A kurkumin, mint leendő öregedésgátló természetes vegyület: Fókuszban az agy

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:A tápanyagok és lehetséges előnyeik új kutatási területet jelentenek a modern orvostudományban az egészségre gyakorolt ​​pozitív hatásuk miatt. A kurkumint, a Curcuma longa fajokból kivont sárga polifenolos vegyületet széles körben használják a hagyományos ájurvédikus gyógyászatban számos betegség megelőzésére és szembeállítására, tekintettel antioxidáns, immunmoduláló, gyulladáscsökkentő, antimikrobiális, szívvédő, nefronvédő, máj- védő, daganatellenes és reumaellenes tulajdonságok. Az elmúlt években a kurkumin kutatása az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek kezelésére irányult. Az öregedés egy fiziológiás folyamat, amelyben a sejtek működése belső vagy külső ingerek hatására csökken. Az oxidatív stressz az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek egyik legfontosabb oka. Ezenkívül sok életkorral összefüggő rendellenesség, például rák, ideggyulladás és fertőzések alacsony fokú krónikus szisztémás gyulladások következménye. A különböző fehérjékre ható kurkumin képes szembeállítani az oxidatív stresszt és a gyulladást. Az agyban a kurkumin képes modulálni a mikroglia által kiváltott gyulladást. Végül agydaganatokban a kurkumin a telomeráz aktivitás gátlásával képes csökkenteni a daganat növekedését. Ez az áttekintés hangsúlyozza a kurkumin öregedésgátló szerepét, az agyi öregedés elleni küzdelemre összpontosítva. Ezenkívül a kurkumin biológiai hozzáférhetőségét növelő új készítményeket tárgyalják.

Kulcsszavak:kurkumin;természetes flavonoid; öregedésgátló; ideggyulladás;telomeráz; antioxidáns; gyulladáscsökkentő

További információért kattintson ide

1. Bemutatkozás

Napjainkban az emberek várható élettartama növekszik, és az öregedésbiológiával foglalkozó tanulmányok igyekeznek tisztázni azokat a biokémiai és genetikai folyamatokat, amelyek idővel öregedéshez vezetnek, és új stratégiákat találni e folyamat ellen.

Az öregedés olyan folyamat, amelyben a fiziológiai funkciók visszafordíthatatlan és fokozatos hanyatlása következik be; ez a veszteség a legfontosabb életkorral összefüggő betegségekhez vezethet, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a mozgásszervi betegségek és az ízületi gyulladások, a neurodegeneratív betegségek és a rák [1].

Különféle öregedési mechanizmusokat azonosítottak, köztük a genomi instabilitást, a telomerek rövidülését, az epigenetikai változásokat, a mitokondriális diszfunkciót, a sejtek öregedését, az őssejt-kimerülést és a megváltozott intercelluláris kommunikációt [2]. Az elmúlt években számos tanulmány jelent meg a táplálkozásról és annak egészségre gyakorolt ​​hatásáról.Cisztancse Dzsingisz kánSzámos tanulmány beszámolt arról, hogy az antioxidánsokban és gyulladáscsökkentő anyagokban gazdag étrend csökkentheti az életkorral összefüggő kognitív hanyatlást és a különböző neurodegeneratív betegségek kialakulásának kockázatát.

A kurkumin a Curcuma longa Linn-ből kivont természetes polifenol, amely különböző biológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, beleértve az antioxidáns, immunmoduláló, gyulladáscsökkentő, antimikrobiális, szívvédő, neuroprotektív, májvédő, daganatellenes, reumaellenes és antibakteriális tulajdonságokat. -öregedés [3]. A kurkumin kémiai neve 1,7-bisz(4-hidroxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dién-3.{{ 16}}dion, kémiai képlete C12H20O6; két aromás gyűrű alkotja metoxi-fenolcsoporttal, lineáris szénlánccal összetörve, és egy , -telítetlen -diketon-csoporttal [4] (1. ábra).

A kurkumin, más polifenolokhoz hasonlóan, pleiotróp aktivitással rendelkezik. Valójában számos fehérjével kölcsönhatásba lépő képessége miatt a kurkumin sejtválaszt indukálhat a külső ingerekre. Ezenkívül a kurkumin fel- és leszabályozza a különböző miRNS-eket, és részt vesz a sejtek epigenetikai változásaiban [5].

Az öregedés bizonyos típusú daganatok egyik kockázati tényezője, és a rák aránya magasabb az idősebbeknél, mint a fiatalabb korosztályoknál.

Különböző tényezők magyarázhatják a rák és az öregedés közötti kapcsolatot: az öregedési folyamat során fokozódik az oxidatív stressz és a DNS-károsodás, valamint a sejtek öregedése; Idősebb egyének immunfunkcióinak fokozatos hanyatlása következik be, és a kialakuló daganatok elleni immunválasz kudarcot vallhat [6].

A Cistanche öregedésgátló hatású

Ebben az áttekintésben az a célunk, hogy tisztázzuk a kurkumin öregedésgátló tulajdonságait az agyban azáltal, hogy különböző célfehérjékre hat, antioxidáns és gyulladásgátló eseményeket indukál, modulálja a mikroglia neuroprotekcióját, végül pedig a telomerázra hatva megállítja a rák progresszióját. Továbbá elemezni fogjuk, hogyan lehet leküzdeni a kurkumin klinikai alkalmazásának néhány korlátját, amelyet a rossz biológiai hozzáférhetőség alacsony oldhatósága és a hidrofób szerkezetéhez kapcsolódó stabilitás jelent innovatív biotechnológiai stratégiákkal, például a nanoszállításon alapuló megközelítésekkel.

2. Az öregedési folyamat biológiája, jellemzői és biomarkerei

Az öregedés egy összetett folyamat, amely különböző események kölcsönhatásából ered, beleértve a véletlenszerű, környezeti, genetikai és/vagy epigenetikai beavatkozásokat a test működésébe [7,8]. Az öregedést a legtöbb élő szervezetet érintő fiziológiai funkciók leromlása jellemzi, amelyet a molekuláris útvonalakon belüli változások támasztanak alá, és ez a legmélyebb kockázati tényező számos korai életkorral összefüggő betegség számára. Ráadásul az öregedés sokrétű változásokkal jár, amelyek az emberi test szerveződésének minden szintjét érintik. Ide tartoznak a neurodegeneratív, izom-csontrendszeri, anyagcsere-, szív- és érrendszeri, immunrendszeri rendellenességek és a rák, amelyek növelhetik a halállal szembeni sebezhetőséget[1,9,10].

