállóképesség fiziológiai képességeinek csökkenésének mértékét. Az ilyen hatások nemcsak a testen kívülről, hanem belülről is származhatnak. Azok a fiziológiai funkciók, amelyek az ilyen nemkívánatos eseményeket előidéző ​​belső erők szabályozására fejlődtek ki, nem kevésbé nélkülözhetetlenek a fittséghez és a túléléshez, mint azok a funkciók, amelyek a testnek a külső körülményekkel való interakcióját szabályozzák, és amelyek halálos károkat okozhatnak (Golubev, 2009). különösen az immun- és véralvadási rendszerek jelentős forrásai a potenciálisan halálos belső hatásoknak, amelyek autoimmun állapotokban és intravaszkuláris véralvadási eseményekben nyilvánulhatnak meg. Valójában az intravaszkuláris koagulációval összefüggő autoimmun rendellenességek és szisztémás szeptikus válaszok előfordulási gyakorisága nő az időseknél (Vadasz és mtsai, 2013; Mayr és mtsai, 2014; Starr és Saito, 2014). A COVID-19 elleni túlzott vagy elfogult immunválaszok arányának életkorral összefüggő növekedése, amely „citokinviharként” (Meftahi és mtsai, 2020) és intravaszkuláris koagulációként (Colantuoni et al., 2020) nyilvánul meg Az emberi szervezet azon képessége, hogy kontrollálja a fenyegetésekre adott válaszait, az öregedés során egyre inkább veszélybe kerül.

Az endogén patogén események és folyamatok kontrollálhatóságának korfüggő csökkenése a főbb nem fertőző betegségek, köztük a rákos megbetegedések, a szív- és érrendszeri betegségek (pl. érelmeszesedés és szívelégtelenség), a neurodegeneratív előfordulásának korfüggő növekedésében nyilvánul meg. betegségek és anyagcserezavarok, például elhízás, metabolikus szindróma és 2-es típusú cukorbetegség. Ez a lista számos tüdőpatológiát is tartalmaz, amelyek különösen arra a fiziológiás rendszerre jellemzőek, amely a leginkább érzékeny a COVID-re-19.cistanche AusztráliaA betegségek krónikus obstruktív tüdőbetegség és több baktériumfaj által okozott fertőző tüdőgyulladás. Fontos, hogy az újonnan diagnosztizált esetek és az ezeknek tulajdonított halálesetek előfordulási gyakoriságának korfüggő növekedése közel exponenciális, a megfelelő DT-k pedig az MRDT-hez közelítenek (Newman és Easteal, 2017; Promislow, 2020; Santesmasses et. al, 2020). Ebből az derül ki, hogy nincs semmi rendkívüli az öregedés és a COVID-hoz kapcsolódó halálozási arányok közötti összefüggésben-19. A kapcsolatok a mindenféle halálos hatásokkal szembeni ellenálló képesség életkorfüggő csökkenésének egy sajátos megnyilvánulását vizsgálják. A halálozás ebből eredő növekedését részben tompíthatják a halálos hatások elkerülésére vagy leküzdésére megszerzett készségek, különösen a korábban talált fertőző ágensek elleni megszerzett immunitás. Ennek megfelelően egyes fertőzések későbbi életkorban jobban tolerálhatók. Ez azonban nem igaz az újonnan megjelenő vagy gyorsan mutáló fertőző ágensekre, mint például a SARS-CoV{7}} vagy az influenzavírusokra.

Az (emberi) test mindenféle káros hatásokkal szembeni ellenálló képességének életkortól függő csökkenése (a funkcionális tartalék elvesztése), valamint számtalan molekuláris és sejtes életkorfüggő változás ebbe a hanyatlásba való integrálódási útja az, amit a fiziológia. az öregedésről szól (Beek et al, 2016; Navaratnarajah és Jackson, 2017). Fontos nyitott kérdés, hogy a funkcionális tartalékok rendszerint közel lineáris csökkenése hogyan alakul át a mortalitás szinte exponenciális növekedésébe? A probléma különböző megközelítéseit tekintjük át (Golubev, 2009 Golubev A., 2019; Golubev, 2019; Golubev és Anisimov, 2019).

Mindenesetre a fent említett öregedéssel összefüggő patológiák közül legalább egy, amelynek prevalenciája az életkorral exponenciálisan növekszik, a COVID{2}} áldozatainak akár 95 százalékában is előfordul, míg azok a betegek, akiknél egyik állapot sem szenved, általában áthaladnak a SARS-en. A CoV-2 fertőzés tünetmentesen, vagy csak enyhe tüneteket tapasztal (Shamshirian és mtsai, 2020; Zhang és mtsai, 2020). Csábító tehát az a feltételezés, hogy az életkorral összefüggő patológiák előfordulásának exponenciális növekedése és a COVID{8}} betegek által tapasztalt halálos szövődmények számának ezzel párhuzamosan történő növekedése közös hátterű, vagy valamilyen más módon kapcsolódnak egymáshoz. Ebből a feltételezésből azonnal levonható az a következtetés, hogy azok az eszközök, amelyek segíthetnek a közelmúltban felismert COVID megelőzésében vagy kezelésében, megtalálhatók azon eszközök között, amelyeket javasoltak az edzettség korfüggő hanyatlásának és az ezzel járó, régóta ismert betegségek kialakulásának enyhítésére. az életkorral összefüggő kóros folyamatokat, vagy akár magát az öregedést is lassítja.

A mintegy négyszáz bejegyzést felhalmozott Geroprotectors³ és DrugAge nyilvános adatbázisokban található azoknak az anyagoknak a listája, amelyekről állatmodellekkel – a fonálférgektől a főemlősökig – végzett legalább néhány kísérletben kimutatták, hogy meghosszabbítják élettartamukat azáltal, hogy vélhetően lassítják öregedésüket. . Mindazonáltal az ilyen anyagok legfeljebb egy tucatnyi mennyisége ad konzisztens eredményeket emlősöknél, ezért emberre gyakorolt ​​hatásukat klinikai vizsgálatok és/vagy populációs felmérések során értékelik (Qian és Liu, 2018; Piskovatska et al, 2019; Gonzalez- Freire et al, 2020). A COVID-19 kezelésére javasolt anyagok közül azokat a 3. ábra tartalmazza. Figyelemre méltó módon mindegyik molekuláris célpontja néhány jelátviteli útvonalnak tulajdonítható, amelyek mindegyike konvergál a betegséget közvetítő molekuláris mechanizmusokhoz. fiziológiai válaszok arra a két nem gyógyszeres beavatkozásra, amelyekről ismert, hogy az összes eddig e tekintetben vizsgált emlősnél, így az embernél is növelik az élettartamot. A beavatkozások a következők: 1) diétás kalória korlátozás és 2) fizikai aktivitás elősegítése.

Egyetlen séma sem képes befogadni számos fontos mechanikai részletet, amelyek több áttekintésben is megtalálhatók (Pan és Finkel, 2017; Vitale et al, 2019; Liu és Sabatini, 2020). A 3. ábra csak azt a tényt hivatott szemléltetni, hogy számos, az öregedés és a COVID káros hatásainak kezelésére javasolt szer molekuláris célpontja-19 mind leképezhető a jelátviteli útvonalak közös hálózatára.

A jelen vita másik korlátja, hogy csak azokat az anyagokat veszik figyelembe, amelyeket általában feltételezett öregedésgátló szernek minősítenek (lásd a fent említett adatbázisokat és hivatkozásokat), míg más anyagokat is javasolnak, amelyek hasznosak lehetnek mindkét öregedéssel kapcsolatos állapotok kezelésében. és COVID-19. Különösen a súlyos COVID{2}} esetek és az idősek körében gyakori D-vitamin-hiány pótlása javasolt az öregedés (Hill et al., 2018) és a COVID{4} káros hatásainak enyhítésére. } (Daneshkhah et al. 2020; DeLuccia et al., 2020; Padhi et al., 2020). A D-vitamin biológiailag aktív, endogén hidroxilezett származékairól azonban nem ismert, hogy azonnal célba veszik a 3. ábrán látható útvonalakat, és nagyobb valószínűséggel módosítják az immunrendszerre jellemző molekuláris gépezetet (Sassi et al, 2018). A jelen megbeszélés nem érinti azt a kérdést sem, hogy hogyan változnak a SARS-CoV{11}} és a gazdaszervezetekkel való kölcsönhatásai, például a renin-angiotenzin rendszerrel (RAS) kapcsolatosak (Nishiga et al, 2020). az öregedés során, és közvetlenül módosíthatják a szerek és a javasolt beavatkozások az ezekből a változásokból eredő korral összefüggő rendellenességek korrigálására. Ezt a témát számos áttekintés tárgyalja, például (Sahebnasagh et al, 2020; Quiles et al, 2020; Wang és Yang, 2020).

Ez a cikk a HIPOTÉZIS ÉS ELMÉLETből származik, közzétéve: 2020. december 3. DOI: 10.3389/fphys.2020.584248