Diétás polifenolok az Alzheimer-kór terápiás beavatkozásaként: Mechanisztikus betekintés

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:Az étrendi polifenolok a természetben megtalálható másodlagos metabolitok sokféle skáláját foglalják magukban, például gyümölcsöket, zöldségeket, gyógyteákat, bort, kakaótermékeket stb. Szerkezetileg fenolsav és izoflavonoid származékai vagy izomerjei, és rejtett egészségvédő tulajdonságokkal rendelkeznek. , mint például antioxidáns, öregedésgátló, rákellenes és még sok más. Az ilyen polifenolok alkalmazása az ebben a generációban dúló neuropatológiai háború leküzdésében jelenleg heves vita tárgya. Az utóbbi időben az Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb neuropatológiai betegséggé válik, amely így vagy úgy milliók megélhetését teszi tönkre. Mind a mai napig hiábavaló volt minden olyan terápiás beavatkozás, amely korlátozza a fejlődést a következő generációban. Hatékony stratégia lesz az étrendből származó polifenolok alkalmazása a körülötte lévő barikád felépítésére, figyelembe véve a bennük rejlő potenciált az ilyen patológia alatt lezajló multifaktoriális események ellen. Erős antioxidáns tulajdonságaikon kívül a természetben előforduló polifenolokról a jelentések szerint neuroprotektív hatásuk is van, mivel módosítják az Alzheimer-kórban az A biogenezis útvonalat. Ezért ebben az áttekintésben az étrendi polifenolok rejtett titkaira és azok mechanikai előnyeire összpontosítok a patológiával és a kapcsolódó patológiákkal vívott háborúban.

Kulcsszavak:amiloid; mint a kurkumin; kvercetin; homeosztázis; fém kelát

További információért kattintson ide

1. Bemutatkozás

Az Alzheimer-kór a krónikus neurodegeneratív betegségek kategóriájába tartozik, és világszerte a demencia leggyakoribb okának tartják. A statisztikai adatok azt mutatják, hogy világszerte körülbelül 40 millió ember szenved életkorral összefüggő demenciában, és ez a szám körülbelül 2050-re megduplázódik [1]. Az Alzheimer-kór jól dokumentált neuropatológiával rendelkezik, amelyet extracelluláris amiloid plakkok és intracelluláris Tau neurofibrilláris gubancok (NFT) képződése jellemez a mediális halántéklebenyben és neokortikális struktúrák az agyban [2]. Az amiloid, más néven szenilis plakkok (SP-k), főként fehérjeszerű komponensekből, úgynevezett A-peptidekből állnak, amelyek a nagy amiloid prekurzor fehérje (APP) hasításával jönnek létre [3]. Az APP-t szekvenciálisan két enzim, az y-szekretáz és -szekretáz (BACE1) hasítja, főként A 38, A 40 és A 42 enzimeket termelve, mint a leggyakoribb variánsokat. Az "amiloid hipotézis" szerint az A felhalmozódása az agyban egy olyan kaszkádot indít el, amely a tau protein hiperfoszforilációja révén neurofibrilláris gubancok kialakulásához vezet, és többtényezős biokémiai válaszokat indít el, kezdve a helyi gyulladástól, citokin felszabadulástól, oxidatív stressztől és excitotoxicitástól [{ {14}}].oteflavonoidKövetkezésképpen a környező idegsejtekben bekövetkező progresszív szerkezeti változások, amelyeket a szinapszis elvesztése, a neurotranszmitterek (pl. acetilkolin, dopamin) közötti egyensúlyhiány és a neuronhalál jellemez, végső soron kognitív elégtelenséghez vezetnek AD-betegekben [3,7-9]. Az Alzheimer-kór medián időtartama 10 év. A betegség előrehaladtával a betegek nehézségekről számolnak be a kommunikációban, a végrehajtó funkciókban, az irány felismerésében, a tanulási képességekben és a kognitív gondolkodásban [9,10]. Különféle paraméterek, mint például genetikai, epigenetikai, környezeti tényezők, életmód és társbetegségek szintén hozzájárulnak ennek az összetett neurodegeneratív rendellenességnek a progressziójához. Az elmúlt évtizedben óriási erőfeszítések történtek a klinikai kutatásban az Alzheimer-kór patogenezisének megértésére, valamint az Alzheimer-kór új terápiáinak kifejlesztésére. Mindazonáltal elérhető néhány klinikailag releváns gyógyszer, például a levodopa és a tetrabenazin, amelyek enyhítik az Alzheimer-kór tüneteit, és késleltetik e pusztító betegség progresszióját [11-14]. Az Alzheimer-kórt acetilkolinészteráz-gátlókkal (AChEI) és az N-metil-d-aszpartát receptor (NMDAR) antagonista memantinnal kezelik. Mellékhatások még az ésszerűen biztonságos gyógyszerek, például az AChElek és a memantin esetében is előfordulhatnak. Ez az életminőség romlásához, téves felírási kaszkádokhoz vagy akár halálhoz is vezethet, ezért rendkívül fontos, hogy tájékozódjunk a lehetséges mellékhatásokról [15]. A korlátozott orvosi terápiák és a kemény mellékhatások miatt azonnali igény van olyan alternatív, megelőző és diétás megközelítésekre, amelyek korlátozhatják az Alzheimer-kór megjelenését és progresszióját. Ezt figyelembe véve számos tanulmányt végeztek annak tisztázására, hogy a diéta milyen jótékony hatással van a betegség progressziójának megelőzésére [16-18]. Az egyre több bizonyíték arra utal, hogy a vitaminok, például a C-, E-vitamin, a flavonoidok, a PUFA (telítetlen zsírsav), a folát, a polifenolok és más étrendi korlátozások magas bevitele az Alzheimer-kór kockázatának csökkenésével jár együtt [{{12] }}]. Az elmúlt években a mediterrán diéta nemcsak a neurodegeneratív betegségek kockázatának csökkentésére irányult nagy figyelmet, hanem azért is, mert fogyasztása a szív- és érrendszeri betegségek és a különféle rákbetegségek csökkent megnyilvánulásával jár [22]. Ezen túlmenően, a Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project támpontokat ad a mediterrán étrend és az Alzheimer-kór és a kapcsolódó kognitív hiányosságok alacsonyabb kockázatának pozitív kapcsolatára [23]. A mediterrán diéta növényekkel dúsított étrend magas fitokemikáliákkal, úgynevezett polifenolokkal. A polifenolok a növényekben, gyümölcsökben és zöldségekben előforduló, természetben előforduló anyagok, amelyek neuroprotektív hatásukról ismertek. Számos fontos polifenolforrás létezik, beleértve a gyümölcsöket (alma, bogyók, kakaó), zöldségeket, fűszernövényeket, gabonákat, vörösbort, dióféléket, teát, hagymát és magvakat [22]. Beszámoltak arról, hogy az étrendi polifenolok megakadályozzák az Alzheimer-kór kóros megnyilvánulásait, mivel képesek átjutni a vér-agy gáton [24,25]. Az étrendi polifenolok neuroprotektív hatásai antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságaiknak köszönhetők, de közvetett bizonyítékok arra is utalnak, hogy jótékony szerepüket új terápiás útvonalaknak és célpontoknak tulajdonítják azáltal, hogy modulálják az intracelluláris jelátviteli útvonalakat, a génexpressziót és az enzimaktivitást a neurodegeneratív betegségekben. betegségek [26-29]. Ez az áttekintés kritikusan körvonalazza az étrendi polifenolok terápiás szerepét az Alzheimer-kór progressziójának enyhítésében azáltal, hogy a betegség neuro-patofiziológiáját célozza meg, a legújabb tudományos irodalom alapján.