A gyakran leírt sejt- és molekuláris öregedés jellemzői a genomiális instabilitás, a telomerek kopása, az epigenetikai változások, a proteosztázis elvesztése, a tápanyag-érzékelés deregulációja, a mitokondriális diszfunkció, a sejtek öregedése, a megváltozott intercelluláris kommunikáció és az őssejtfunkciók hanyatlása [2,{{2] }}]. Valójában számos szövet regenerációs és helyreállítási potenciálja az életkorral csökken, mivel számos őssejt szövetjavító képessége csökken[14]. Következésképpen az elöregedett hematopoietikus őssejtek transzplantációja veszélybe kerülne. A meglévő adatok ellenére nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy mely molekuláris, sejtes vagy fiziológiai változások a legfontosabb mozgatórugói az öregedési folyamatnak, és/vagy ezek hogyan befolyásolják egymást [15,16].

Az öregedés meglévő konzervált jellemzői/markerei ellenére az öregedés következményei nemcsak egy-egy szöveten, hanem egyedenként is változhatnak. Noha az irodalomban leírtak az öregedés különböző molekuláris okai, amelyek rendkívül összetett kölcsönhatásokkal járnak, számos út alapvető mechanizmusának megértése még mindig nem teljesen ismert.

3. A kurkumin antioxidáns szerepe

Széles körben leírták, hogy a megnövekedett oxidatív stressz megváltoztatta a lipidek, fehérjék és nukleinsavak szerkezetét és funkcióit, hozzájárulva ezzel a nem működő fehérjék felhalmozódásához és a lipidperoxidációhoz. A sérült nukleáris és mitokondriális DNS különösen a mitokondriális diszfunkcióhoz és sejthalálhoz vezet [17,18]. Ezek a diszfunkciók viszont nemcsak felgyorsítják a szervezet öregedési folyamatát, hanem végső soron számos krónikus és degeneratív rendellenesség kialakulásához is hozzájárulnak, mint például a neurodegeneratív betegségek (Alzheimer- és Parkinson-kór), demencia, rák, érelmeszesedés, elhízás, cukorbetegség. , érrendszeri betegségek, csontritkulás, metabolikus szindróma és öregedés [19,20].

Valójában az oxidatív stressz okozta károsodás az öregedés fontos ismertetőjele, és számos, az életkorral összefüggő betegség patogenezisének, valamint a betegség állapotának lényeges összetevője [21]. Ezenkívül az oxidatív stressz oka a reaktív oxigénfajták (ROS) termelése a sejtekben és szövetekben, valamint a biológiai rendszerek azon képessége között, hogy ezeket a reaktív termékeket detoxikálja [22]. Fontos, hogy az öregedési folyamat környezeti, farmakológiai és táplálkozási stratégiákkal korrigálható [23]. Figyelemre méltó, hogy a természetes anyagok, például a kurkumin vagy a magas antioxidáns potenciállal rendelkező származékok, amelyek ellensúlyozzák az oxidatív stresszt, szerepének vizsgálata hatékony megelőző intézkedésnek tűnik a szabad gyökökhöz kapcsolódó öregedés ellen [24] (1. táblázat). Ez egyértelmű megközelítést biztosítana a lehetséges terápiákhoz, amelyek elősegíthetik az egészséges öregedést.

Számos tanulmány rávilágított a kurkumin oxidatív és nitrozatív stresszel szembeni védőhatására több sejtes és állati modellben. Ezt a hatást a malondialdehid (MDA), a fehérje-karbonilok, a tiolok és a ni-trotirozinok csökkent szintje éri el [25]. Ezenkívül a kurkumin serkentette a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a kataláz, a metabolikus reakciók során keletkező szabad gyökök elleni védekezőmechanizmusok kulcsfontosságú antioxidáns enzimeinek aktivitását [26]. Az oxidatív stressz három fő stratégiával csökkenthető: (1) a környezeti tényezőknek való kitettség csökkentése; (2) az oxidatív stressz csökkentése a mitokondriális energiatermelés és hatékonyság stabilizálásával; (3) az endogén és exogén antioxidánsok szintjének növelése [27]. A fizikai aktivitás azon stratégiák egyike, amelyekről ismert, hogy ellensúlyozzák az oxidatív stressz negatív hatásait és késleltetik az öregedést. Valójában a mérsékelttől az erőteljesig terjedő intenzitású testmozgás legalább heti 5 napon keresztül a megfelelő életmóddal együtt kritikus elem az oxidatív stressz toxicitásának és egészségre gyakorolt ​​káros hatásainak ellensúlyozásában az antioxidánsok szintjének növelésével [28]. Ezenkívül a mérsékelt és rendszeres testmozgásról számoltak be, hogy terápiás hatású az öregedésben, és csökkenti számos korral összefüggő betegség kockázatát. Ezen egészségjavító hatások ellenére egyetlen testmozgás is fokozhatja az anyagcserét, az oxidatív stresszt, a gyulladást és az izomfáradtságot közvetlenül az edzés után [29]. A táplálékkiegészítő készítményekről bebizonyosodott, hogy öregedésgátló szerepük van, fogyasztásuk erősen ajánlott megelőző antioxidáns eszközként, állandó és megfelelő fizikai aktivitás mellett [30,31]. Kémiai szerkezetének köszönhetően a kurkumin a ROS és a reaktív nitrogénfajták (RNS) kiváló megkötőjének bizonyult[32], és képes csillapítani vagy megelőzni az edzés által kiváltott oxidatív stresszt és gyulladást a GSH, kataláz és SOD enzimek és gátló ROS-generáló enzimek, például lipoxigenáz/ciklooxigenáz és xantin-hidrogenáz/oxidáz[31].ciszterna élettartam meghosszabbításaEz megerősítette azt a meggyőződésünket, hogy a kurkumin az arany táplálék, amely bizonyítottan képes megelőzni/késni az életkorral összefüggő betegségek kialakulását [33,34].

A 4 hétnél hosszabb ideig tartó randomizált, kontrollos vizsgálatok során a kurkumin kiegészítés oxidatív stressz biomarkerekre gyakorolt ​​hatásait vizsgálták, beleértve a glutation-peroxidáz (GPX) aktivitását az eritrocitákban, a szérum MDA-koncentrációját és az SOD-aktivitást, és az MDA keringési szintjének jelentős csökkenését mutatták ki. és az SOD aktivitás jelentős növekedése. Ezt a csökkentő hatást 600 mg/nap vagy annál nagyobb kurkumin dózisoknál figyelték meg [35].

Számos bizonyíték utal arra, hogy az oxidatív stressz elősegíti a petefészek öregedését és az öregedéssel összefüggő rendellenességeket, beleértve a telomerek rövidülését, a mitokondriális diszfunkciót, az apoptózist és a gyulladást. Ez az életkorral összefüggő termékenység-csökkenést eredményez az emberek és a különféle állatok esetében [36]. A kurkumin védőhatást mutatott a petefészkekben, több mechanizmus bevonásával [37]. A konkrét hatások és mechanizmusok a következő mechanizmusokra vonatkoztak:(1)a petefészek oxidatív károsodásának enyhítése, a nukleáris faktor-eritroid-2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2), hem-oxigenáz-1(HO-1) növelése , SOD és SOD1 szintek, miközben csökkentik a ROS termelést és az MDA szintet; (2) csökkenti a kaszpáz-3 és -9 szintjét; és (3) gyulladásgátló szerként, csökkenti a gyulladásos markerek, például a CRP, a TNF- és az IL szintjét{18}}. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kurkumin mint oxidatív stressz-modulátor terápiás beavatkozást jelenthet a petefészek öregedésének késleltetésében [37-42].

Amint azt fentebb tárgyaltuk, az öregedés a szervek szerkezetének és működésének különféle változásaihoz kapcsolódik. Így a vese öregedése egy többtényezős és összetett folyamat, amelyet számos morfológiai és funkcionális változás jellemez. A vese öregedésében szerepet játszó tényezők közé tartozik a telomerek rövidülése, a sejtciklus leállása, a krónikus gyulladás, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása, a csökkent antioxidáns kapacitás és a glomeruláris fibrosis kialakulása. A kurkumin erős biológiai és farmakológiai hatást fejt ki a vese egészségére [43]. Az öregedés független kockázati tényező, amely növeli a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának valószínűségét, ami elsősorban az artériák átépülésének és a vaszkuláris endothel diszfunkció kialakulásának köszönhető [44]. A kurkumin-kiegészítés másik ígéretes öregedésgátló potenciálját mutatták ki egészséges középkorú idősebb férfiaknál és posztmenopauzás nőknél. Valójában 12 hetes kurkumin adagolás javította a rezisztencia artériák endothel funkcióját azáltal, hogy növeli a NO biológiai hozzáférhetőségét és csökkenti a vaszkuláris oxidatív stresszt. Ez arra utal, hogy a kurkumin kritikus szerepet játszik az érrendszer egészséges endotéliumának öregedéssel járó fenntartásában, ami alapvető eleme az érelmeszesedés és az artériás betegségek megelőzésének 45]. Egy másik tanulmány a szérum LDL-koleszterin- és trigliceridszintjének csökkentésével további alátámasztást nyújt a kurkumin öregedéssel kapcsolatos szerepéhez a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának kitett betegeknél [46]. Ígéretes kutatási lehetőségnek tűnik a kurkumin hosszú távú előnyeinek meghatározása szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő vagy szív- és érrendszeri rendellenességek kialakulásának kockázatában szenvedő betegeknél. Az oxidatív stressz által kiváltott felgyorsult öregedés nem-specifikus különbségeket eredményez a hosszú élettartamban és az életkorral összefüggő neurodegenerációra való hajlamban.cistanche nzKorábbi kutatások kimutatták, hogy a kurkumin meghosszabbítja a gyümölcslégy modell (Drosophila melanogaster) élettartamát azáltal, hogy fokozza az SOD aktivitást [47]. Ezeket a megállapításokat más adatok is megerősítették, amelyekben a kurkumin indukálta nem-specifikus in vivo válaszokat az oxidatív stresszre. Ez magában foglalja a hidrogén-peroxiddal szembeni védelmet és a Drosophila melanogaster viselkedésének megváltozását. Ez a génexpresszión alapulhat, és nemtől függő módon támogatja a kurkumin öregedésgátló szerepét 48]. A kurkumin azon hormetikus szerek osztályába tartozik, amelyek stabilizálják az Nrf2-t és fokozzák a HO-1 expresszióját. A kurkumin beindítja az Nrf2 útvonalat, amelynek kulcsszerepe van az antioxidáns enzimek, például a tioredoxin-reduktáz és a Hsp70 sirtuinok aktiválásában [49-52]. Ezenkívül egy másik vizsgálati eredmény arról számolt be, hogy a kurkumin megnövelte számos antioxidáns enzim, köztük a tiol fehérje, a nem fehérje tiol, a GPx és az SOD aktivitását a 30. napon kurkuminnal etetett kutyákban, összehasonlítva a kontroll kutyákkal. Ezenkívül a kurkumin fogyasztása serkentette a kutyák szérumának antioxidáns kapacitását, és ennek következtében csökkentette a ROS-szintet. A kurkumin javította az állatok egészségét, különös hangsúlyt fektetve az antioxidáns rendszer stimulálására és gyulladáscsökkentő hatásának bizonyítékára. Ez arra utal, hogy a kurkumin jótékony hatással van a növekedésre és az egészségre, következésképpen lassítja az öregedést [53]. A kurkumin pótlása rendszeres testmozgással potenciálisan lelassíthatja az öregedést és/vagy megelőzheti az oxidatív stressz okozta életkorral összefüggő funkcionális és szerkezeti változásokat, valamint az életkorral összefüggő rendellenességeket. Ezek az eredmények együttesen megerősítik a kurkumin antioxidáns potenciálját a szervek egészségére gyakorolt ​​​​hatásra az öregedéssel összefüggésben (lásd a 2. ábrát). További vizsgálatokra van szükség a kurkumin antioxidáns hatásáért felelős pontos molekuláris célpontok és jelátviteli útvonalak feltárására különböző emberi populációkban.

4. A kurkumin gyulladáscsökkentő szerepe

A gyulladás az öregedés egyik vezető oka, amely gyakran összefüggésbe hozható a gyógyulási folyamat károsodásával [54]. Különösen az alacsony fokú gyulladásról gondolják, hogy jelentősen hozzájárul az öregedési folyamathoz, és számos szervfunkció öregedéssel összefüggő hanyatlását eredményezi [55,56]. Különösen érdekes, hogy az öregedést a gyulladást elősegítő mediátorok megnövekedett keringési szintje jellemzi, ezt a jelenséget „gyulladásnak” nevezik.

Ezenkívül kimutatták, hogy a bél mikrobióta és az étrend befolyásolja az alacsony fokú gyulladást. A legújabb eredmények azt sugallják, hogy étrendi beavatkozásokat, köztük kurkumin-kiegészítést kell alkalmazni a gyulladás elleni küzdelem stratégiájaként. Érdekes módon a kurkumin életkor-moduláló tulajdonságait és egészségre gyakorolt ​​hatásait különböző sejt- és állatmodellekben illusztrálták, beleértve a C. elegans-t, a Drosophilát és az egereket. Amint azt fentebb egyértelműen kifejtettük, a kurkuminról megállapították, hogy meghosszabbítja az egészségi állapotot és az élettartamot is, főként a legrelevánsabb gyulladást elősegítő útvonalat, az NF-kB-t [57] blokkolva (1. táblázat).

A jól dokumentált bizonyítékok mellett, amelyek alátámasztják a kurkumin számos biológiai tulajdonságát az NF-kB jelátviteltől függő gyulladás gátlásában [34,58]. egy másik, a gyulladás intenzitásának csökkentésére vonatkozó következményt írtak le. Valójában kimutatták, hogy a kurkumin modulálja az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP), amely az öregedő sejteket jellemzi, és hozzájárul a gyulladás táplálásához [59, 60].

Érdekes módon az alacsony kurkumin koncentrációjú sejtek rövid távú kezelése csökkentette a szekretált gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-8 szintjét normál fiatal sejtekben [61]. Ezen túlmenően, a kurkumin alacsonyabb dózisai növelték a sirtuin, azaz a NAD-függő deacetilázok termelődését, a sirtuin 1 pedig az NF-kB jelátvitel gátlásával csökkentette a gyulladást [62]. Úgy gondolják, hogy a kurkumin dózisfüggő és sejtkontextusban fejti ki hatását a SASP-ben részt vevő fehérjeaktivitásra. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a veleszületett immunválaszok ismételt stimulálása idővel [63] gyulladás kialakulásához vezet. Ilyen körülmények között az öregedő sejtek megnövekedett terhelése az öregedés során és a makrofágok túlzott stimulációja is kulcsszerepet játszhat a gyulladásos folyamatban.

A 2008-2020-től végzett randomizált, kontrollos vizsgálatokról szóló legújabb jelentések azt mutatták, hogy a kurkumin nemcsak az antioxidáns állapotot tudta módosítani, hanem az immunsejtek mennyiségét, minőségét és funkcionális-metabolikus állapotát is helyreállította. Ez alátámasztja a kurkuma kivonat részleges gyulladáscsökkentő, immunotróp és antioxidáns hatását in vitro és in vivo mutató egyéb adatokat. A kurkumin további hatásáról számoltak be az öregedéssel összefüggő gyulladás modulálásában a CRP-szintek dózisfüggő csökkentésén keresztül patkánymodellben. Ezenkívül az MDA- és NO-szintek jelentősen megemelkedtek a kurkuminnal táplált állatokban [64]. Ez megerősítette azt a meggyőződésünket, hogy a kurkumin lelassítja az öregedési folyamatot azáltal, hogy elnyomja az életkorral összefüggő gyulladásos indexeket.

Az NF-kB jelátviteli útvonalnak a gyulladásos folyamatban betöltött szerepe mellett azt találták, hogy a keringő MCP-1 szintje az öregedés előrehaladtával nő, és potenciális öregedési biomarkernek tekinthető [65-67]. Érdekes módon kimutatták, hogy a kurkumin gyulladáscsökkentő hatása magában foglalja az MCP-1 [33] gátlását. Egyéb gyulladásgátló hatások közé tartozik a gyulladásos mediátorok, például a COX-2 aktivitás, a lipoxigenáz, az iNOS, a MAPK, a JAK, valamint a TNF-a termelés gátlása, az IL-1,-2, -6,-8 és -12, makrofág migrációt gátló faktor (MIF) [66].

Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a kurkumin nemcsak az antioxidáns rendszert serkenti és csökkenti az oxidatív reakciókat a kutyákban, hanem csökkenti a leukocitaszámot is, ami arra utal, hogy enyhe gyulladáscsökkentő hatás érhető el 30 mg kurkumin/kutya/nap adaggal etetett kutyáknál [53]. ]. Ezek alátámasztják a korábbi eredményeket [67], ahol megfigyelték, hogy a kurkuminnal táplált szoptató bárányoknál alacsonyabb volt az összes leukocita, neutrofil és limfociták száma. Hasonló hatásról számoltak be 50 és 400 mg/kg kurkuminnal kezelt patkányoknál, ami az egészségre és az immunválaszra gyakorolt ​​jelentős javító hatást jelez [68]. Ez arra mutat, hogy a kurkumin fontos szerepet játszik a gyulladásos válaszok visszafordításában és az immunrendszer teljesítményének fokozásában, mindkettő kritikus szerepet játszik az egészség javításában, és ennek következtében lassítja az öregedést (lásd 2. ábra).

5. A kurkumin neuroprotektív szerepe

Az előrehaladott életkor a kognitív diszfunkció és a neurodegeneratív betegségek fő kockázati tényezője. A celluláris öregedés serkenti a proinflammatorikus citokinek szekrécióját, amelyek krónikus gyulladást okoznak, függetlenül az immunrendszer aktiválódásától. Az öregedéssel járó krónikus rendszergyulladás jelenségét „gyulladásnak” nevezik, ami halálhoz és kognitív hanyatláshoz vezet [69-73]. Számos tulajdonsága mellett a kurkumin fehérje-aggregáció-ellenes és neuroprotektív hatásáról is ismert, amely javítja az idegrendszert. a neuro-gyulladásos betegségek prognózisa, amelyeket korábban már tárgyaltunk [4,74] (1. táblázat).

A kurkumin agyba jutásának fő akadálya azonban a vér-agy gát (BBB)[75]. Felmerülőben vannak a nano-kurkumin lehetséges klinikai alkalmazásai, amelyek képesek leküzdeni a szabad kurkumin terápiás akadályait, és enyhíteni számos öregedéssel összefüggő sejt- és szervi diszfunkciót[76].

Az öregedés drámai módon megváltoztathatja a bél mikrobiómát, és káros változásokhoz vezethet a bél-agy tengelyben [77], beleértve az endokrin, tápanyag-, immunológiai és neurális jeleket a bél és az agy között az enterális idegrendszeren (ENS) keresztül, és ennek következtében több központi idegrendszert is. központi idegrendszeri rendellenességek, például sclerosis multiplex, depresszió és szorongás [78]. A különböző degeneratív rendellenességek, köztük az AD, a PD, a multiplex system atrófia (MSA), a neuromyelitis Optica (NMO) és az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS)[79] kialakulása mellett, ahogy öregszünk, ezeket a zavarokat közvetetten az egészség is kiválthatja. státusz, a növekvő igény olyan gyógyszerekre, mint az NSAID-ok, az antibiotikumok és az alultápláltság [80,81]. Mivel a bél-agy tengely kapcsolódik a neurodegenerációhoz, a kurkumin neuroprotektív hatást fejt ki a neurodegeneratív rendellenességek ellen azáltal, hogy helyreállítja a bélgát funkcióját és az egészséges bélmikrobiómát [82].

A kurkumin cukorbeteg patkányok agyára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata kimutatta, hogy a kurkumin vagy kurkumin analóg A13 kezelés csökkentette a gyulladást az NF-kB p65 kanonikus útvonal gátlásával és a TNF- és Cox-2 szintjének csökkentésével a cukorbeteg patkányok agykéregében. . A kurkumin és az A13 csökkentette az oxidatív stresszt azáltal, hogy növelte az SOD aktivitását és csökkentette a malondialdehid MDA szintjét cukorbeteg patkányok agyában [83]. Ezek az eredmények rávilágítanak a kurkumin neuroprotektív hatásának fontosságára a cukorbeteg patkányok agykárosodásával szemben azáltal, hogy szabályozza a gyulladást és az oxidatív stresszt. Ez összhangban van a korábbi eredményekkel, amelyekben kimutatták, hogy a kurkumin szignifikánsan csökkenti az NF-kB és a TLR4 mRNS expresszióját, és védőhatást mutatott a glutamát neurotoxicitásával szemben hím albínó patkányokban [84]. Érdekes módon egy másik tanulmány, amely a kurkumin által közvetített neuroprotektív hatásokat elemezte a D-galaktóz által indukált agyi öregedést in vitro és in vivo modellekkel, öregedésgátló hatást mutatott ki a D-galaktóz által kiváltott agyi öregedés és az antioxidáns enzimek neuronveszteségének és apoptózisának szabályozásán keresztül. kifejezés. [85].

Ezenkívül a kurkumin javította a neuronok hosszát és a sejt öregedését a p16 és p21 csökkent expressziójával, valamint az antioxidáns enzimek, köztük a SOD-1, GPX-1 és a kataláz expressziójának fokozásával. A kurkumin adása javította a kognitív károsodást és elnyomta az apoptózist az agykéregben a Bax és a poli(ADP-ribóz)polimeráz expressziójának leszabályozásával, valamint a Bdl-2 expresszió fokozásával [86 Neurodegeneratív betegségekben, például AD, PD , ALS, mikroglia fontos szerepet játszik az oxidatív stressz, a redox egyensúlyzavar és az ideggyulladás kiváltásában. Az aktivált mikrogliákat a felszíni molekulák és citokin expressziós profilok alapján M1 (gyulladásgátló) és M2 (gyulladásgátló) funkcionális fenotípusok képviselik. A különböző természetes termékek terápiás tulajdonságokat mutatnak a mikroglián, és ennek következtében megelőzik a neurodegeneratív betegségeket; a mikroglia polarizációjának és a gyulladásos mediátorok termelésének gátlásával fejtik ki hatásukat. A mikrogliában a kurkumin különböző molekuláris célpontokra hat. A kurkumin gátolta az LPS-indukálta NF-kB és aktivátor fehérje-1(AP-1)DNS kötődését BV2 mikroglia sejtekben [87], csökkentve a gyulladásos mediátorokat. A peroxiszóma proliferáció által aktivált receptor (PPARy) egy transzkripciós faktor és nukleáris receptor fehérje, amely szabályozza a gyulladásos válaszokat a mikrogliákban és az asztrocitákban [88], és amikor aktiválódik, a PPAR gátolja a proinflammatorikus citokinek termelését és a gyulladásos útvonalakat azáltal, hogy megköti a gyulladásos folyamatokat. peroxiszóma proliferátor válaszelem [88]. A kurkumin aktiválja a PPARy-t, amely csökkenti az NF-kB citokin termelését az AD egérmodelljében, patkány hippocampális primer sejtvonalakban és primer asztrocitákban [89]. Ezenkívül csoportunk azt találta, hogy a kurkumin elnyomja az LPS által kiváltott gyulladásos választ a mikroglia sejtekben a PI3K/Akt [90,91] és a JAK/STAT/SOCS jelátviteli útvonal [92] csökkentése révén. Ezenkívül a kurkumin gyulladásgátló mediátorokat indukál, mint például a HO-1/NRF-2, következésképpen csökkenti az oxidatív stresszt és az ideggyulladást [93]. A kurkumin kezelés javította az idegsejtek elvesztését és degenerációját, miközben gátolta a sejtek öregedését és az oxidatív stresszt is azáltal, hogy fokozta az antioxidáns enzimek expresszióját az RA-indukált SY5Y sejtekben [94]. A fent leírt eredményekkel összhangban a kurkumin kognitív károsodással szembeni védőhatását a diabetes mellitus/krónikus agyi hiperperfúzió által kiváltott kognitív deficit modellben igazolták. Ezenkívül a kurkumin kezelés mérsékelte az idegsejtek halálát és elnyomta a mikroglia aktiváció által kiváltott ideggyulladást [95]. Ezek a védőhatások a mieloid sejtek 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB útvonalon expresszált trigger receptorok modulációját foglalták magukban. A kurkumin kezelés csökkentette a nod-like receptor protein 3 (NLRP3) függő piroptózist. [95]. Mivel az NLRP{48}}dependens piroptózisról beszámoltak arról, hogy szerepet játszik a neurodegeneratív betegségek progressziójában, ez az eredmény arra utal, hogy a kurkumin hasznos lehet a neurodegeneratív betegségek farmakológiai stratégiájaként. További vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy jobban megértsük a kurkumin ígéretes hatásait az öregedéssel összefüggő idegsejtek elvesztésének és a megismerés hanyatlásának megelőzésében [96].

6. Kurkumin és telomeráz az agyban

A ROS által kiváltott oxidatív stressz, amely az öregedési folyamat potenciális hozzájárulójaként ismert, a mitokondriumok energiametabolizmusának termékei által okozott károsodásokként jelentkezik [97], és ez a telomerek rövidüléséhez vezet.

A telomeráz szinte minden eukarióta szervezetben jelen van, és először a Nobel-díjas Elizabeth Blackburn vizsgálta protozoonokon, és hamarosan nyilvánvalóvá vált fontossága az emberi egészség szempontjából a fejlődés, az öregedés és a rák során [98].

A telomerek a kromoszómák végén található, erősen konzervált ismétlődő DNS-szekvenciák, amelyek szabályozzák a sejtreplikációt és hozzájárulnak a kromoszóma stabilitásának fenntartásához. A telomerek 50-200 bázissal csökkennek minden sejtosztódási kör után. Amikor a telomer eléri a kritikus minimális hosszt, a sejtek elöregednek. Az osztódó sejtek telomerázt expresszálnak, egy ribonukleoprotein enzimet, amely szintetizálja és meghosszabbítja a telomer DNS-t [99].

A humán telomeráz két alegységet tartalmaz: a humán telomeráz RNS komponenst (hTR; más néven a) és a humán telomeráz reverz transzkriptázt (hTERT). A hTR a telomerek 3' túlnyúlásával komplementer RNS-templátból áll [100]. A hTERT katalitikus alegységként működik, amely telomer DNS-t ad a 3' túlnyúló részhez [101,102].

A hTERT mRNS expressziós szintje erősen korrelál a celluláris telomeráz aktivitással [103], ami azt jelzi, hogy ez elengedhetetlen a telomeráz aktivitáshoz. Így hasznos lesz a hTERT szabályozása mögött meghúzódó mechanizmus tanulmányozása annak érdekében, hogy a telomeráz előnyeit kihasználhassuk a rák diagnosztizálására és kezelésére.

A telomeráz a rákos sejtek és daganatos szövetek kb. 90 százalékában jelen van, ami azt mutatja, hogy hozzájárulnak a rákos sejtek végtelen proliferációjához [104]. Kimutatták, hogy a kurkumin gátló hatással van a telomerázra, és telomerrövidülést és apoptózist indukált az agydaganat sejtekben. A kurkumin növekedésgátlást és sejtciklus-leállást idézett elő G2/M-nél medulloblasztóma és glioblasztóma sejtekben [105].

Különféle rákos megbetegedések esetében kimutatták, hogy a kurkumin szelektíven megcélozza a telomeráz enzimet expresszáló sejteket, így ezek a sejtek sebezhetőbbé válnak a rákos sejtek kurkumin által kiváltott citotoxicitásával szemben. Fontos, hogy a fent említett tanulmány feltárta, hogy a kurkumin komplex és sokrétű hatása és hatékonysága az alkalmazott sejttípusoktól függhet. Az agydaganat-sejteken végzett hosszú távú vizsgálatok rávilágítottak a kurkumin rákterápiás adjuvánsként való alkalmazására. A telomer rövidülése elősegíti a vesesejtek öregedését, és a vese öregedéséhez vezet.

Khaw és munkatársai kimutatták, hogy a kurkumin elnyomja a telomeráz aktivitást az agydaganat sejtekben, ami a hTERT szintjének csökkenésével jár. A kurkuminnal végzett kezelés jelentős telomer-lerövidülést idéz elő az agydaganat sejtekben, ami arra utal, hogy a kurkumin telomeráz-inhibitorként klinikailag alkalmazható, és a kurkumin adjuváns rákterápiában is alkalmazható[105]. Ezzel szemben a normál sejtekben a kurkumin a telomerázra hatva javítja az életképességet, amikor a sejteket toxikus molekulákkal stimulálták. Az A 1-42-dal, kurkuminnal és Curl-lel kezelt SK-N-SH sejteken végzett vizsgálat javította a sejtek életképességét. Normális esetben a hTERT-t A 1-42 gátolta; A lerövidült telomer nem tudta visszaállítani a hosszát, és akkor rengeteg apoptotikus sejt volt. A kurkumin és Curl kezelés kötődhet az A-hoz 1-42, és antagonizálhatja a neurotoxicitást; így a hTERT expressziója fokozódott, a telomerek lerövidültek, és a sejtek száma nőtt. A hTERT felszabályozását nem figyelték meg kurkuminnal vagy Curl-lel kezelt SK-N-SH sejtekben A 1-42 kezelés nélkül, ami arra a következtetésre jutott, hogy a kurkumin és a Cur1 nincs hatással a hTERT-upregulációra normál sejtekben [106]. Fontos, hogy a kurkumin hatása összetett és eltérő, és hatékonysága a vizsgálatban használt sejttípusoktól függhet. Az agytumorsejteken végzett hosszú távú vizsgálatok alátámasztják a kurkumin alkalmazását a rák adjuváns terápiájában.

7. Új nanoszállítási stratégiák a kurkumin farmakológiai aktivitásának növelésére

A kurkumin oldhatóságának, stabilitásának, biológiai hozzáférhetőségének és aktivitásának növelésére a különböző kutatások során közös stratégiát találtak: a kapszulázást.

Számos kutatócsoport kimutatta a kapszulázott kurkumin javulását a szabad molekulákhoz képest. A nanohordozók két fő osztályát használták: szintetikus és természetes nanohordozókat.

Különféle típusú szintetikus nanohordozókat fejlesztettek ki a kurkumin szállítására: lipid alapú kurkumin készítmények (liposzómák, szilárd-folyékony nanorészecskék, nanostrukturált lipid hordozók) és polimer alapú kurkumin készítmények (micellák, polimer nanorészecskék, polimer konjugátumok) (az áttekintést lásd: [96,107) ]).

Az e szintetikus kurkumin készítményeket használó stratégiákra összpontosító munkák gazdagsága miatt az alábbiakban csak két stratégiát fogunk összefoglalni a nano-bejuttatására (lásd 3. ábra).

A liposzómák egy vagy több kettős rétegből álló rendszerek, amelyek foszfolipidekből állnak, amelyek hidrofil, lipofil és amfifil molekulákat zárnak be [108]. Ennek a hagyományos szerkezetnek a módosításait dolgozták ki, például polietilénglikol felületi réteget tartalmazó liposzómákat, képanyagot tartalmazó terápiás liposzómákat és specifikus célligandumot tartalmazó liposzómákat [109]. In vitro a liposzómális kurkumin a proliferáció koncentrációfüggő gátlását, az apoptózis indukálását és az endometrium karcinóma sejtek motilitásának elnyomását eredményezte [110]. Ezenkívül a zebrahal modellben nem találtak kimutatható toxicitást, és a tumorok elnyomják a kurkumin kapszulázott liposzómákkal való kezelést [110].

Ezenkívül a neurodegeneratív betegségekben megfigyelt diszfunkciók csökkenését szilárd lipid kurkumin részecskék alkalmazásával igazolták. A szilárd lipid kurkumin részecskék akut kezelése több amiloid-, gyulladáscsökkentő és neuroprotektív hatást fejt ki, mint a szabad kurkumin az Alzheimer-kór egérmodelljében [11]. Ugyanebben az állatmodellben a szilárd lipid kurkumin részecskék csökkentették az amiloid plakkokat és az idegsejtek pusztulását, megakadályozták a dendritikus gerincvesztést, megőrizték a pre- és posztszinaptikus markereket, valamint részben javították a viselkedési eredményeket [112]. A micellák önszerveződő nanoméretű kolloid részecskék hidrofób maggal és hidrofil héjjal [113]. Kimutatták, hogy a kurkumin micellák a kurkumin kiváló intravénásan injektálható vizes készítményei; ez a készítmény az angiogenezis gátlásával és a rákos sejtek közvetlen elpusztításával gátolhatja a vastagbélkarcinóma növekedését[114].

Ezenkívül megfigyelték, hogy a kurkuminnal töltött nano micellák elnyomták az AD progresszióját, csökkentve a fehérjefibrillációt és gátolva az amiloidogenezist a glikációs folyamaton keresztül a kurkumin felszabadulása miatt, így megakadályozva az amiloid fibrillumok képződését és felhalmozódását, valamint a glikációt. Ezt a hatást az is fenntartja, hogy a kurkuminnal töltött micellák lebomlásuk vagy hidrolízisük, majd a kurkumin antioxidáns szerként való felszabadulása következtében nagyobb hatékonyságúak [115]. Egy közelmúltban végzett tanulmányban, amely a hagyományos kurkumin és a kurkumin nanorészecskék – liposzómális kurkumin (LCC) – összehasonlító hatását értékelte a Gentamicin által kiváltott nefrotoxicitás kísérleti patkánymodelljén, azt figyelték meg, hogy az LC hatékonyabb volt. Érdekes módon az LCC javította az összes oxidatív stressz paramétert: az MDA-t, az NO-t és a teljes oxidatív stresszt. Összességében a kurkumin dózisfüggő javító hatást mutatott a plazma oxidatív stressz paramétereire/antioxidáns kapacitására, MMP-2 és -9szintre, valamint a vesefunkció paramétereire a Gentamicin által kiváltott nefrotoxicitási modellben [116].

A természetes nanohordozók közül az exoszómákat hatékony gyógyszerbejuttató rendszerként használták [117,118]. Az exoszómák az extracelluláris vezikuláris családba tartoznak, és a multivezikuláris testek érése után exocitózissal szabadulnak fel a sejtekből. Fehérje-, lipid- és nukleinsav-összetételük lehetővé teszi számukra, hogy közvetítsék a sejtkommunikációt. Az exoszómák azzal a belső tulajdonsággal rendelkeznek, hogy biológiailag kompatibilisek, és nem okoznak mellékhatásokat. Ezenkívül kis méretük lehetővé teszi számukra, hogy átlépjék a biológiai korlátokat, és elkerüljék az immunrendszert. Képesek megkötni a hidrofób molekulákat, például a gyógyszereket, elősegítve azok szállítását, biohasznosulását és felvételét [117]. Valójában az exoszómák manipulálhatók kurkumin-kapszulázott exoszómák létrehozása érdekében. A passzív kapszulázásnak két stratégiája lehetséges: (i) sejtkezelés kurkuminnal és a felszabaduló exoszómák (terhelt exoszómák) izolálása és (ii) kurkumin betöltése az exoszómákba (primed exoszómák).

A kurkumin a hidrofób farok és a hidrofób szerek közötti kölcsönhatás révén az exoszóma lipidmembránjába önállóan beépülhet. A lipid kettős rétegbe történő beillesztés biztosította a kurkumin védelmét a lebomlással szemben [119].

A betöltött kurkumin exoszómák terápiás hatását először gyulladással összefüggésben mutatták ki [119]. A kapszulázott kurkumin növelte a kurkumin oldhatóságát, stabilitását és biológiai hozzáférhetőségét, és fokozta a kurkumin bejutását az aktivált monocitákba. Következésképpen ez az új gyógyszeradagoló rendszer biztosította az egerek védelmét az LPS-sel szemben. indukált szeptikus sokk [119].

Más tanulmányok kimutatták a különböző típusú sejtek kurkuminnal való kezelése során keletkező exoszómák jótékony hatását. Kimutatták, hogy a kurkumin elősegítette az exoszóma szekréciót az intracelluláris koleszterin-kereskedelem károsodásának modelljében [120] Valóban, a kurkuminnal kezelt leukémia sejtekből származó exoszómák csökkentették a leukémiás sejtek növekedését[121], valamint a tumor angiogenezist azáltal, hogy csökkentették az endothel sejtek migrációját. a vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 expressziója és a kapillárisszerű struktúrák csökkentése [122].

Hasonlóképpen, a hasnyálmirigy-adenokarcinóma sejtekből és a kurkuminnal kezelt nem-kissejtes tüdőkarcinómából származó exoszómák rákellenes tulajdonságokkal rendelkeztek [123,124]

A kurkuminnal kezelt egér agy endothel sejtjeiből származó exoszómák növelték a junction fehérje expresszióját és javították az endotélsejtek permeabilitását. Ezen exoszómák jótékony hatásai annak is köszönhetőek, hogy képesek csökkenteni az endothel oxidatív stresszt [125].

A kurkuminnal töltött exoszómákat intranazálisan adagolták három gyulladás által közvetített betegségmodellben, egy LPS-indukált agygyulladás modellben, egy kísérleti autoimmun encephalitisben és egy GL26 agydaganat modellben, amely védett az LPS által kiváltott agygyulladástól; a myelin oligodendrocita glikoprotein peptid által kiváltott kísérleti autoimmun encephalomyelitis progressziója, és jelentősen késleltette az agydaganat növekedését a GL26 tumormodellben megfigyelhető mellékhatások nélkül [126]. Ezenkívül megfigyelték a kurkuminnal töltött embrionális őssejt-exoszómák terápiás potenciálját az ischaemia-reperfúziós sérülést követő neurovaszkuláris helyreállításban egerekben. Az ezekkel az exoszómákkal végzett kezelés számos jótékony hatást váltott ki, beleértve a csökkent neurológiai pontszámot, az infarktus térfogatát, ödémát, gyulladást és asztrogliózist [127].

A kurkuminnal kezelt bivaly granulosa sejtekből származó exoszómák enyhítették az LPS által közvetített gyulladást azáltal, hogy csökkentették a gyulladást elősegítő citokin expressziót és helyreállították az 17- ösztradiol termelést [128].

A közelmúltban exoszómákat fejlesztettek ki a terápiás peptidek és a kurkumin tüdőbe inhalálással történő bejuttatására [129,130]. Ezek az exoszómák növelték a kurkumin szállítását és a gyulladást elősegítő citokineket az LPS-aktivált sejtekben. Az ALI állatmodelljeiben a kurkumin szállítási hatékonyságát is növelték, csökkentve a tüdőgyulladást.

Valamennyi tanulmány azt sugallja, hogy a kapszulázott kurkumin kiváló eszköznek tekinthető a különböző kórképek kezelésében, mivel növeli a kurkumin biológiai hozzáférhetőségét és hatékonyságát, megfigyelt mellékhatások nélkül.

8. Következtetések

Az öregedés és az öregedéssel összefüggő betegségek szembeállítására szolgáló új stratégiák felfedezése a modern kutatás egyik fontos célja. Véleményünk szerint a kurkumin az egyik legjobb jelölt e cél eléréséhez vírusellenes, antinociceptív, gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fáradtsággátló tulajdonságaival. Fontos kiemelni, hogy a kurkumin a legtöbb preklinikai és klinikai vizsgálatban mentes minden jelentős toxicitástól, és kevés vizsgálat számolt be a kurkumin negatív hatásairól. Ezenkívül a természetes termékek biztonságos, biztonságos és megbízható forrást jelenthetnek a jelenlegi világjárvány leküzdéséért felelős gyógyszerek megtalálásához, és még ha a kurkumin SARS-CoV-2 elleni jótékony hatásairól még nem számoltak be, a kurkumin néhány hasznos klinikai hatás, amelyek hatékonyak lehetnek a fertőzött COVID-beteg tüneteinek kezelésében-19. A kurkumin valójában képes módosítani a SARS-CoV{6}} sejtbejutását, azok replikációját és a molekuláris kaszkádot, amely a COVID{7}} patofiziológiai következményeit nyilvánítja meg. Fontos és egészséges tulajdonságai miatt úgy gondoljuk, hogy a kurkuminnal történő étrend-kiegészítés megfelelő megközelítés lehet számos betegség megelőzésére és az életminőség javítására.

Ebben az áttekintésben leírtuk a kurkumin öregedésgátló potenciálját, különös tekintettel az agyi betegségek megelőzésére és kezelésére, különböző módokon: (1) különböző célfehérjékre hatva, (2) antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki. (3) a mikroglia neuroprotekciójának modulálásával, és (4) a telomerázra hatva a rák progressziójának megállítására. A jelen áttekintésben tárgyalt kurkumin új formulái segíthetnek javítani a természetes vegyület biológiai hozzáférhetőségét és stabilitását, növelve annak öregedésgátló potenciálját. Ez utóbbi szempont a kurkumin öregedésgátló erejével kapcsolatban bővítheti a sárga polifenol farmakológiai alkalmazási körét, és további in vivo modelleket, valamint klinikai vizsgálatokat érdemel.

Ez a cikk a Molecules 2021, 26, 4794-ből származik. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules