Kapcsolatfelvétel:jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benameur1t, Raffaella Soleti2, plusz t◎, Maria Antonietta Panaro3, Maria Ester La Torre4, Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 és Chiara Porro 4,*⑤

1 Orvosbiológiai Tudományok Tanszék, Orvostudományi Főiskola, King Faisal Egyetem,

Al-Ahsa 31982, Szaúd-Arábia; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Universite de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F{1}} Angers, Franciaország;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3 Biotechnológia és Biofarmaceutika Biotudományi Tanszék, Bari Egyetem, 70125 Bari, Olaszország;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Tanszék, Foggia Egyetem, 71121 Foggia, Olaszország;

esterlatorre@unifg.it (OLvadás); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Dietetikai és Sportorvosi Egység, Humánélettani részleg, Kísérleti Orvostudományi Tanszék,

Luigi Vanvitelli University of Campania, 81100 Nápoly, Olaszország Levelezés: chiara.porro@unifg.it t Ezek a szerzők egyformán hozzájárultak ehhez a munkához.

A Cistanche öregedésgátló hatással rendelkezik

Absztrakt: A tápanyagok és lehetséges előnyeik új kutatási területet jelentenek a modern orvostudományban az egészségre gyakorolt ​​pozitív hatásuk szempontjából. A kurkumint, a Curcuma longa fajokból kivont sárga polifenolos vegyületet széles körben használják a hagyományos ájurvédikus gyógyászatban számos betegség megelőzésére és szembeállítására, tekintettelantioxidáns, immunmoduláló, gyulladáscsökkentő, antimikrobiális, szívvédő, nefronvédő, májvédő, daganatellenes és reumaellenes tulajdonságok. Az elmúlt években a kurkumin kutatása az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek kezelésére irányult. Az öregedés egy fiziológiás folyamat, amelyben a sejtek működése belső vagy külső ingerek hatására csökken. Az oxidatív stressz az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek egyik legfontosabb oka. Ezenkívül sok életkorral összefüggő rendellenesség, például rák, ideggyulladás és fertőzések alacsony fokú krónikus szisztémás gyulladások következménye. A különböző fehérjékre ható kurkumin szembeállítja az oxidatív stresszt és a gyulladást. Az agyban a kurkumin modulálhatja a mikroglia által kiváltott gyulladást. Végül agydaganatokban a kurkumin csökkentheti a daganat növekedését a telomeráz aktivitás gátlásával. Ez a felülvizsgálat hangsúlyozza aöregedésgátlóA kurkumin szerepe az agyi öregedés elleni küzdelemben. Ezenkívül a kurkumin biológiai hozzáférhetőségét növelő új készítményeket tárgyalják.

Kulcsszavak: kurkumin; természetes flavonoid; öregedésgátló; ideggyulladás; telomerázok; antioxidáns; gyulladáscsökkentő

1. Bemutatkozás

Napjainkban az emberek várható élettartama növekszik, és az öregedésbiológiával foglalkozó tanulmányok igyekeznek tisztázni azokat a biokémiai és genetikai folyamatokat, amelyek idővel öregedéshez vezetnek, és új stratégiákat találni e folyamat ellen.

Az öregedés olyan folyamat, amelyben a fiziológiai funkciók visszafordíthatatlan és fokozatos hanyatlása következik be; ez a veszteség a legfontosabb életkorral összefüggő betegségekhez vezethet, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a mozgásszervi betegségek és az ízületi gyulladások, a neurodegeneratív betegségek és a rák [1].

Különféle öregedési mechanizmusokat azonosítottak, köztük a genomi instabilitást, a telomerek rövidülését, az epigenetikai változásokat, a mitokondriális diszfunkciót, a sejtek öregedését, az őssejt-kimerülést és a megváltozott intercelluláris kommunikációt [2].

Az elmúlt években számos tanulmány jelent meg a táplálkozásról és annak egészségre gyakorolt ​​hatásáról. Több tanulmány is beszámolt arról, hogy a gazdag étrendantioxidánsokés a gyulladáscsökkentő csökkentheti az életkorral összefüggő kognitív hanyatlást és a különböző neurodegeneratív betegségek kialakulásának kockázatát.

A kurkumin a Curcuma longa Linn-ből kivont természetes polifenol, amely különböző biológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, mint pl.antioxidáns, immunmoduláló, gyulladáscsökkentő, antimikrobiális, szívvédő, neuroprotektív, májvédő, daganatellenes, reumaellenes ésöregedésgátló[3]. A kurkumin kémiai neve 1,7-bisz(4-hidroxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dién-3,{{ 9}}dion, kémiai képlete C12H20O6; két aromás gyűrű alkotja metoxi-fenolcsoporttal, lineáris szénlánccal összetörve, és egy , -telítetlen -diketon csoporttal [4] (1. ábra).

1. ábra A kurkumin kémiai szerkezete.

A kurkumin, más polifenolokhoz hasonlóan, pleiotróp aktivitással rendelkezik. Valójában a kurkumin számos fehérjével kölcsönhatásba lépő képessége miatt sejtválaszt indukálhat külső ingerekre. Ezenkívül a kurkumin fel- és leszabályozza a különböző miRNS-eket, és részt vesz a sejtek epigenetikai változásaiban [5].

Az öregedés bizonyos típusú daganatok egyik kockázati tényezője, és a rák aránya magasabb az idősebbeknél, mint a fiatalabb korosztályoknál.

Különböző tényezők magyarázhatják a rák és az öregedés közötti kapcsolatot: az öregedési folyamat során fokozódik az oxidatív stressz és a DNS-károsodások és a sejtek öregedése; Idősebb egyének immunfunkcióinak fokozatos hanyatlása következik be, és a kialakuló daganatok elleni immunválasz kudarcot vallhat [6].

Ebben az áttekintésben az a célunk, hogy tisztázzuk aöregedésgátlóa kurkumin tulajdonságait az agyban azáltal, hogy különböző célfehérjékre hat, indukálvaantioxidánsés gyulladásgátló események, modulálják a mikroglia neuroprotekcióját, és végül a telomerázra hatnak a rák progressziójának megállítására. Továbbá elemezni fogjuk, hogyan lehet leküzdeni a kurkumin klinikai alkalmazásának bizonyos korlátait, amelyeket a rossz biológiai hozzáférhetőség alacsony oldhatósága és a hidrofób szerkezetével kapcsolatos stabilitás jelent innovatív biotechnológiai stratégiákkal, például a nanoszállításon alapuló megközelítésekkel.

2. Az öregedési folyamat biológiája, jellemzői és biomarkerei

Az öregedés egy összetett folyamat, amely különböző események kölcsönhatásából ered, beleértve a véletlenszerű, környezeti, genetikai és/vagy epigenetikai beavatkozásokat a test működésébe [7,8]. Az öregedést a legtöbb élő szervezetet érintő fiziológiai funkciók leromlása jellemzi, amelyet a molekuláris útvonalakon belüli változások támasztanak alá, és ez a legmélyebb kockázati tényező számos korai életkorral összefüggő betegség számára. Ráadásul az öregedés sokrétű változásokkal jár, amelyek az emberi test szerveződésének minden szintjét érintik. Ide tartoznak a neurodegeneratív, izom-csontrendszeri, anyagcsere-, szív- és érrendszeri, immunrendszeri rendellenességek és a rák, amelyek növelhetik a halálozási esélyt [1,9,10]. A gyakran leírt sejt- és molekuláris öregedés jellemzői a genomiális instabilitás, a telomerek kopása, az epigenetikai változások, a proteosztázis elvesztése, a tápanyag-érzékelés deregulációja, a mitokondriális diszfunkció, a sejtek öregedése, a megváltozott intercelluláris kommunikáció és az őssejtfunkciók hanyatlása [2,11–13 ]. Valójában számos szövet regenerációs és javítóképessége csökken az életkorral, mivel számos őssejt szövetjavító képessége csökken [14]. Következésképpen az elöregedett hematopoietikus őssejt-transzplantáció veszélybe kerülne. A meglévő adatok ellenére nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy mely molekuláris, sejtes vagy fiziológiai változások a legfontosabb mozgatórugói az öregedési folyamatnak, és/vagy ezek hogyan befolyásolják egymást [15,16].

Az öregedés meglévő konzervált jellemzői/markerei ellenére az öregedés következményei nemcsak egy-egy szöveten, hanem egyénenként is változhatnak. Bár az irodalom leírja az öregedés különféle molekuláris okait, amelyek rendkívül összetett kölcsönhatásokkal járnak, számos út alapvető mechanizmusának megértése még mindig nem teljesen ismert.

3. A kurkumin antioxidáns szerepe

Széles körben leírták, hogy a megnövekedett oxidatív stressz megváltoztatta a lipidek, fehérjék és nukleinsavak szerkezetét és funkcióit, hozzájárulva ezzel a nem működő fehérjék felhalmozódásához és a lipidperoxidációhoz. A sérült nukleáris és mitokondriális DNS különösen a mitokondriális diszfunkcióhoz és sejthalálhoz vezet [17,18]. Ezek a diszfunkciók viszont nemcsak felgyorsítják a szervezet öregedési folyamatát, hanem végső soron számos krónikus és degeneratív rendellenesség kialakulásához is hozzájárulnak, mint például a neurodegeneratív betegségek (Alzheimer- és Parkinson-kór), demencia, rák, érelmeszesedés, elhízás, cukorbetegség. , érrendszeri betegségek, csontritkulás, metabolikus szindróma és öregedés [19,20].

Valójában az oxidatív stressz okozta károsodás az öregedés fontos ismertetőjele, és számos, életkorral összefüggő betegség patogenezisének, valamint a betegség státuszának lényeges összetevője [21]. Ezenkívül az oxidatív stressz oka a reaktív oxigénfajták (ROS) termelése a sejtekben és szövetekben, valamint a biológiai rendszerek azon képessége között, hogy ezeket a reaktív termékeket detoxikálja [22]. Fontos, hogy az öregedési folyamat környezeti, farmakológiai és táplálkozási stratégiákkal korrigálható [23].

Figyelemre méltó, hogy a természetes anyagok, például a kurkumin vagy származékai szerepének vizsgálata magasantioxidánsAz oxidatív stresszt ellensúlyozó potenciál hatékony megelőző intézkedésnek tűnik a szabad gyökökhöz kapcsolódó öregedés ellen [24] (1. táblázat). Ez egyértelmű megközelítést biztosítana a lehetséges terápiákhoz, amelyek elősegíthetik az egészséges öregedést.

Számos tanulmány rávilágított a kurkumin oxidatív és nitrozatív stresszel szembeni védőhatására több sejtes és állati modellben. Ez a hatás a malondialdehid (MDA), a fehérje-karbonilok, a tiolok és a nitrotirozin csökkent szintjén keresztül érhető el [25]. Ezenkívül a kurkumin serkentette a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a kataláz aktivitását.antioxidánsa metabolikus reakciók során keletkező szabad gyökök elleni védekező mechanizmus enzimjei [26].

Az oxidatív stressz három fő stratégiával csökkenthető: (1) a környezeti tényezőknek való kitettség csökkentése; (2) az oxidatív stressz csökkentése a mitokondriális energiatermelés és -hatékonyság stabilizálásával; (3) az endogén és az exogén mennyiségének növeléseantioxidánsokszintek [27]. A fizikai aktivitás azon stratégiák egyike, amelyekről ismert, hogy ellensúlyozzák az oxidatív stressz negatív hatásait és késleltetik az öregedést. Valójában a mérsékelttől az erőteljesig terjedő intenzitású testmozgás legalább heti 5 napon keresztül a megfelelő életmóddal együtt kritikus eleme az oxidatív stressz toxicitásának és egészségre gyakorolt ​​káros hatásainak ellensúlyozásának azáltal, hogy növeli a stresszt.antioxidánsszintek [28]. Ezenkívül a mérsékelt és rendszeres testmozgásról számoltak be, hogy terápiás hatású az öregedésben, és csökkenti számos korral összefüggő betegség kockázatát. Ezen egészségjavító hatások ellenére egyetlen testmozgás is fokozhatja az anyagcserét, az oxidatív stresszt, a gyulladást és az izomfáradtságot közvetlenül az edzés után [29].

A táplálkozási készítményekről kimutatták, hogy egyöregedésgátlószerepét, és fogyasztásuk megelőzésként erősen ajánlottantioxidánseszköz, állandó és megfelelő fizikai aktivitás mellett [30,31]. Kémiai szerkezetének köszönhetően a kurkumin a ROS és a reaktív nitrogénfajták (RNS) kiváló megkötőjének bizonyult [32], és a GSH, kataláz és SOD enzimek modulálásával képes mérsékelni vagy megelőzni a testmozgás által kiváltott oxidatív stresszt és gyulladást. és a ROS-t generáló enzimek, például a lipoxigenáz/ciklooxigenáz és a xantin-hidrogenáz/oxidáz gátlása [31]. Ez megerősítette azt a meggyőződésünket, hogy a kurkumin az arany táplálék, amely bizonyítottan képes megelőzni/késni az életkorral összefüggő betegségek kialakulását [33,34].

A 4 hétnél hosszabb ideig tartó randomizált, kontrollos vizsgálatok során a kurkumin kiegészítésnek az oxidatív stressz biomarkerekre gyakorolt ​​hatásait vizsgálták, beleértve a glutation-peroxidáz (GPX) aktivitását az eritrocitákban, a szérum MDA-koncentrációit és az SOD-aktivitást, és azt mutatták, hogy jelentősen csökkent a keringő MDA és az SOD aktivitás jelentős növekedése. Ezt a csökkentő hatást 600 mg/nap vagy annál nagyobb kurkumin dózisoknál figyelték meg [35].

Számos bizonyíték utal arra, hogy az oxidatív stressz elősegíti a petefészek öregedését és az öregedéssel összefüggő rendellenességek kialakulását, beleértve a telomerek rövidülését, a mitokondriális diszfunkciót, az apoptózist és a gyulladást. Ez az életkorral összefüggő termékenység csökkenését eredményezi az emberek és a különféle állatok esetében [36]. A kurkumin védőhatást mutatott a petefészkekben, több mechanizmus bevonásával [37]. A specifikus hatások és mechanizmusok a következő mechanizmusokra vonatkoztak: (1) a petefészek oxidatív károsodásának enyhítése, a nukleáris faktor-eritroid -2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2), hem oxigenáz-1(HO-1) növelése , SOD és SOD1 szintek, miközben csökkentik a ROS termelést és az MDA szintet; (2) a kaszpáz-3 és -9 szintjének csökkentése; és (3) mint gyulladásgátló szer, csökkenti a gyulladásos markerek, például a CRP, a TNF- és az IL szintjét{18}}. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kurkumin mint oxidatív stressz-modulátor terápiás beavatkozást jelenthet a petefészek öregedésének késleltetésében [37–42].

Amint azt fentebb tárgyaltuk, az öregedés a szervek szerkezetének és működésének különféle változásaihoz kapcsolódik. Így a vese öregedése egy többtényezős és összetett folyamat, amelyet számos morfológiai és funkcionális változás jellemez. A vese öregedésében szerepet játszó tényezők közé tartozik a telomerek rövidülése, a sejtciklus leállása, a krónikus gyulladás, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása, a csökkentantioxidánsglomeruláris fibrózis kialakulása. A kurkumin erős biológiai és farmakológiai hatást fejt ki a vese egészségére [43]. Az öregedés független kockázati tényező, amely növeli a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának valószínűségét, ami elsősorban az artériák átépülésének és a vaszkuláris endothel diszfunkció kialakulásának köszönhető [44]. Egy másik ígéretesöregedésgátlóA kurkumin-kiegészítés potenciálját egészséges középkorú idősebb férfiaknál és posztmenopauzás nőknél mutatták ki. Valójában 12 hetes kurkumin adagolás javította a rezisztencia artériák endothel funkcióját azáltal, hogy növeli a NO biológiai hozzáférhetőségét és csökkenti a vaszkuláris oxidatív stresszt. Ez azt sugallja, hogy a kurkumin kritikus szerepet játszik az érrendszer egészséges endotéliumának megőrzésében az öregedés során, ami alapvető eleme az érelmeszesedés és az artériás betegségek megelőzésének [45]. Egy másik tanulmány a szérum LDL-koleszterin- és trigliceridszintjének csökkentésén keresztül további alátámasztást nyújt a kurkumin öregedéssel kapcsolatos szerepéről a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának kitett betegeknél [46]. Ígéretes kutatási lehetőségnek tűnik a kurkumin hosszú távú előnyeinek meghatározása szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő vagy szív- és érrendszeri rendellenességek kialakulásának kockázatában szenvedő betegeknél. Az oxidatív stressz által kiváltott felgyorsult öregedés nem-specifikus különbségeket eredményez a hosszú élettartamban és az életkorral összefüggő neurodegenerációra való hajlamban. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a kurkumin meghosszabbítja a gyümölcslegy-modell (Drosophila melanogaster) élettartamát az SOD aktivitás fokozása révén [47]. Ezeket az eredményeket más adatok is megerősítették, amelyekben a kurkumin indukálta nem-specifikus in vivo válaszokat az oxidatív stresszre. Ez magában foglalja a hidrogén-peroxiddal szembeni védelmet és a Drosophila melanogaster viselkedésének megváltozását. Ez a génexpresszión alapulhat, és nemtől függő módon támogatja a kurkumin öregedésgátló szerepét [48]. A kurkumin azon hormetikus szerek osztályába tartozik, amelyek stabilizálják az Nrf2-t és fokozzák a HO-1 expresszióját. A kurkumin beindítja az Nrf2 útvonalat, amelynek kulcsszerepe van az antioxidáns enzimek, például a tioredoxin-reduktáz, a Hsp70 és a sirtuinok aktiválásában [49–52]. Ezen túlmenően egy másik tanulmány megállapította, hogy a kurkumin megnövelte számos antioxidáns enzim, köztük a tiol fehérje, a nem fehérje tiol, a GPx és az SOD aktivitását a 30. napon kurkuminnal táplált kutyákban a kontroll kutyákhoz képest. Ezenkívül a kurkumin fogyasztása serkentette a kutyák szérumának antioxidáns kapacitását, és ennek következtében csökkentette a ROS szintjét. A kurkumin javította az állatok egészségét, különös hangsúlyt fektetve az antioxidáns rendszer stimulálására és gyulladáscsökkentő hatásának bizonyítékára. Ez arra utal, hogy a kurkumin jótékony hatással van a növekedésre, az egészségre, és ennek következtében lassítja az öregedést [53].

A kurkumin pótlása rendszeres testmozgással potenciálisan lassíthatja az öregedést és/vagy megelőzheti az oxidatív stressz okozta életkorral összefüggő funkcionális és szerkezeti változásokat, valamint az életkorral összefüggő rendellenességeket. Összességében ezek az eredmények megerősítik a kurkumin antioxidáns potenciálját a szervek egészségi állapotában az öregedés összefüggésében (lásd a 2. ábrát). További vizsgálatokra van szükség a kurkumin antioxidáns hatásaiért felelős pontos molekuláris célpontok és jelátviteli útvonalak feltárására különböző emberi populációkban.

4. A kurkumin gyulladáscsökkentő szerepe

A gyulladás az öregedés egyik vezető oka, amely gyakran a gyógyulási folyamat leromlásával jár [54]. Különösen az alacsony fokú gyulladásról gondolják, hogy jelentősen hozzájárul az öregedési folyamathoz, és számos szervi funkció öregedéssel összefüggő hanyatlását eredményezi [55,56]. Különösen érdekes, hogy az öregedést a gyulladást elősegítő mediátorok megnövekedett keringési szintje jellemzi, ezt a jelenséget „gyulladásnak” nevezik.

Ezenkívül kimutatták, hogy a bél mikrobióta és az étrend befolyásolja az alacsony fokú gyulladást. A legújabb kutatási eredmények azt sugallják, hogy a gyulladások elleni küzdelem stratégiájaként az étrendi beavatkozásokat, beleértve a kurkumin pótlását is. Érdekes módon a kurkumin életkor-moduláló tulajdonságait és egészségre gyakorolt ​​hatásait különböző sejt- és állatmodellekben illusztrálták, beleértve a C. elegans-t, a Drosophilát és az egereket. Amint azt fentebb egyértelműen kifejtettük, a kurkumin meghosszabbítja az egészségi állapotot és az élettartamot is, főként a legrelevánsabb NF-kB proinflmációs útvonalat blokkolva [57] (1. táblázat).

A jól dokumentált bizonyítékok mellett, amelyek alátámasztják a kurkumin számos biológiai tulajdonságát az NF-kB jelátviteltől függő gyulladás gátlásában [34,58]. egy másik, a gyulladás intenzitásának csökkentésére vonatkozó következményt írtak le. Valójában kimutatták, hogy a kurkumin modulálja az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP), amely az öregedő sejteket jellemzi, és hozzájárul a gyulladás táplálásához [59, 60].

Érdekes módon az alacsony kurkumin koncentrációjú sejtek rövid távú kezelése csökkentette a szekretált gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-8 szintjét normál fiatal sejtekben [61]. Ezen túlmenően a kurkumin alacsonyabb dózisai növelték a sirtuin, azaz a NAD-függő deacetilázok termelődését, a sirtuin 1 pedig az NF-kB jelátvitel gátlásával csökkentette a gyulladást [62]. Úgy gondolják, hogy a kurkumin dózisfüggő és sejtkontextusban fejti ki hatását az érintett SASP fehérje aktivitására.

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a veleszületett immunválaszok ismételt stimulálása idővel [63] gyulladások kialakulásához vezet. Ilyen körülmények között az öregedő sejtek megnövekedett terhelése az öregedés során és a makrofágok túlzott stimulációja is kulcsszerepet játszhat a gyulladásos folyamatban.

A 2008 és 2020 között végzett randomizált, kontrollos vizsgálatokról szóló legújabb jelentések kimutatták, hogy a kurkumin nemcsak aantioxidánsállapotát, hanem visszaállítja az immunsejtek mennyiségét, minőségét és funkcionális-metabolikus állapotát. Ez alátámasztja azokat az egyéb adatokat, amelyek részleges gyulladáscsökkentő, immunotróp ésantioxidánskurkuma kivonat aktivitása in vitro és in vivo. A kurkumin további hatásáról számoltak be az öregedéssel összefüggő gyulladások modulálásában a CRP-szint dózisfüggő csökkentésén keresztül patkánymodellben. Ezenkívül az MDA- és NO-szintek jelentősen megemelkedtek a kurkuminnal etetett állatokban [64]. Ez megerősítette azt a meggyőződésünket, hogy a kurkumin lelassítja az öregedési folyamatot azáltal, hogy elnyomja az életkorral összefüggő gyulladásos indexeket.

Az NF-kB jelátviteli útvonalnak a gyulladásos folyamatban betöltött szerepe mellett azt találták, hogy a keringő MCP-1 szintje az öregedés előrehaladtával nő, és potenciális öregedési biomarkernek tekinthető [65–67]. Érdekes módon kimutatták, hogy a kurkumin gyulladáscsökkentő hatása magában foglalja az MCP-1 [33] gátlását. Egyéb gyulladáscsökkentő hatások közé tartozik a gyulladásos mediátorok, például a COX-2 aktivitás, a lipoxigenáz, az iNOS, a MAPK, a JAK és a TNF-termelés gátlása, az IL-1, -2, {{ 12}}, -8 és -12, makrofág migrációt gátló faktor (MIF) [66].

Egy friss tanulmány kimutatta, hogy a kurkumin nemcsak serkenti aantioxidánsrendszer és csökkent oxidatív reakciók kutyáknál, de csökkent a leukocitaszám is, ami arra utal, hogy enyhe gyulladásgátló hatás érhető el 30 mg kurkumin/kutya/nap adaggal etetett kutyáknál [53]. Ezek alátámasztják a korábbi megállapításokat [67], ahol megfigyelték, hogy a kurkuminnal etetett szoptató bárányoknál alacsonyabb volt az összes leukocita, neutrofil és limfociták száma. Hasonló hatásról számoltak be 50 és 400 mg/kg kurkuminnal kezelt patkányoknál, ami az egészségre és az immunválaszra gyakorolt ​​jelentős javító hatást jelez [68]. Ez a kurkumin gyulladásos válaszreakciók visszafordításában és az immunrendszer teljesítményének fokozásában betöltött fontosságára mutat rá, mindkettő kritikus szerepet játszik az egészség javításában és ennek következtében az öregedés lelassításában (lásd 2. ábra).

5. A kurkumin neuroprotektív szerepe

Az előrehaladott életkor a kognitív diszfunkció és a neurodegeneratív betegségek fő kockázati tényezője. A sejtek öregedése serkenti a gyulladást elősegítő citokinek szekrécióját, amelyek krónikus gyulladást okoznak, függetlenül az immunrendszer aktiválásától. Az öregedéssel járó krónikus rendszeri gyulladás jelenségét „gyulladásnak” nevezik, ami halált és kognitív hanyatlást eredményez [69–73]. Számos tulajdonsága mellett a kurkumin fehérje-aggregáció-ellenes és neuroprotektív hatásáról is ismert, amely javítja a betegség prognózisát. ideg-gyulladásos betegségek, amelyeket korábban már tárgyaltunk [4,74] (1. táblázat).

A kurkumin agyba jutásának fő akadálya azonban a vér-agy gát (BBB) ​​[75]. Felmerülőben vannak a nano-kurkumin lehetséges klinikai alkalmazásai, amelyek képesek leküzdeni a szabad kurkumin terápiás akadályait, és enyhíteni számos öregedéssel összefüggő sejt- és szervi diszfunkciót [76].

Az öregedés drámai módon megváltoztathatja a bél mikrobiomát, és káros változásokhoz vezethet a bél-agy tengelyben [77], beleértve az endokrin, tápanyag-, immunológiai és neurális jeleket a bél és az agy között az enterális idegrendszeren (ENS) keresztül, és ennek következtében több központi idegrendszerhez (CNS) is. betegségek, például sclerosis multiplex, depresszió, szorongás [78]. A különböző degeneratív rendellenességek, köztük az AD, a PD, a többszörös rendszerű atrófia (MSA), a neuromyelitis optica (NMO) és az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) [79] kialakulása mellett az életkor előrehaladtával ezek a zavarok közvetetten is kiválthatók. egészségi állapota miatt egyre nő az olyan gyógyszerek iránti igény, mint például: NSAID-ok, antibiotikumok és alultápláltság [80,81]. Mivel a bél-agy tengely kapcsolódik a neurodegenerációhoz, a kurkumin neuroprotektív hatást fejt ki a neurodegeneratív rendellenességek ellen azáltal, hogy helyreállítja a bélgát funkcióját és az egészséges bélmikrobiómát [82].

A kurkumin cukorbeteg patkányok agyára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata kimutatta, hogy a kurkumin vagy kurkumin analóg A13 kezelés csökkentette a gyulladást az NF-kB p65 kanonikus útvonal gátlása és a TNF- és Cox-2 szint csökkentése révén a cukorbeteg patkányok agyában. kéreg. A kurkumin és az A13 csökkentette az oxidatív stresszt a SOD aktivitásának növelésével és csökkentette a malondialdehid MDA szintjét a cukorbeteg patkányok agyában [83]. Ezek az eredmények rávilágítanak a kurkumin neuroprotektív hatásának fontosságára a cukorbeteg patkányok agykárosodásával szemben azáltal, hogy szabályozza mind a gyulladást, mind az oxidatív stresszt. Ez összhangban van a korábbi eredményekkel, ahol kimutatták, hogy a kurkumin jelentősen csökkenti az NF-kB és a TLR4 mRNS expresszióját, és védőhatást mutatott a glutamát neurotoxicitással szemben a hím albínó patkányokban [84].

Érdekes módon egy másik tanulmány, amely a kurkumin által közvetített neuroprotektív hatásokat elemezte a D-galaktóz által indukált agy öregedésére in vitro és in vivo modellekben, egyöregedésgátlóhatással van az idegsejtek elvesztésének szabályozására, a D-galaktóz által kiváltott agyi öregedés apoptózisára és az antioxidáns enzimek expressziójára. [85].

Ezenkívül a kurkumin javította a neuronok hosszát és a sejt öregedését, csökkentette a p16 és p21 expresszióját, valamint növelte a p21 expresszióját.antioxidánsenzimek, köztük a SOD-1, GPX-1 és a kataláz. A kurkumin beadása javította a kognitív károsodást és elnyomta az apoptózist az agykéregben a Bax és a poli (ADP-ribóz) polimeráz expressziójának leszabályozásával és a Bcl-2 expresszió növelésével [86]. Az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az AD, PD, ALS, a mikroglia fontos szerepet játszik az oxidatív stressz, a redox egyensúlyzavar és az ideggyulladás kiváltása révén. Az aktivált mikrogliákat a felületi molekulákon és a citokin expressziós profilokon alapuló M1 (gyulladást elősegítő) és M2 (gyulladásgátló) funkcionális fenotípusok képviselik. A különböző természetes termékek terápiás tulajdonságokat mutatnak a mikroglián, és ennek következtében megelőzik a neurodegeneratív betegségeket; a mikroglia polarizációjának gátlásával és gyulladásos mediátorok termelésével hatnak. A mikrogliában a kurkumin különböző molekuláris célpontokra hat. A kurkumin gátolta az LPS-indukált NF-kB és aktivátor fehérje-1 (AP-1) DNS-kötődését BV2 mikrogliasejtekben [87], csökkentve a gyulladásos mediátorokat. A peroxiszóma proliferáció által aktivált receptor-y (PPARy) egy transzkripciós faktor és nukleáris receptor fehérje, amely szabályozza a gyulladásos válaszokat mikrogliákban, asztrocitákban [88], és amikor aktiválódik, a PPARy elnyomja a proinflammatorikus citokinek és a gyulladásos reakcióútvonalak termelődését a peroxiszomák megkötésével. elem [88]. A kurkumin aktiválja a PPARy-t, amely csökkenti az NF-kB citokin termelését az AD egérmodelljében, patkány hippocampális primer sejtvonalakban és primer asztrocitákban [89]. Ezen túlmenően csoportunk azt találta, hogy a kurkumin elnyomja az LPS által kiváltott gyulladásos választ a mikroglia sejtekben a PI3K/Akt [90,91] és a JAK/STAT/SOCS jelátviteli útvonalak [92] csökkentése révén. Ezenkívül a kurkumin gyulladásgátló mediátorokat indukál, mint például a HO-1/NRF-2, következésképpen csökkenti az oxidatív stresszt és az ideggyulladást [93]. A kurkumin kezelés javította az idegsejtek elvesztését és degenerációját, miközben gátolta a sejtek öregedését és az oxidatív stresszt azáltal, hogy fokozza a szabályozást.antioxidánsenzimexpresszió RA-indukált SY5Y sejtekben [94]. A fent leírt eredményekkel összhangban a kurkumin kognitív károsodással szembeni védőhatását a diabetes mellitus/krónikus agyi hiperperfúzió által kiváltott kognitív deficit modellben igazolták. Ezenkívül a kurkumin kezelés mérsékelte az idegsejtek elhalását és elnyomta a mikroglia aktiváció által kiváltott ideggyulladást [95]. Ezek a védőhatások a mieloid sejtek 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB útvonalon expresszált trigger receptorok modulációját foglalták magukban. A kurkumin kezelés csökkentette a nod-like receptor protein 3 (NLRP3) függő piroptózist. [95]. Mivel az NLRP{13}}dependens piroptózisról beszámoltak arról, hogy szerepet játszik a neurodegeneratív betegségek progressziójában, ez az eredmény arra utal, hogy a kurkumin hasznos lehet a neurodegeneratív betegségek farmakológiai stratégiájaként. További vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy jobban megértsük a kurkumin ígéretes hatásait az öregedéssel összefüggő idegsejtek elvesztésének és kognitív hanyatlásának megelőzésében [96].

1. táblázat A kurkumin tulajdonságai.

6. Kurkumin és telomeráz az agyban

A ROS indukálta oxidatív stresszt, amely potenciálisan hozzájárul az öregedési folyamathoz, amely a mitokondriumok energiametabolizmusának termékei által okozott károsodásokként [97], és ezáltal a telomerek rövidüléséhez vezet.

A telomeráz szinte minden eukarióta szervezetben jelen van, és először a Nobel-díjas Elizabeth Blackburn vizsgálta protozoonokon, és hamarosan nyilvánvalóvá vált fontossága az emberi egészség szempontjából a fejlődés, az öregedés és a rák során [98].

A telomerek a kromoszómák végén található, erősen konzervált ismétlődő DNS-szekvenciák, amelyek szabályozzák a sejtreplikációt és hozzájárulnak a kromoszóma stabilitásának fenntartásához.

A telomerek 50-200 bázissal csökkennek minden sejtosztódási kör után. Amikor a telomer eléri a kritikus minimális hosszt, a sejtek elöregednek. Az osztódó sejtek telomerázt expresszálnak, egy ribonukleoprotein enzimet, amely szintetizálja és meghosszabbítja a telomer DNS-t [99].

A humán telomeráz két alegységet tartalmaz: a humán telomeráz RNS komponenst (hTR; más néven hTERC) és a humán telomeráz reverz transzkriptázt (hTERT). A hTR-t a telomerek 3/ túlnyúlásával komplementer RNS-templát alkotja [100]. A hTERT katalitikus alegységként működik, amely telomer DNS-t ad a 3/ túlnyúló részhez [101,102].

A hTERT mRNS expressziós szintje erősen korrelál a celluláris telomeráz aktivitással [103], ami azt jelzi, hogy a hTERT nélkülözhetetlen a telomeráz aktivitáshoz. Így hasznos lesz a hTERT szabályozásának hátterében álló mechanizmus tanulmányozása annak érdekében, hogy a telomeráz előnyeit kihasználhassuk a rák diagnosztizálására és kezelésére.

A telomeráz a rákos sejtek és daganatos szövetek kb. 90 százalékában jelen van, ami azt mutatja, hogy hozzájárulnak a rákos sejtek végtelen proliferációjához [104]. Kimutatták, hogy a kurkumin gátló hatással van a telomerázra, és telomerrövidülést és apoptózist indukált az agydaganat sejtekben. A kurkumin növekedésgátlást és sejtciklus-leállást idézett elő G2/M-nél medulloblasztóma és glioblasztóma sejtekben [105].

Különféle rákos megbetegedések esetében kimutatták, hogy a kurkumin szelektíven megcélozza a telomeráz enzimet expresszáló sejteket, így ezek a sejtek sebezhetőbbé válnak a rákos sejtek kurkumin által kiváltott citotoxicitásával szemben. Fontos, hogy a fent említett tanulmány feltárta, hogy a kurkumin komplex és sokrétű hatása, illetve hatékonysága az alkalmazott sejttípusoktól függhet. Az agydaganat-sejteken végzett hosszú távú vizsgálatok rávilágítottak a kurkumin rákterápiás adjuvánsként való alkalmazására. A telomer rövidülése elősegíti a vesesejtek öregedését, és a vese öregedéséhez vezet.

Khaw és munkatársai kimutatták, hogy a kurkumin elnyomja a telomeráz aktivitást az agydaganat sejtekben, ami a hTERT szintjének csökkenésével jár. A kurkuminnal végzett kezelés jelentős telomer-lerövidülést idéz elő az agydaganat sejtekben, ami arra utal, hogy a kurkumin telomeráz-inhibitorként és a kurkumin adjuváns rákterápiában való alkalmazására alkalmas [105]. Ezzel szemben a normál sejtekben a kurkumin a telomerázra hatva javítja az életképességet, amikor a sejteket toxikus molekulákkal stimulálták. Az A 1-42-vel, kurkuminnal és Cur1-gyel kezelt SK-N-SH sejtekkel végzett vizsgálat javította a sejtek életképességét. Normális esetben a hTERT-t A 1–42 gátolta; A lerövidült telomer nem tudta visszaállítani a hosszát, és akkor rengeteg apoptotikus sejt volt. A kurkumin és Cur1 kezelés kötődhet az A 1–42-hez, és antagonizálhatja a neurotoxicitást; így a hTERT expressziója fokozódott, a telomerek lerövidültek, és a sejtek száma nőtt. A hTERT fokozódását nem figyelték meg kurkuminnal vagy Cur1-gyel kezelt SK-N-SH sejtekben A 1-42 kezelés nélkül, ami arra a következtetésre jutott, hogy a kurkumin és a Cur1 nincs hatással a hTERT-upregulációra normál sejtekben [106]. Fontos, hogy a kurkumin hatása összetett és eltérő, és hatékonysága a vizsgálatban használt sejttípusoktól függhet. Az agytumorsejteken végzett hosszú távú vizsgálatok alátámasztják a kurkumin alkalmazását a rák adjuváns terápiájában.

7. Új nanoszállítási stratégiák a kurkumin farmakológiai aktivitásának növelésére

A kurkumin oldhatóságának, stabilitásának, biológiai hozzáférhetőségének és aktivitásának növelésére a különböző kutatásokban közös stratégiát találtak: a kapszulázást.

Számos kutatócsoport kimutatta a kapszulázott kurkumin javulását a szabad molekulához képest. A nanohordozók két fő osztályát használták: szintetikus és természetes nanohordozókat.

Különféle típusú szintetikus nanohordozókat fejlesztettek ki a kurkumin szállítására: lipidalapú kurkumin készítmények (liposzómák, szilárd-folyékony nanorészecskék, nanostrukturált lipid hordozók) és polimer alapú kurkumin készítmények (micellák, polimer nanorészecskék, polimer konjugátumok) (áttekintést lásd: [96,107]).

Az e szintetikus kurkumin készítményeket használó stratégiákra összpontosító munkák gazdagsága miatt az alábbiakban csak két, a nanoszállításhoz használt stratégiát foglalunk össze (lásd 3. ábra).

A liposzómák egy vagy több kettős rétegből álló rendszerek, amelyek foszfolipidekből állnak, amelyek hidrofil, lipofil és amfifil molekulákat zárnak be [108]. Ennek a hagyományos szerkezetnek a módosításait kidolgozták, például polietilénglikol felületi réteget tartalmazó liposzómákat, képanyagot tartalmazó terápiás liposzómákat és specifikus célligandumot tartalmazó liposzómákat [109]. In vitro a liposzómális kurkumin a proliferáció koncentrációtól függő gátlását, az apoptózis indukálását és az endometrium karcinóma sejtek motilitásának elnyomását eredményezte [110]. Ezenkívül nem találtak kimutatható toxicitást a zebrafish modellben, és a daganatok elnyomják a kurkumin kapszulázott liposzómákkal való kezelést [110].

3. ábra Kurkumin kapszulázott rendszerek az agyban.

Ezenkívül a neurodegeneratív betegségekben megfigyelt diszfunkciók csökkenését szilárd lipid kurkumin részecskék alkalmazásával igazolták. Az Alzheimer-kór egérmodelljében a szilárd lipid kurkumin részecskék akut kezelése több amiloid-, gyulladásgátló és neuroprotektív hatást fejt ki, mint a szabad kurkumin [111]. Ugyanebben az állatmodellben a szilárd lipid kurkumin részecskék csökkentették az amiloid plakkokat és az idegsejtek pusztulását, megakadályozták a dendritikus gerincvesztést, megőrizték a pre- és posztszinaptikus markereket, valamint részben javították a viselkedési eredményeket [112].

A micellák önszerveződő nanoméretű kolloid részecskék hidrofób maggal és hidrofil héjjal [113]. Kimutatták, hogy a kurkumin micellák a kurkumin kiváló intravénásan injektálható vizes készítményei; ez a készítmény az angiogenezis gátlásán és a rákos sejtek közvetlen elpusztításán keresztül gátolhatja a vastagbélkarcinóma növekedését [114].

Ezenkívül megfigyelték, hogy a kurkuminnal töltött nanomicellák elnyomták az AD progresszióját, csökkentve a fehérjefibrillációt és gátolva az amiloidogenezist a kurkumin felszabadulása miatti glikációs folyamaton keresztül, így megakadályozva az amiloid rostok képződését és felhalmozódását, valamint a glikációt. Ezt a hatást a kurkuminnal töltött micellák nagyobb hatékonysága is fenntartja a lebomlásuk vagy hidrolízisük következtében, és ezt követően a kurkumin felszabadulása.antioxidánsügynök [115].

Egy közelmúltban végzett tanulmányban, amely a hagyományos kurkumin és a kurkumin nanorészecskék – liposzómális kurkumin (LCC) – összehasonlító hatását értékelte a Gentamicin által kiváltott nefrotoxicitás kísérleti patkánymodelljén, azt figyelték meg, hogy az LCC hatékonyabb. Érdekes módon az LCC javította az összes oxidatív stressz paramétert: MDA, NO, teljes oxidatív stressz. Összességében a kurkumin dózisfüggő javító hatást mutatott a plazma oxidatív stressz paramétereire.antioxidánskapacitás, MMP-2 és -9 szint, valamint vesefunkció paraméterei a Gentamicin-indukált nefrotoxicitási modellben [116].

A természetes nanohordozók közül az exoszómákat hatékony gyógyszerbejuttató rendszerként használták [117,118]. Az exoszómák az extracelluláris vezikuláris családba tartoznak, és a multivezikuláris testek érése után exocitózissal szabadulnak fel a sejtekből. Fehérje-, lipid- és nukleinsav-összetételük lehetővé teszi számukra, hogy közvetítsék a sejtkommunikációt. Az exoszómák azzal a belső tulajdonsággal rendelkeznek, hogy biokompatibilisek, és nem okoznak semmilyen mellékhatást. Ezenkívül kis méretük lehetővé teszi a biológiai korlátok átjutását és az immunrendszer elkerülését. Megköthetik a hidrofób molekulákat, például a gyógyszereket, elősegítve azok szállítását, biológiai hozzáférhetőségét és felvételét [117]. Valójában az exoszómák manipulálhatók kurkumin-kapszulázott exoszómák létrehozása érdekében. A passzív kapszulázásnak két stratégiája lehetséges: (i) sejtkezelés kurkuminnal és a felszabaduló exoszómák (terhelt exoszómák) izolálása és (ii) kurkumin betöltése az exoszómákba (primed exoszómák).

A kurkumin a hidrofób farok és a hidrofób hatóanyag közötti kölcsönhatás révén önmagában is beépülhet az exoszóma lipidmembránjába. A lipid kettős rétegbe történő beillesztés biztosította a kurkumin védelmét a lebomlással szemben [119].

A betöltött kurkumin exoszómák terápiás hatását először gyulladással összefüggésben mutatták ki [119]. A kapszulázott kurkumin növelte a kurkumin oldhatóságát, stabilitását és biológiai hozzáférhetőségét, és javította a kurkumin eljuttatását az aktivált monocitákhoz. Következésképpen ez az új gyógyszeradagoló rendszer biztosította az egerek védelmét az LPS által kiváltott szeptikus sokktól [119].

Más tanulmányok kimutatták a különböző típusú sejtek kurkuminnal való kezelése során keletkező exoszómák jótékony hatását. Kimutatták, hogy a kurkumin elősegítette az exoszóma szekréciót az intracelluláris koleszterin-kereskedelem károsodásának modelljében [120]. Valójában a kurkuminnal kezelt leukémia sejtekből származó exoszómák csökkentették a leukémiás sejtek növekedését [121], valamint a tumor angiogenezist azáltal, hogy csökkentették az endothel sejtek migrációját, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula expresszióját-1 és a kapillárisszerűséget. szerkezetek [122].

Hasonlóképpen, a hasnyálmirigy-adenokarcinóma sejtekből és a kurkuminnal kezelt nem-kissejtes tüdőkarcinómából származó exoszómák rákellenes tulajdonságokkal rendelkeztek [123,124].

A kurkuminnal kezelt egér agy endothel sejtjeiből származó exoszómák növelték a junction fehérje expresszióját és javították az endotélsejtek permeabilitását. Ezen exoszómák jótékony hatásai annak is köszönhetőek, hogy képesek csökkenteni az endothel oxidatív stresszét [125].

A kurkuminnal töltött exoszómákat intranazálisan adtuk be három gyulladás által közvetített betegségmodellben, egy LPS-indukált agyi gyulladásos modellben, egy kísérleti autoimmun encephalitisben és egy GL26 agytumor modellben, amely védett az LPS által kiváltott agyi gyulladástól; a myelin oligodendrocita glikoprotein peptid progressziója kísérleti autoimmun encephalomyelitist indukált, és a GL26 tumormodellben jelentősen késleltette az agydaganat növekedését, megfigyelhető mellékhatások nélkül [126].

Ezenkívül megfigyelték a kurkuminnal töltött embrionális őssejt exoszómák terápiás potenciálját az ischaemia-reperfúziós sérülést követő neurovaszkuláris helyreállításban egerekben. Az ezekkel az exoszómákkal végzett kezelés számos jótékony hatást váltott ki, beleértve a csökkent neurológiai pontszámot, az infarktus térfogatát, ödémát, gyulladást és asztrogliózist [127].

A kurkuminnal kezelt bivaly granulosa sejtekből származó exoszómák enyhítették az LPS által közvetített gyulladást azáltal, hogy csökkentették a gyulladást elősegítő citokin expressziót és helyreállították az 17- ösztradiol termelést [128].

A közelmúltban exoszómákat fejlesztettek ki a terápiás peptidek és a kurkumin tüdőbe inhalálással történő bejuttatására [129,130]. Ezek az exoszómák növelték a kurkumin szállítását és a gyulladást elősegítő citokineket az LPS-aktivált sejtekben. Az ALI állatmodelljében a kurkumin szállítási hatékonyságát is növelték, csökkentve a tüdőgyulladást.

Valamennyi tanulmány azt sugallja, hogy a kapszulázott kurkumin kiváló eszköznek tekinthető a különböző kórképek kezelésében, mivel növeli a kurkumin biológiai hozzáférhetőségét és hatékonyságát, megfigyelt mellékhatások nélkül.

8. Következtetések

Az öregedés és az öregedéssel összefüggő betegségek szembeállítására szolgáló új stratégiák felfedezése a modern kutatás egyik fontos célja. Véleményünk szerint a kurkumin az egyik legjobb jelölt e cél eléréséhez vírusellenes, antinociceptív, gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fáradtsággátló tulajdonságaival. Fontos kiemelni, hogy a kurkumin a preklinikai és klinikai vizsgálatok többségében mentes minden jelentős toxicitástól, és kevés vizsgálat számolt be a kurkumin negatív hatásairól. Ezenkívül a természetes termékek biztonságos, biztonságos és megbízható forrást jelenthetnek a jelenlegi világjárvány leküzdéséért felelős gyógyszerek felkutatásában, és még akkor is, ha a kurkumin SARS-CoV elleni jótékony hatásairól még nem számoltak be{4}}, A kurkuminnak van néhány hasznos klinikai hatása, amelyek hatékonyak lehetnek a fertőzött COVID-beteg tüneteinek kezelésére{5}}. A kurkumin valójában módosíthatja a SARS-CoV-2 sejtbejutását, azok replikációját és a molekuláris kaszkádot, ami a COVID-19 patofiziológiai következményeit nyilvánítja meg. Fontos és egészséges tulajdonságai miatt úgy gondoljuk, hogy a kurkumin étrend-kiegészítés megfelelő megközelítés lehet számos betegség megelőzésére és az életminőség javítására.

Ebben az áttekintésben leírtuk aöregedésgátlóa kurkumin potenciálja, különös tekintettel az agyi betegségek megelőzésére és kezelésére, különböző módokon: (1) különböző célfehérjékre hatva, (2) indukálvaantioxidánsés gyulladásgátló események, (3) a mikroglia neuroprotekciójának modulálásával, és (4) a telomerázokra hatva a rák progressziójának megállítására.

Az ebben az áttekintésben tárgyalt kurkumin új formulái segíthetnek javítani a természetes vegyület biológiai hozzáférhetőségét és stabilitását, növelve annak mennyiségét.öregedésgátlólehetséges.

Ez az utolsó szempont aöregedésgátlóA kurkumin ereje növelheti a sárga polifenol farmakológiai alkalmazási körét, és további vizsgálatokat érdemel in vivo modellekben, valamint klinikai vizsgálatokban.

Szerzői hozzájárulások: Valamennyi felsorolt ​​szerző jelentős, közvetlen és intellektuális hozzájárulást nyújtott a műhöz, és jóváhagyta a közzétételt. CP tervezte a recenziót, és felügyelte és kritikusan felülvizsgálta a kézirat végső változatát annak szellemi tartalma szempontjából. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM közreműködött az áttekintés megtervezésében és a kézirat megszövegezésében. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.

Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Adatelérhetőségi nyilatkozat: A jelen tanulmányban bemutatott adatok a megfelelő szerzőtől kérésre rendelkezésre állnak.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Minták elérhetősége: A vegyületek mintái nem állnak rendelkezésre a szerzőktől.