A Cistanche öregedésgátló hatású

2. Az Alzheimer-kór molekuláris mechanizmusai és patológiája

Az Alzheimer-kórt patológiásan a fokozatos szinaptikus és neuronális degeneráció, valamint a fibrill-amiloid peptid aggregátumokból és a hiperfoszforilált tau protein filamentumokat tartalmazó neurofibrilláris gubancokból álló diagnosztikai amiloid plakkok megjelenése határozza meg. Míg az Alzheimer-kórban először a plakkokat és gubancokat tartották a neurotoxicitás elsődleges közvetítőinek, az új kutatások megállapították az oldható amiloid oligomerek és tau molekulák fontosságát [30] (1. és 2. ábra).

3. Az Alzheimer-kór tünetein alapuló terápiás stratégiák

Bár az Alzheimer-kórt közegészségügyi problémaként ismerik el, a kezelésére csak két gyógyszercsoportot hagytak jóvá: a kolinészteráz enzim inhibitorokat és az N-metil-d-aszpartát (NMDA) antagonistákat [2]. Az Alzheimer-kór progressziója során az acetilkolin bioszintézisének csökkenése figyelhető meg. Az acetilkolinészteráz inhibitorok (AChEl-ek) specifikusan blokkolják a kolinészteráz enzimek aktivitását, ami az ACh szintjének növekedését eredményezi a szinaptikus hasadékban. Ennek eredményeként az acetilkolinészteráz (AChE) aktivitásának blokkolása az egyik leggyakoribb módja az Alzheimer-kór tüneteinek leküzdésének.

Az első jóváhagyott kolinészteráz gátló gyógyszer az Alzheimer-kór tüneteinek kezelésére szolgáló Tacrine (tetrahidroaminoakridin) volt, amely növeli az ACh-t az idegsejtekben, de számos vizsgálat során hepatotoxikus hatást találtak[2,33]. Napjainkban számos AChEl kapható a piacon, mint például a donepezil, a rivasztigmin és a galantamin, amelyeket népszerűen alkalmaznak az Alzheimer-kór tüneteinek kezelésére [11-14].

Egy másik stratégia, amely segíthet az Alzheimer-kór kezelésében, az NMDA antagonista alkalmazása. Az NMDA receptor domináns szerepet játszik az Alzheimer-kór progressziójában. Az NMDA receptor stimulálásakor a Ca2 plusz beáramlás aktivál egy jelátviteli útvonalat, amely beindítja a hosszú távú potencírozás (LTP) kialakulásában részt vevő gének aktiválását. Az NMDAR-ok túlzott stimulálása a Ca2t beáramlás abnormális növekedését eredményezi, ami excitotoxicitási károsodást, szinaptikus diszfunkciót, apoptotikus sejthalált és kognitív hanyatlást okoz [34,35]. NMDAR antagonisták széles skáláját, például a memantint és az RL-208-t fejlesztették ki az Alzheimer-kór közepesen súlyos vagy súlyos tüneteinek kezelésére [36-38]. Ezeket a gyógyszereket az Alzheimer-kór tüneteinek enyhítésére használják, de az Alzheimer-kór és más kapcsolódó demenciazavarok kezeléséhez azonnal rendkívül hatékony, szelektív és hatékony megközelítésekre van szükség.

4. Különböző Alzheimer-markerek megcélzásán alapuló terápiás stratégiák

4.1. Fémkelátképző megközelítés

A fémkelátképzési megközelítés olyan feltörekvő terület, amely hatékony lehet az Alzheimer-kór kezelésében. Ezt támasztják alá azok a tanulmányok, amelyekben azt találták, hogy fémionokkal, például Cu2 plusz, Zn2 plusz és Fe2 plusz való kapcsolódás során az A aggregációs hajlam növekszik az oxidatív stresszválasz ezt követő növekedésével [39,40]. . A fémkelációt már korábban is azonosították néhány polifenol védőreakciójával kapcsolatos mechanizmusok egyikeként [28]. Bár az Alzheimer-kór előrehaladását kiváltó fémkelátképző hatás még csak kialakuló stádiumban van, a fémionok szintje nagy eltéréseket mutat a különböző korcsoportok között.

4.2. Az amiloid rost megzavarásának stratégiája

Az Alzheimer-kórt meghatározó legérdekesebb jellemzők az A rost képződése és az au protein hiperfoszforilációja [4, A41]. A biogenezisükhöz kapcsolódó folyamat közvetlen megcélzása érdekes javaslat, amelyet meg kell vizsgálni. Ebben a toxikus programban interferencia érhető el olyan molekuláris entitásokkal, amelyek az A-val való adduktum képződését mutatják, ami csökkenti aggregációs hajlamukat. Ezen túlmenően, az oldható fehérje oldhatatlan formává történő átalakulása az addukt képződése során összefüggésbe hozható a toxicitási válasz csökkenésével Alzheimer-kór körülményei között [42,43].

4.3. Antioxidáns megközelítés

Bebizonyosodott, hogy az oxidatív stressz elsődlegesen hozzájárul az Alzheimer-kór előrehaladásához [44]. Az oxidatív terhelést csökkentő megközelítések hatékonyak az Alzheimer-kór enyhítésében [45,46]. Ebben az irányban fel lehet tárni a potenciális antioxidánsokat, amelyek hatásosak lehetnek az Alzheimer-kór kezelésében.

4.4. A fehérje homeosztázis megcélzása

Az A aggregátum képződése a sejteken belüli fehérje homeosztázis mechanizmusának egyensúlyhiányából adódik. Az unfolded protein response (UPR) egy olyan válasz, amely bármely rendezetlen fehérjére reagálva aktiválódik. Az UPR hirtelen aktiválását alkalmazó stratégiák hatékonyak az Alzheimer-kór patológiájának enyhítésében [47]. Ezenkívül a strukturálatlan vagy hibás fehérjék az ubiquitin proteaszómális rendszer (UPS) által közvetített lebomlási folyamatnak vannak kitéve. A hibás UPS-reakciók az Alzheimer-kór patológiás reakcióinak súlyosbodásával járnak [48,49]. Ezért az UPS homeosztázisának fenntartása hatékony megközelítés lehet az Alzheimer-kór patológiás válasza elleni küzdelemben.

4.5. Az Alzheimer-kór gyulladáscsökkentő megközelítése

Úgy gondolják, hogy az öregedés által aktivált gyulladásos kaszkádok fontos szerepet játszanak a neurodegeneratív rendellenességekkel összefüggő öregedés lefolyásának modulálásában [50]. A gyulladásos kaszkádok szerepét az Alzheimer-kór patológiájának felerősítésében már korábban is megállapították [51]. Ezért ezeknek a gyulladásos eseményeknek a megcélzása hatékony megközelítés az Alzheimer-kór terápiás előnyére.

4.6. Az Alzheimer-kór étrendi megközelítései

Számos tanulmány utal az étrend és a táplálkozás terápiás szerepére az Alzheimer-kór progressziójában és kezelésében. A mediterrán étrend népszerűsége a lakosság körében a neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódó alacsony morbiditással és mortalitással való kapcsolata miatt vált népszerűvé [16,52].puritánok c-vitaminA mediterrán étrendről köztudott, hogy polifenolokban gazdag, mivel viszonylag nagy mennyiségű gyümölcs és zöldség fogyasztása jellemzi, amelyek gazdag polifenolforrások. Scarmeas és mtsai, 2007 [53] azt vizsgálták, hogy a gyümölcsök és zöldségek formájában lévő polifenolok magas bevitele összefüggésben áll-e az Alzheimer-kór csökkent kockázatával. Számos tanulmány azonban azt mutatja, hogy a polifenolok használata csökkenti a gyulladások előfordulását, amely állapot számos krónikus betegséggel és egészségügyi állapottal szorosan összefügg [26,54].

5. Az étrendi polifenolok alapjai

Az étrendből származó polifenolok az antioxidánsok fő osztályát alkotják, amelyeket naponta fogyasztanak szerte a világon, és az emberi egészségre való felhasználásuk óriási figyelmet kapott. Egyre több bizonyíték szerint a polifenolok fontos szerepet játszanak számos betegség, különösen a szív- és érrendszeri betegségek, a rák, a cukorbetegség és a neurodegeneratív betegségek megelőzésében [22,55]. A polifenolokat erős antioxidánsoknak tekintik, amelyek a szabad gyökök túlzott felhalmozódása által okozott oxidatív stressz ellen hatnak. Az elmúlt években bizonyos bizonyítékok arra is utaltak, hogy népszerű antioxidáns aktivitásukon túl sikeresek lehetnek a sejtjelátviteli útvonalak modulálásával [56,57]. Szerkezetileg a polifenolok természetes vegyületek csoportja, amelyek fenolgyűrűkből állnak. Formálisan jellemző rájuk egy aromás gyűrű jelenléte a szerkezetükben, amelyhez különböző szintű hidroxilcsoport kapcsolódik. Szerkezetileg a mai napig megközelítőleg 8000 különböző szerkezeti formát azonosítottak ezeknek a különböző élelmiszer-forrásokban jelen lévő polifenolos vegyületeknek. A gyümölcsök és az italok jelentik az étrendi polifenolok fő forrását, ezt követik a zöldségek, a gabonafélék és a száraz hüvelyesek. Beszámoltak arról, hogy a különböző polifenolcsoportoknak eltérő stabilitása, biológiai hozzáférhetősége és fiziológiai funkciója lehet [58]. Ezeket a polifenolos vegyületeket tovább osztályozzák a diferuloil-metán, a sztilbének, a flavonoidok, a fenolsavak és a tanninok közé (3. ábra).szistancheBeszámoltak arról, hogy a különböző polifenolcsoportoknak eltérő stabilitása, biológiai hozzáférhetősége és fiziológiai funkciója lehet. A fenolsav a táplálékbevitelünk egyharmadát teszi ki, a fennmaradó kétharmad részét pedig a flavonoidok adják. A fenolos savak egyik fő csoportja a hidroxi-fahéjsav, például a kávésav, amely klorogénsavval észterezett formában van jelen. Megállapították, hogy rákkeltő tulajdonságokkal rendelkeznek a biológiai rendszerben a nitrozilezési folyamatba való beavatkozásban betöltött szerepük révén. Másrészt a flavonoidokat antocianinra (a természetben színes, főként színes gyümölcsökben és zöldségekben található) és kantaxantinra (színtelen, flavonok, flavanolok, flavánok, izoflavonok) osztályozzák. A sztilbének (pl. transz-resveratrol) jellegzetes 1 ,2-difenil-etiléncsoport, és monomer és oligomer formájukban vannak jelen a természetben. A tannin egy diétás polifenol vízoldható formája, amelynek molekulatömege 500 és 3000 között van.mi az a cistancheA diferuloil-metán aromás gyűrűi hidroxilcsoportokkal helyettesítettek. Tovább kapcsolódnak alifás láncokat tartalmazó karbonilcsoportok. Ezek a polifenolok könnyen hozzáférhetők gyümölcsökben (alma, szőlő, bogyós gyümölcsök), zöldségekben, gabonákban, hagymákban, vörösborokban stb.

6. A polifenolok szerepe az oxidatív stresszben és az Alzheimer-kórban

Az Alzheimer-kór a 65 év feletti felnőttek rokkantságának leggyakoribb oka. Az oxidatív stressz szerepe ennek a kóros kaszkádnak a beindításában vagy fokozásában fontos tényezőnek tűnik. Általánosságban elmondható, hogy az oxidatív stressz az oxidatív és az antioxidatív rendszerek közötti egyensúlyhiány állapota az oxidatív mechanizmusok javára. Az oxidatív stressz egyik fő forrása az oxigén szuperoxidgyökké alakulása, amely további egy elektron hozzáadásával hidrogén-peroxiddá alakul. A hidrogén-peroxid további oxidációjával nagy oxidációs potenciállal rendelkező hidroxil-gyököket hoz létre. Megállapították, hogy nagymértékben oxidálják a fehérjéket, lipideket és nukleinsavakat, ezáltal megváltozik biológiai működésük. Egy normál sejtben az oxigén 98 százalékát az elektrontranszport lánc fogyasztja el, a maradék 2 százalék pedig szuperoxiddá alakul, amelyről a sejt antioxidáns védelmi rendszere gondoskodik. A mitokondriumok oxidatív károsodásának megakadályozására rendszerünk különféle mechanizmusokat fejlesztett ki. A mitokondriális mátrixban található Mn-SOD segít a légzés során keletkező szuperoxid redukciójában [59,60]. A Cu-Zn-SOD jelenléte a sejtek citoszolterében tovább mérsékli a szuperoxid és hidrogén-peroxid gyökök hatásait [61]. A citokróm C magában a mitokondriális membránban is segít a molekuláris oxigén regenerálásában a szuperoxid gyökökből[62]. Ezenkívül a glutation-peroxidáz és a kataláz két további védelmi vonal, amelyet a sejtrendszer épített ki az oxidatív stressz leküzdésére [63]. Az öregedéssel nő az oxidatív stressz szintje, ami tovább változtatja a sejtkörnyezet molekuláris felépítését. Az oxidatív stressz fokozódása az Alzheimer-kór kialakulásának egyik okozója, ami nyilvánvaló az A-rézben az A-hoz képest tapasztalt erősen toxikus reakciókból [64]. A réz a hidroxilgyökök által közvetített oxidatív stressz közvetítője. Ezért az oxidatív stressz jelentős szerepet játszik az Alzheimer-kór patológiájának kialakulásában. Ezen túlmenően, a megnövekedett cinkszint a kognícióhoz kapcsolódó régiókban, például a neokortexben, az amygdalában és a hippocampusban, további bizonyítékot ad a fém által katalizált oxidatív reakciókra és azok szerepére az Alzheimer-kórban [65,66]. Ezért minden olyan szer vagy molekuláris entitás, amely egyensúlyt tud teremteni ezen antioxidatív védekezési mechanizmusok között, fontos lesz az Alzheimer-kór elleni küzdelemben. Az étrendi polifenolok tökéletesen megfelelnek a fenti kritériumoknak. Kimutatták, hogy a polifenolok vagy közvetlenül a szabad gyökök megkötésén keresztül, vagy az endogén védekező rendszer kapacitásának növelésével fejtenek ki antioxidáns funkciót. A polifenolok közül a dihidrokávésav szabadgyök-megkötő képességgel rendelkezik [66]. Glutation-peroxidáz és szuperoxid-diszmutáz indukálását találták kurkumin és kvercetin alkalmazása után [67-70]. Azt találták, hogy a hidroxi-tirozol hatással van a kataláz és a szuperoxid-diszmutáz (SOD) aktivitására is [71,72]. Az ilyen antioxidáns funkciót tovább alakítja a KEAP-ARE tengely modulációja, amely fontos ellensúlyozza az oxidatív és xenobiotikus stresszt. Úgy találták, hogy az epigallokatechin és a kvercetin befolyásolja ezt az ARE-tengelyt, és csökkenti az oxidatív terhelést [73,74] (4. ábra). Ezenkívül az ARE tengely kurkumin modulációja az NRF2 moduláció révén növeli a glutation S-transzferáz P1 funkcionalitását [75].

7. Az Alzheimer-kór elleni kezelésben használt válogatott polifenolok

7.1. A kurkumin mechanikai szerepvállalása az Alzheimer-kórban

Az étrendi polifenolok közül a kurkumin használatát a dél-ázsiai kontinensen évszázadok óta dokumentálják. Gyulladáscsökkentő, antibakteriális és antikarcinogén hatása miatt széles körben elterjedt az ájurvédikus gyakorlatokban is. A kurkuma rizómából izolált természetes kivonatokban a kurkumin különféle formáit, összefoglaló néven kurkuminoidokat találtak, mint például a kurkumin (kurkumin-I), dezmetoxikurkumin (kurkumin-Ⅱ), biszdemetoxikurkumin (kurkumin-II) [76]. Kollektív fellépésük felelős a különféle kórképek esetén tapasztalható védőhatásért.Anti aging cistancheAz Alzheimer-kór esetében az Alzheimer-kór előfordulási gyakoriságának összehasonlítására végzett populációs alapú tanulmány 44-szer magasabb Alzheimer-kór incidenciát azonosított az Egyesült Államokban a 70-79 korcsoportban összehasonlítva. az indiai előfordulások arányához. Ennek oka a kurkuma általános étrendi használata, amely fő összetevőként kurkumint tartalmaz [77,78]. Számos tudományos tanulmány már megállapította, hogy a kurkumin zavarja az A biogenezist, és segíti a lerakódások eltávolítását, ezáltal megakadályozza az A aggregátumok képződését [21, 27, 79]. Az oxidációnak az Alzheimer-kór kialakulásában betöltött szerepe miatt a kurkuminnal összefüggő antioxidáns hatás kulcsszerepet játszhat az Alzheimer-kórban a kurkumin alkalmazása után tapasztalható jótékony hatásokban. A kurkumin ilyen hatását molekuláris szinten az NF-k koordinálja, amely egy elsődleges transzkripciós faktor, amely a gyulladásos kaszkádok megszervezéséért felelős [29]. Normál állapotban az NF-k egységek aktiválódását az IKB kináz blokkolja. Gyulladásos ingerek hatására azonban enyhül az IkB kináz által közvetített kontroll, ami az NF-k-t a nukleáris importba irányítja, ami a gyulladásos mediátorok expressziójának indukcióját eredményezi. Éppen ellenkezőleg, a kurkumin beadása gátolja az NF-k aktiválását, amely a kurkuminnal kapcsolatos gyulladáscsökkentő hatások egyik fő tényezője. Ezek a hatások a kurkumin által irányított IKB kináz gátló hatásból erednek [80]. Ennélfogva az NF-k által irányított gyulladásos válasz modulálására képes egyéb étrendi polifenolokat tovább lehet boncolni, hogy feltárjuk terápiás potenciáljukat Alzheimer-kórban. Az NRF ezen aktiválásán kívül-2 a kurkumin alkalmazása után megfigyelhető sejtválaszok egyike, amely tovább hat az antioxidáns válaszelemre (ARE) és indukálja az ARE-tartalmú gének, például a kataláz, a glutation expresszióját. peroxidáz és szuperoxid-diszmutáz (SOD) [81]. Mindezek az ARE-hez kapcsolódó reszponzív faktorok segítik a sejteket, hogy csökkentsék a sejt oxidatív terhelését, és ezáltal leállítsák a neurodegeneratív program végrehajtását.

Másrészt számos étrendi polifenol, mint például a kurkumin és a kvercetin, szintén képes módosítani az A biogenezis útvonalat. Az amiloid prekurzor fehérjét (APP) amiloidogén és nem amiloidogén utakon dolgozzák fel. A nem--amiloidogén útvonalak Sapporo és p3 fragmentumokat, míg az amiloidogén utak sAPP és A peptideket alkotnak, ami amiloid plakkokhoz vezet. Különféle más mediátorokat szekvenciális módon az a-szekretáz, -szekretáz és y-szekretáz dolgoz fel, így p3, C83, C99 és egy APP intracelluláris domén (AICD) jön létre, amelyek egy intracelluláris vagy extracelluláris térbe kerülnek. Beszámoltak arról, hogy a kurkumin képes kötődni az amiloid peptidhez (A ), és gátolja vagy modulálja az amiloid prekurzor fehérje (APP) metabolizmusát (5. ábra)[82].

Összességében úgy tűnik, hogy a kurkumin jótékony hatásai az Alzheimer-kór patológiájában összefüggnek az oxidatív, gyulladásgátló és A biogenezis útvonalait szabályozó hatásaival az Alzheimer-kórban.

7.2. Kvercetin: az Alzheimer-kór flavonoidja

A kvercetin, a flavonoidok közé sorolt ​​polifenol megtalálható magasabb rendű növényekben, gyümölcsökben és zöldségekben, amelyeket napi rendszerességgel fogyasztunk, pl. hagyma, alma, bogyók, spárga stb. [68,83]. Gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságaik felelősek a különböző körülmények között észlelt hatások többségéért [17]. Antioxidáns potenciáljuk két farmakofor jelenlétének köszönhető, azaz a C-3 pozícióban lévő hidroxilnek és a katekolnak, amelyek segítik a reaktív oxigénfajták (ROS) semlegesítését. Az AMPK aktivitásra gyakorolt ​​közvetett hatás szintén segít gátolni a NADPH oxidáz által irányított oxidatív terhelést. Egyéb antioxidáns hatásokhoz az NRF2-ARE tengely aktiválása járul hozzá [18,68]. Az olyan körülmények között, mint például az Alzheimer-kór, egy ilyen antioxidáns funkció az A-termelésre gyakorolt ​​hatásával párosulva neuroprotektív hatásokkal jár, amelyek ilyen körülmények között megfigyelhetők. Az A biogenezisbe való beavatkozás az amiloid prekurzor fehérje (APP) feldolgozásának befolyásolásával érhető el a -szekretáz (BACE) aktivitás gátlásán keresztül [84]. Másodszor, az NFk gátlásán keresztül a kvercetin az APP feldolgozást is modulálja (5. ábra)[85]. A kvercetin beadása után tapasztalt további hatások közé tartozik az acetilkolinészteráz (AChE) és a butirilkolinészteráz (BuChE) kompetitív gátlása, ami segít növelni az acetilkolin szintjét, amely enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór esetén a jobb kognitív képességekért felelős [86]. A kvercetin kezelés során megfigyelhető neuroprotektív funkciók miatt az egyetlen probléma, amely akadályozza a klinikai alkalmazását, az alacsony biológiai hozzáférhetőség, amely a kvercetin bélben történő módosulása (metiláció, szulfatálás) miatt következik be, ami csökkenti annak hatékony koncentrációját [24] 87,88]. Bár a kvercetin nagy dózisai is használhatók a hatékony koncentráció elérésére, az in vitro vizsgálatok során a nagy dózisok toxikusnak bizonyultak, míg az alacsony dózisok mellett antioxidáns és gyulladásgátló hatást tapasztaltak [89]. Egy másik aggodalomra ad okot a kvercetin neuroprotektív szerként való használatával kapcsolatban, hogy gyenge a vér-agy gát (BBB) ​​penetrációs tulajdonságai [90]. A kvercetin közvetlen intravénás és intraperitoneális beadását használták a hatékony neuroprotektív koncentráció eléréséhez [19]. Ezért foglalkozni kell a kvercetin klinikai környezetben történő felhasználásával kapcsolatos biológiai hozzáférhetőséggel kapcsolatos aggályokon.

7.3. Csersav: An A Buster

A csersav egy növényi eredetű polifenol (eper, alma, árpa, kávé, tea, áfonya), amely a hidrolizálható tanninok osztályába tartozik, és számos egészségügyi előnnyel rendelkezik [91]. A tannin polimerizációs szintje határozza meg biohasznosulásukat és terápiás hatékonyságukat. Szerkezetileg a csersav az EGCG-hez kapcsolódik, és várhatóan hasonló hatásmechanizmusokkal rendelkezik. Alzheimer-kórban kimutatták, hogy befolyást gyakorolnak az amiloid prekurzor fehérje (APP) feldolgozására azáltal, hogy gátolják a hasítást a -szekretáz aktivitásra gyakorolt ​​gátló hatásuk révén (5. ábra). Ezek az események végső soron az A szintézisének csökkenését eredményezik, és összefüggést mutatnak az Alzheimer-kórban tapasztalható kognitív funkciók javulásával [92]. Más belső tulajdonságok, mint például gyulladáscsökkentő, antioxidáns, antikarcinogén és antimikrobiális [93], várhatóan további hatásokkal járnak azáltal, hogy fokozzák a neuroprotektív hatásokat. A csersav alacsony vér-agyi penetrációja azonban megköveteli a biológiai hozzáférhetőség növelésére szolgáló módszerek kidolgozását. A csersav liposzómákba zárása az egyik ilyen módszer, amelyről azt találták, hogy hatékonyan növeli a csersav BBB penetrációs hatékonyságát [94]. Más technológiák, amelyek növelhetik a csersav biológiai hozzáférhetőségét a toxicitás csökkentésével együtt, segíthetnek növelni az étrendi polifenolok felhasználásának hatékonyságát neurodegeneratív betegségekben.

7.4. Az epigallokatechin-3-gallát (EGCG) mechanikus szerepe az Alzheimer-kórban

Az EGCG a zöld teában található polifenolos vegyület. Figyelemreméltó képessége, hogy A fibrillumot bontó hatást fejt ki, hatékony vegyületté teszi az Alzheimer-kór terápiájában való felhasználásra 【95,96】. Mechanikailag az EGCG ionos kölcsönhatásokon megy keresztül Aß szálakkal hidrogénkötésen alapuló, valamint nem poláris kölcsönhatásokon, hogy adduktumot képezzen [95,97]. Az ilyen adduktumképződés csökkenti ezen rostok aggregációs hajlamát, és ezáltal csökkenti az Alzheimer-kórban megfigyelhető neurodegeneratív folyamatot. Addukt képződést figyeltek meg más amiloidogén fehérjékkel is [98]. Ez azt jelenti, hogy az EGCG A-kinetikájára gyakorolt ​​közvetlen hatása az Alzheimer-kór patológiájával szembeni terápiás hatékonyságának fő tényezője. Ezenkívül a szekretáz aktivitás EGCG által irányított modulálása csökkenti az amiloid prekurzor fehérje képződését, amely ezt követően elnyomja az A aggregációt [99]. Ezen túlmenően, az EGCG-hez kapcsolódó gyulladáscsökkentő hatások a mikroglia aktiváció elnyomásában betöltött szerepéből fakadhatnak, ami módosíthatja az Alzheimer-kór lefolyását [99,100].

7.5. Transz-Resveratrol (RV), fehérje homeosztázis szabályozó az Alzheimer-kórban

A fehérje homeosztázis a sejt egzisztenciális szükségletének előfeltétele a szervezetben. Különféle mechanizmusok játszanak szerepet a fehérje megfelelő működési környezetének fenntartásában. Ezek közül az egyik az unfolded protein response (UPR), amely akkor aktiválódik, amikor az ER-ben és a mitokondriumokban hiba lép fel a fehérje feltekeredési folyamata során. A rendezetlen fehérjéket lebontják, és a kapott anyagokat újrahasznosítják a fehérjeszintézis következő fordulójában. A hirtelen UPR azonban előre nem látható következményekkel jár. Az Alzheimer-kór esetében a túlzott UPR a patológia előrehaladásával jár. Az étrendi polifenolokról, például a transz-resveratrolról (RV) azt találták, hogy gyengítik ezt az UPR-t, és befolyásolják az Alzheimer-kór patogenezisét[101]. Az UPR, mint az RV fontos közvetítője, az UBL-5 és XBP-1 (a fő UPR-válaszhoz kapcsolódó fehérjék a mitokondriumokban és az ER-ben) szükségességéből következtethető az RV-irányított downstream hatásokhoz [ 102]. Az Alzheimer-kór esetében az RV-kezelést követően észlelt fő válasz az A plakk lerakódás 25-szeres csökkenése[103], amely összefüggésbe hozható az RV-nek az A-szekréció sebességét növelő és elősegítő hatásával. az ubiquitin-proteaszóma rendszer (UPS), amely segít a rendezetlen A kiürülésében, és így összefüggésben áll az Alzheimer-kór kimenetelének javításával [104]. Különféle molekuláris események, mint például a SIRT1 aktiválása az AMPK-n keresztül, nagymértékben hozzájárulnak az RV hatásának közvetítéséhez [105]. A SIRT1 belső de-acetilációs aktivitását felhasználva közvetíti a p-tau fehérje de-acetilációját, amely elősegíti annak UPS-en keresztüli kiürülését. 106]. Ezért az Alzheimer-kór lefolyásának kezelésére szolgáló terápiás stratégia kidolgozásával összefüggésben meg kell vizsgálni a kapcsolódó étrendi polifenolok azonosítását, amelyek befolyásolhatják a fehérje homeosztázis eseményeit. Capiralla és munkatársai szerint [107| A rezveratrol gyulladáscsökkentő hatást is mutat az A által kiváltott mikroglia aktivációval szemben egy TLR4/NF-k B/STAT jelátviteli kaszkádon keresztül.

8. Az étrendi polifenolok klinikai és preklinikai vonatkozásai

Az elmúlt 2 évtizedben óriási erőfeszítéseket tettek az étrendi polifenolok klinikai hatékonyságának feltárására különböző betegségekben. A PUBMED-en a „polifenolok” keresési kifejezéssel keresve 2001 és 2010 között 10 718 tanulmány jelent meg az étrendi polifenolokról, ami 2011 és 2020 között 31 452-re nőtt. Ez körülbelül 3-szeresére nőtt a kutatók iránti érdeklődésben. az étrendi polifenolok szerepének feltárása a különböző betegségekben. Eddig mindössze az elmúlt 2 évben 5725 tanulmányt publikáltak. Ennélfogva az étrendi polifenol-kutatás érdekes út, amely klinikai előnyökkel jár. Klinikai oldalról a korábban közölt módszer szerint [108, a https://clinicaltrials.gov/ (letöltve 2022. január 4-én) keresőportál segítségével a polifenolokkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok azonosítására a következő keresőkifejezéssel: Betegség: "Alzheimer-kór dis-ease"További kifejezések: "polifenolok VAGY flavonoidok VAGY flavanolok VAGY antocianidinek VAGY antocianinok VAGY izoflavonok VAGY flavonok VAGY flavonolok VAGY flavanonok VAGY flavanonolok VAGY nonflavonoidok VAGY fenolsavak VAGY sztilbének kb. , négy tanulmány befejeződött, és további három még a toborzási szakaszban van. A flavonoidokat tanulmányozták a legtöbbet a terápiás hatékonyság tesztelésére. Egy vizsgálatban szója izoflavont alkalmaztak klinikai hatékonyságának tesztelésére. A kezdeti vizsgálatok során a szója izoflavon pozitív hatásait találták a kognitív teljesítmény javítása idősebb felnőtteknél [109]. Az ilyen ígéretes eredményeket tekintve a szója-izoflavont tovább értékelték a bej. az Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív teljesítménye idősebb egyénekben (férfiak és nők). Bár ez az Alzheimer-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálat nem talált a szója izoflavon jelentős hatását az Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív teljesítményének javítására, összefüggést találtak a jobb verbális folyékonyság és a felgyorsult ügyesség és a szója izoflavon metabolitjának növekedésével. )[109]Az eredetileg várt eltérő reakcióhoz különböző tényezők kapcsolhatók. A vizsgálatot nagyon idős Alzheimer-kórban szenvedő betegeken végezték (átlagéletkor 76,3 év). Mivel az Alzheimer-kórt az életkor befolyásolja, a fiatalabb korcsoportokat is magában foglaló kiterjedtebb vizsgálat további betekintést nyújthat a szója izoflavon terápiás alkalmazásába az Alzheimer-kór patológiájának kezelésében. Hasonló módon egy másik kísérletben, amely a szójában található egyik izoflavont, azaz a Genisteint értékelték, nemrégiben tesztelték az Alzheimer-kór kezelésére gyakorolt ​​hatását illetően (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT01982578). A vizsgálat azon a tudományos tényen alapult, hogy állatkísérletekben a Genistein képes volt növelni a PPARg (peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma) szintjét, amely a Retinoid X receptorral dimmereket képezve aktiválja az amiloid lebontását segítő apolipoproteint (ApoE). -béta peptidek. A Genistein ilyen Alzheimer-kórt gyengítő tulajdonságairól azt várták, hogy főként az amiloid-béta fehérje terhelés csökkenéséhez járulnak hozzá. Hasonló hatások várhatók a közelmúltban lezárult klinikai vizsgálattól, és e vizsgálat klinikai eredményei hamarabb várhatók. A fenti két tanulmány a szója élelmiszerek potenciális előnyeit jelzi a kognitív funkciók javításában, ezért további tesztelésre van szükség a különböző földrajzi és etnikai hovatartozásban.

A funkcionális élelmiszerek használata alternatív megközelítést jelent az Alzheimer-kór kezelésére irányuló közvetlen gyógyszerészeti beavatkozásokhoz. Az egyik ilyen, vegyes étrend-kiegészítő étrendet alkalmazó tanulmányban a zöld tea polifenolokat, ginzenozidot és tengeri kollagén peptideket vizsgálták az Alzheimer-kór kóros tüneteinek megelőzésére kifejtett hatásuk szempontjából. Ez a tanulmány éppen 2019 decemberében fejeződött be, és az eredményei még mindig nem hozzáférhetők a nyilvánosság számára (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT04279418). Ezenkívül a közelmúltban számos új megközelítést alkalmaztak a polifenolok klinikai vizsgálatai során. Közülük egy kísérletet vizsgáltak meg, amelyben postai úton kakaóflavonolokat és multivitaminokat juttattak el a résztvevőknek, majd telefonos kérdőív segítségével értékelték kognitív teljesítményüket, hogy tanulmányozzák a kakaóflavonolok kardiovaszkuláris és kognitív képességeket javító tulajdonságait multivitamin-pótlással kombinálva [110].

Egy további keresés során, eddig csak a fent említett kiegészítő kifejezések használatával, körülbelül 793 tanulmány készült el. A legtöbb eddig végzett vizsgálatban a széna polifenolokat biztosított vagy kivonatban, tiszta vegyületben vagy gazdag táplálékforrásban. A polifenolok közül gazdag diétás ételek (bogyós gyümölcsök, kakaó és étcsokoládé, narancs, narancslé, gabonafélék, vörösbor, olívaolaj, zöld tea, szója, gránátalma, alma, kávé, burgonya, hüvelyesek, sör, mogyoró, mandula, articsóka , és a mangó) nagy érdeklődést keltett az elmúlt évtizedek klinikai tanulmányaiban. Tiszta összetett formában a flavonolokat vizsgálták a legtöbbet, ezt követték az antocianidinek. Ennek ellenére az étrendi polifenolok széles repertoárja létezik, amelyek kihasználhatók terápiás előnyök megszerzésére neurodegeneratív betegségekben.

9. Az Alzheimer-kór diétás polifenol-kutatásának jövőbeli irányai

Az elmúlt években sok kutatást végeztek a növényi eredetű polifenolok neuropatológiai rendellenességek, köztük az Alzheimer-kór kezelésében nyújtott előnyeinek tisztázására. Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a metabolikus szindróma patofiziológiai hatásait sikeresen megváltoztatja a polifenolok étrendi bevitele[20,107,111.112. A neurodegeneratív betegség kezelésére szolgáló bármely terápiás szernek képesnek kell lennie átjutni a vér-agy gáton. Az étrendi polifenolok közül a kurkumin [113] és a rezveratrol [55] áthalad a BBB architektúrán, így ideális jelöltek a neuroprotektív stratégia kidolgozásához. Használatuk másik fontos szempontja a beadás utáni biológiai hozzáférhetőségük a szervezetben. Azt tapasztalták, hogy a kurkumin orális adagolás után 48 órán belül eléri a csúcsértéket az agyban [113]. Más adagolási módok, például intraperitoneális (ip), orális szondán keresztül és intramuszkulárisan szintén sikeresek voltak a kurkumin biohasznosulásának növelésében [114]. A rövid eltarthatóság is egy másik probléma a kurkumin használatával kapcsolatban. Azt tapasztalták, hogy a kurkumin glükuronidáción (kurkumin-glükuronidok képzése) és szulfátok általi módosuláson megy keresztül a bélrendszerben és a májban, ami csökkenti a biohasznosulásukat. Más étrendi polifenolok, mint például a rezveratrol stb., szintén szenvednek az ilyen biológiai hozzáférhetőségi problémáktól. Ezért a glükuronidáció folyamatának gátlását alkalmazó különféle stratégiák hatékonyak lesznek a kurkumin koncentrációjának növelésében. A piperin az egyik ilyen, a feketepaprikában (piper nigrum) jelenlévő entitás, amelyről úgy találták, hogy hatékonyan gátolja a glükuronidációs folyamatot. A piperin kurkuminnal kombinált alkalmazása hatékonynak bizonyult a kurkumin terápiás biohasznosulásának növelésében [115]. A biohasznosulás növelésén kívül fekélyek, hyperkeratosis stb. formájában jelentkező toxikus válaszreakciót figyeltek meg a kurkumin 2 éven át tartó krónikus adagolása során (Nemzeti Toxikológiai Program, 1993). Bár a tanulmányban alkalmazott krónikus terápiás dózis jóval magasabb, mint az ajánlott szint, rávilágít a kurkumin biztonságos felhasználásának határokon belüli vizsgálatának szükségességére. Ezzel szemben a kurkumin terápiás hatékonyságának növelésére használható másik stratégia a kombinatorikus stratégiák alkalmazása, például az aszkorbinsav kurkuminnal kombinálva fokozza a gyulladásgátló választ [116]. Más neuroprotektív ágenseket, mint például a resveratrol és az epigallocatechin [117], szintén felhasználtak ehhez a szinergikus megközelítéshez. Az ilyen szinergikus megközelítések pozitív eredménye tehát azt jelzi, hogy bővíteni kell e megközelítés horizontját és hatókörét az Alzheimer-kór fenyegetésének leküzdése érdekében.

Ez a cikk az Antioxidants 2022, 11, 554-ből származik. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants