A depresszió összefüggésének szétválasztása a ketamin fáradtsággátló hatásaival
Mar 20, 2022
Kapcsolattartó: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 és Carlos A.Zarate Jr.2
Intramurális Kutatási Osztály, Nemzeti Ápolási Kutatóintézet, Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH), Bethesda, Maryland USA
Kísérleti terápiák & patofiziológiai részleg, Intramurális kutatási program, Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet, NIH, Bethesda, Maryland, USA
Elvont
HáttérFáradtságés a depresszió szorosan összefügg. Ennek a másodlagos elemzésnek az volt a célja, hogy megértse a depresszió és a depresszió bizonyos doménjeinek javulása közötti kapcsolatokat afáradtsággátlóa ketamin hatásai, amelyekről korábban beszámoltunk.MódszerekEz a másodlagos elemzés újraértékelte 39, kezelésre rezisztens súlyos depressziós rendellenességben (MDD) szenvedő beteg hosszirányban gyűjtött adatait, akik kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, crossover vizsgálatba vontak be, ketamin-hidroklorid (0,5 mg/kg 40 perc alatt) vagy placebó egyetlen intravénás infúziójával. Egy mediációs modell felmérte a depresszió hatását az anti-fáradtságaz intravénás ketamin egyszeri adagjának hatása a placebóval szemben az infúzió utáni 1. napon.Fáradtsága Nemzeti Egészségügyi Intézetek segítségével mérték – RövidFáradtságLeltár (NIH-BFI) és a depressziót a Montgomery-Ǻsberg Depressziós Minősítési Skála (MADRS).EredményekA placebóhoz képest a ketamin jelentősen javította a fáradtságot (p=.0003) az NIH-BFI mérése szerint, de afáradtsággátlóa ketamin hatásai eltűntek (p=.47) a depresszió kontrollálásakor a MADRS összpontszámával mérve. Ebben a vizsgálati mintában a ketamin fáradtsággátló hatásait leginkább a motiváció változásai és a depressziós hangulati pontszámok tették ki.Következtetések Ebben a tanulmányban a ketaminnak nem volt egyedülálló hatása a fáradtságra az általános antidepresszáns hatásokon kívül a kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő betegeknél. Pontosabban, úgy tűnik, hogy a ketamin ebben a tanulmányban megfigyelt fáradtsággátló hatásait a ketamin hatása magyarázza a depresszió két tüneti területére: a motivációra és a depressziós hangulatra. A tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a ketamin fáradtsággátló hatásait az NIH-BFI-től eltérő fáradtságspecifikus intézkedésekkel kell értékelni, vagy a jövőbeli vizsgálatokba depresszió nélküli fáradt betegeket kell bevonni. A fáradtság és a depresszió összetett konstrukciók, de asszociációjuk jól dokumentált (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown &Kroenke, 2009). Mindkettő jelentősen befolyásolja a mindennapi cselekvések végrehajtásának képességét, és támogatja a nagyobb funkcionális fogyatékosságot (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). Több jelentésben is erősen korreláltak velük (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown &Kroenke, 2009). Egyes bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy a depresszió és a fáradtság különböző konstrukciók, például megfigyelték, hogyfáradtsága tünetek a depresszió remissziója után is fennállnak (Ferguson et al., 2014). Mindazonáltal a szétválasztásfáradtsága depressziótól, különösen a kezelési eredmények értékelésekor, továbbra is kihívást jelent a rendelkezésre álló eszközök korlátai miatt, amelyek megkülönböztetik az egyik konstrukciót a másiktól.
Az amotiváció a depresszió és a fáradtság gyakori tünete (Hegerl & Ulke,2016). Kevés információ áll rendelkezésre a motiváció és a fáradtság kapcsolatával kapcsolatban, különösen a klinikai populációban. A motiváció és a fáradtság összefüggését vizsgáló tanulmányok többsége preklinikai modelleket használt. Az amotiváció olyan negatív tünetek konstellációjához kapcsolódik, mint az apátia, amelyet a céltudatos viselkedésben való részvétel iránti csökkent érdeklődés, a kezdeményezőkészség hiánya, a tevékenység megkezdésével vagy befejezésig tartó fenntartásával kapcsolatos problémák, az aggodalom vagy a közömbösség hiánya és a hatás ellaposodása jellemez (Pluck & Brown, 2002). Egy korábbi tanulmány közös biológiai mechanizmust javasolt a depressziós betegek egy részhalmazának motivációjának és fáradtságának magyarázatára (Raison & Miller, 2011). További vizsgálatokra van szükség ennek a kapcsolatnak a feltárása érdekében. Csapatunk korábbi munkája során megfigyeltük, hogy a ketamin egyszeri adagja (0,5 mg/ttkg intravénás adag) az infúzió után 40 perccel gyors és tartós fáradtsággátló hatással járt, ami az infúzió után 2 napig tartott (Saligan et al., 2016). Valójában a ketamin-placebo különbség hatásmérete a 2. napon volt a legnagyobb (d = 0,59). Nem ismert, hogy a ketamin fáradtsággátló hatásait jelentősen összekapcsolja-e a depresszió és a fáradtság összefüggése. Fontos tudni, hogy a depresszió milyen mértékben kapcsolódik a ketamin fáradtsággátló hatásaihoz, hogy azonosítsuk azokat a potenciális közös vagy különálló biológiai útvonalakat, amelyek megkülönböztetik a fáradtságot a depressziótól. Jelenleg a fáradtság etiológiája nem ismert.
Kutatócsoportunk arra törekszik, hogy azonosítsa a lehetséges terápiás célpontokat mind a fáradtság, mind a depresszió legyengítő állapotára. Sőt, mivel úgy tűnik, hogy klinikailag összefüggenek egymással, fontosabb, hogy megtaláljuk a módját annak, hogy megértsük az egyiknek a másikra gyakorolt hatását, különösen a kezelési eredmények értékelésében. Ebből a célból klinikai vizsgálatainkba beépítettük a fáradtság és a depresszió független méréseit. Kidolgoztuk a National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory -t (NIH-BFI), mint a fáradtság külön mérőszámát a depresszió összefüggésében (Saligan, et al., 2015), és beadtuk a Montgomery-Asberg depressziós minősítési skálát (MADRS), amely a depressziós tünetek általánosan használt, nem mindennapi mérőszáma (Montgomery & Asberg, 1979). A ketamin antidepresszáns és fáradtsággátló hatásairól közzétett jelentéseink egyedülálló lehetőséget nyújtanak arra, hogy jobban megértsük, hogyan kapcsolódik szorosan egymáshoz a fáradtság és a depresszió (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Ennél is fontosabb, hogy a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet ketamin klinikai vizsgálatainak új adatai, amelyek célja a ketamin hatásmechanizmusának értékelése, készen állnak annak meghatározására, hogy a depresszió bizonyos területein milyen javulások kapcsolódnak a ketamin fáradtsággátló hatásaihoz (Ballard et al., 2018). Ez a tanulmány a depresszió összefüggését vizsgálta egyetlen intravénás adag ketamin gyors fáradtsággátló hatásaival. Továbbá a tanulmány azonosította a depresszió specifikus tüneti doménjeinek javulását, amelyek a ketamin fáradtsággátló hatásaihoz kapcsolódnak. Ennek a tanulmánynak az eredményei elősegíthetik a tünetek kárpitjának megértését, amelyek együtt fordulhatnak elő, vagy szorosan kötődnek ehhez a többdimenziós fáradtsági konstrukcióhoz. Ez az információ klinikailag hasznos a fáradtság fogalmi meghatározásának finomításához, valamint a közös és különálló biológiai útvonalak azonosításához az optimális terápia kialakítása érdekében.
Kulcsszavak:fáradtságketamin,depresszió
Módszerek
Tervezés és témák
Ez egy eredeti vizsgálatból (NCT00088699) gyűjtött adatok másodlagos elemzése(Nugent et al., 2018). Ez a tanulmány egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, crossover klinikai vizsgálat volt, amely a ketamin hatékonyságát vizsgálta beavatkozásként a depressziós tünetek csökkentésében súlyos depressziós rendellenességben (MDD) szenvedő betegeknél. Ez az elemzés magában foglalja a Nugent et al.-ban leírt 35 MDD-s beteget, valamint négy további résztvevőt, akiket további biomarker/alváselemzésekhez gyűjtöttek össze (Nugent et al., 2018). A vizsgálatban részt vevő valamennyi résztvevő számára megszerezték a tájékoztatáson alapuló beleegyezést. A vizsgálatot a marylandi Bethesda NIH Klinikai Központjában végezték. A kezelésre rezisztens MDD -vel (DSM-IV kritériumok) rendelkező résztvevők egyszeri ketamin-hidroklorid infúziót kaptak intravénásan 0,5 mg/kg dózisban 40 perc alatt, vagy placebót 2 kísérleti napon, 2 hét különbséggel elválasztva.
Férfiak és nők, 18 és 65 év közöttiek, pszichotikus nélküli, visszatérő MDD diagnózisávaljellemzők, amelyeket az I. tengelyes DSM-IV rendellenességek betegverziójának strukturált klinikai interjújával diagnosztizáltak (First MB, 2001), és a kezdet korával ≤40 évvel voltak jogosultak résztvevők. A potenciális résztvevőket akkor vették fel, ha a MADRS-en (Montgomery és Asberg, 1979) ≥20-as pontszámot értek el a szűrésen és minden infúzió előtt. Ezenkívül minden alanynak nem kellett reagálnia legalább egy korábbi megfelelő antidepresszáns vizsgálatra, amint azt az antidepresszáns kezelési előzményforma értékelte, és egy jelenlegi jelentős depressziós epizódot kellett tapasztalnia, amely legalább négy hétig tart (Sackeim, 2001). Az alanyok vagy nem gyógyszeresek voltak, vagy a randomizáció előtt legalább két hétig (fluoxetin esetén 5 hétig, az aripiprazol esetében 3 hétig) elkeskenyedtek a gyógyszerektől. Kizárták azokat a személyeket, akiknél a DSM IV diagnózist diagnosztizált kábítószer- vagy alkoholfüggőségről vagy visszaélésről az elmúlt három hónapban, súlyos vagy instabil betegségről, vagy nem korrigált hipo- vagy hyperthyreosisról. A tanulmány további részleteit korábban közzétették (Nugent al. 2018).
Intézkedések
A fáradtságot a hételemes, klinikus által beadott NIH-BFI segítségével értékelték, amelyetmérje a fáradtságot a depressziótól elkülönítve a depressziós rendellenességek összefüggésében (Saligan et al., 2015). Minden elemet a Likert-típusú válasz csökkenő sorrendjében pontoztak a nincs vagy a normálistól a legrosszabb tünetekig. A koncentrációs nehézségeket és a lazaságot 0-tól 6-ig, míg a fáradékonyságot, a munkát és a tevékenységeket, a retardációt 0-tól 4-ig pontozták. Az ingerlékenységet 0-tól 8-ig, az általános szomatikus tüneteket pedig 0-tól 2-ig értékelték. A retardáció kivételével minden tétel arra kérte a válaszadót, hogy idézze fel az elmúlt heti tapasztalatait, míg a retardációt az interjút vezető klinikus valós időben értékelte. Az összes NIH-BFI pontszám 0 és 34 között mozgott, ahol a magasabb NIH-BFI pontszám a fáradtság tüneteinek súlyosságára utal. A depressziót a 10 tételes MADRS segítségével értékelték. A MADRS egy megbízható és érvényes, nem idimenzionális eszköz a hatmagos depressziós tünetek, például a látszólagos szomorúság, a jelentett szomorúság, a belső feszültség, a lazaság, az érzésre való képtelenség és a pesszimista gondolatok értékelésére (Montgomery & Asberg, 1979). Az összes MADRS-elemet a Likert-típusú válasz csökkenő sorrendjében is pontoztuk 0-ról (nincs vagy normális) 6-ra (legrosszabb tünet). Hasonlóképpen, a MADRS értékeli a résztvevő tapasztalatait az elmúlt héten. A MADRS összpontszáma 0 és 60 pont között mozog, a magasabb összpontszámok pedig nagyobb depressziós tünetekre utalnak. Mindkét intézkedést képzett klinikai kutatószemélyzettel készített klinikai interjúk végezték. Mindkét kérdőívet reggelente, a kiindulási érték és az 1. napi (24 óra) ketamin utáni infúzió beadásakor adták be.
A specifikus tünettartományokat egy feltáró tényező korábbi eredményeinek felhasználásával értékeltükA MADRS, a Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), a Snaith-Hamilton Pleasure Rating Scale (SHAPS) és a Beck Depression Inventory (BDI) elemzése (EFA) (Ballard et al., 2018). Az EFA depresszió alskálái közé tartozott a depressziós hangulat, a feszültség, a negatív megismerés, a károsodott alvás, az öngyilkossági gondolatok, a csökkent étvágy és az amotiváció. A nyolcadik rendelkezésre álló alskálára, az anhedoniára vonatkozó minősítéseket a minta mindössze feléből kapták meg, ezért kizárták őket az elemzésből. Ebben az elemzésben nyolc értékelés értékelését használtuk (−60 perccel a ketamin infúzió előtt, majd 40 perc, 80 perc, 120 perc, 230 perc, 1. nap, 2. nap, 3. nap a ketamin infúzió után), de az 1. napot választották érdeklődési pontként, mivel korrelál a csúcs ketaminválaszokkal.
Adatelemzések.
Leíró statisztikák jellemezték a vizsgálat demográfiai és klinikai jellemzőitRésztvevők. Közvetítési modellt hoztak létre annak megállapítására, hogy a ketamin depressziós tünetekre gyakorolt hatása volt-e a fáradtságra gyakorolt hatása. Mivel a javasolt mediátorváltozót korrelálni kell a kezeléssel (Kraemer et al., 2002), a korábban jelentettek szerint (Nugent et al., 2018) megerősítettük a ketamin és a placebo jelentős hatását a MADRS teljes pontszámára. Ezután értékeltük a ketamin és a placebo hatását az NIH BFI teljes pontszámára. Végül beírtuk a MADRS teljes pontszámát (a feltételezett mediátort) a modellbe, és dokumentáltuk, hogy statisztikailag szignifikáns-e, és hogy a ketamin és a placebo hatása statisztikailag szignifikáns maradt-e jelenlétében. Ezt a folyamatot megismételték további elemzésekben, amelyek az EFA depresszió alskáláit használták potenciális közvetítőként. Általános lineáris vegyes modelleket használtunk. A (kategorikus) idő ismételt hatását írták be minden egyes, az alanyon belül beágyazott gyógyszerre, strukturálatlan kovariancia mátrixszal. Az egyes alanyok véletlenszerű lehallgatását használták a kábítószerek alanyon belüli fészkelésének elszámolására. A szabadságfokokat a Kenward-Roger közelítéssel számítottuk ki. Az alapértékeket modellezték, és a ketamin hatását az alapérték – az 1. napi különbség közötti kontraszt alapján becsülték meg az egyes gyógyszerek esetében. Cohen d-effektusméretét a becsült különbség, a standard hiba és a kontraszttól való szabadságfokok felhasználásával számítottuk ki. Az infúziót kovariánsként adták be. Mind a kábítószert, mind a feltételezett mediátort az elemzés előtti mintaátlagra összpontosították. Tekintettel ezeknek a másodlagos elemzéseknek a feltáró jellegére, az alfa nem volt kiigazítva (α = .05, kétfarkú).
Eredmények
Minta.
A vizsgálat 39 MDD-ben szenvedő résztvevőjének válaszait belefoglalták ebbe a másodlagosbaanalízis. Az átlagéletkor 36,26 év (± 10,06) év volt, és a minta 59%-a nő volt.
Depresszió, mint a ketamin fáradtsággátló hatásainak közvetítője.
Az NIH-BFI pontszámok szignifikánsan javultak a ketamin alatt a placebóhoz képest (d = 0,95,95%CI: 0,45 –1,45). Ezt a hatást azonban teljesen közvetítette a MADRS teljes pontszáma; amikor a MADRS teljes pontszámát beírták a modellbe, a ketaminnak nem volt egyedi hatása a NIH-BFI pontszámra (d = 0,06, 95% CI: −0,42 – 0,54). Ennek az ellenkezője nem volt igaz; míg a NIH-BFI részleges közvetítője volt a ketamin MADRS összpontszámra gyakorolt hatásának (lásd az 1. ábrát), a hatásnak csak kis hányadát tette ki (d = 1,16, 95% CI: 0,69 – 1,64 versus d = 0,79, 95% CI: 0,29 – 1,29).
Specifikus depressziós tünetek domének, mint a fáradtsággátló hatás mediátoraiKetamin.
A depresszió specifikus tünettartományainak többsége csak egy nagyon kicsia ketamin fáradtságra gyakorolt hatásának az NIH-BFI által mért mennyisége, amely csak kismértékben csökkenti a hatás méretét (1. táblázat). Kivételt képezett a Depressziós hangulat és az Amotiváció, amelyek a ketamin NIH-BFI-re gyakorolt hatásának nagy részét tették ki.
Megbeszélés
Ezeknél a kezelésre rezisztens MDD-ben szenvedő betegeknél a ketamin gyorsan javíthatja a fáradtságotTünetek. Ez a tanulmány azonban azt sugallja, hogy ebben a populációban ezt a javulást leginkább a szélesebb körű antidepresszáns hatásai magyarázzák, nem pedig az egyedülálló fáradtsággátló hatás. Pontosabban, a ketamin amotivációra és depressziós hangulatra gyakorolt hatása, a depresszió mindkét tüneti területe, teljes mértékben megmagyarázta a ketamin fáradtsággátló hatásait. A vizsgálati eredmények klinikailag két okból is értékesek: (1) a ketamin hatékony lehet a fáradtság affektív altípusainak kezelésében, és (2) a fáradtság és a depresszió potenciálisan közös biológiai hálózatokkal rendelkezhet.
A tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a ketamin fáradtsággátló hatása egyedülállóanfüggetlen a ketamin csökkent alvásra gyakorolt hatásától. Megállapították a fáradtság és az alváskárosodás közötti kapcsolatot (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). A nemrestoratív alvás jelentősen összefüggött az álmatlansággal nem rendelkező egészséges fiatal felnőttek napi fáradtságával (Tinajero et al., 2018). Hasonlóképpen, a fáradtság és az öregedéssel kapcsolatos alvás változásai szorosan kapcsolódtak egymáshoz egy longitudinális vizsgálatban, amely nyolc éven át három korcsoportot követett (Åkerstedt et al., 2018). Ebben a tanulmányban a fáradtság és az alváskárosodás közötti összefüggés hiánya érdekes és érdemes megvizsgálni.
Az ebben a másodlagos elemzésben megfigyelt változók közötti kapcsolatok befolyásolhatókaz MDD-ben szenvedő betegek kifejezetten az elemzésbe való felvételre való kiválasztása alapján. A változók közötti különböző összefüggések figyelhetők meg, ha depresszió nélküli fáradtságban szenvedő betegeket választottak ki. Ezenkívül az ebben a klinikai vizsgálatban használt egydózisú ketaminnak rövid felezési ideje van, és hatásai átmenetiek; ezért az ebben a vizsgálatban megfigyelt változók közötti összefüggések eltérőek lehetnek, ha a ketamin ismételt dózisait vagy más, tartósabb antidepresszáns hatású kezeléseket alkalmaztak.
A tanulmány eredményei azt is felvetik, hogy az NIH-BFI nem biztos, hogy elegendőmérje meg a fáradtság megragadását, mint a depressziótól különálló konstrukciót; ez megmagyarázhatja, hogy miért nem tudtuk kimutatni a ketamin specifikus fáradtsággátló hatásait, az antidepresszáns hatásain túl és túl. Végül is a MADRS tárgyakat használták az NIH-BFI kifejlesztésére, és pszichometriai tulajdonságait MDD-ben szenvedő betegek felhasználásával állapították meg (Saligan et al., 2015). A jövőbeli tanulmányoknak fontolóra kell venniük más fáradtsági eszközök használatát, amelyekről ismert, hogy a depressziótól elkülönítve mérik a fáradtságot, vagy fontolóra veszik az NIH-BFI kiegészítését más intézkedésekkel, amelyek megragadhatják a fáradtság konkrét területeit, például olyan viselkedési feladatokat, amelyek felmérhetik a fáradtság kognitív és motivációs aspektusait. Megállapították a fáradtság súlyosságának napi változékonyságát, ahol a fáradtság súlyossága várhatóan fokozatosan romlik a nap folyamán (Dodge, 1982). A jövőbeli tanulmányoknak fontolóra kell venniük olyan fáradtsági intézkedések alkalmazását, amelyek képesek megragadni ezeket a cirkadián variációkat. A másodlagos elemzésben használt klinikai populációval kapcsolatos aggodalmak és az NIH-BFI-nek a fáradtság önmagában történő mérésére való esetleges korlátozása érdekében a jövőbeli vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a ketamin egyedülálló fáradtsággátló hatásait a klinikailag jelentős fáradtsággal rendelkező nem depressziós betegek bevonásával. Ezt a másodlagos elemzést korlátozza a kezelésre rezisztens MDD kis mintamérete. Ezért ennek az elemzésnek az eredményeit nem lehet általánosítani minden MDD-s betegre.
Következtetések
Ez a tanulmány kimutatta, hogy a ketaminnak nem volt egyedülálló hatása a fáradtságra, függetlenül attól, hogyáltalános antidepresszáns hatások az NIH-BFI alkalmazásával depresszióban szenvedő betegeknél. Továbbá a ketamin fáradtsággátló hatása az amotivációra és a depressziós hangulatra gyakorolt lokalizált hatásával magyarázható. Ez a megállapítás klinikailag releváns információkat nyújt a ketamin hasznosságáról, mint a fáradtság bizonyos altípusainak (pl. Affektív fáradtság) lehetséges terápiájáról, amely a betegség állapotától független. A tanulmány kiemeli, hogy olyan intézkedéseket kell alkalmazni, amelyek jelentős időn belül felmérik a fáradtság specifikus vagy több dimenzióját, és amelyek megragadják a kívánt kezelési hatás időtartamát. Ezen intézkedések közül többet egy korábbi felülvizsgálat is felsorol (Hjollund et al., 2007).
Ez a mi termékünk a fáradtság elleni védelemre. További információért kattintson a képre!
1. ábra.A ketamin jelentősen javította a NIH-BFI-t (Panel A), de a ketamin fáradtsággátló hatásait teljesen figyelembe vették a MADRS teljes pontszámának ellenőrzésekor (B panel). A ketaminnak a MADRS összpontszámára (C panel) gyakorolt hatását nem az NIH-BFI-re (D panel) gyakorolt hatása nem vette figyelembe. Az egyes testületekben a ketamin kimenetelre gyakorolt hatása az alapvonal különbsége – az 1. nap összehasonlítása a feltételek és a közvetítő eredményre gyakorolt hatása a mediátor lejtése az 1. napon.
Jegyzet:A ketamin és a placebo hatása az 1. napon az NIH-BFI-re (fáradtság) közvetítő nélkül a modellben, amely ellen a harmadikban az értékekoszlopot össze kell hasonlítani, d = 0,95 (95% CI: 0,45 – 1,45). Vegye figyelembe, hogy a minta mérete kisebb az Amotivation alskálánál, amelyről csak 25 résztvevő rendelkezett adatokkal; a ketamin és a placebo hatása a NIH-BFI-re ebben az almintában d = 1,07 volt (95% 0,41 – 1,72 (Ballard et al., 2018).
Hivatkozások
2.Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Fáradtság a sclerosis multiplexben és annak kapcsolata a depresszióval és a neurológiai fogyatékossággal. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3.Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. A depresszió heterogenitásának elemzése: Feltáró tényezőelemzés az általánosan használt depressziós minősítési skálákon. J Befolyásolja a Disordot. 2018 4 15;231:51–57. o. DOI: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 február 5. [PubMed: 29448238]
4.Brown LF, Kroenke K: A rákkal kapcsolatos fáradtság és összefüggései a depresszióval és a szorongással: Szisztematikus áttekintés. Pszichoszomatika 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: A fáradtság hatása a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló kezelés eredményére: A STAR*D. Curr Med Res Opin DOI másodlagos elemzése: 10.1185/03007995.2014.936553.
6.Első MB, S. R, Gibbon M, Williams AR. (2001). Strukturált klinikai interjú a DSM-IV TR I. tengelyes rendellenességeiről, kutatási változat, betegkiadás (SCID-I/P).
7.Hegerl U, Ulke C. A fel- és lefelé szabályozott agyi izgalommal való fáradtságot nem szabad összetéveszteni. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8.Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. A fáradtság értékelése krónikus betegségekben: a fáradtságmérési skálák bibliográfiai vizsgálata. Egészségügyi minőségi életeredmények 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9.Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: A fáradtság és a depresszió megkülönböztetése rákos betegeknél. Semin Clin Neuropszichiátria 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10.Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG, & Agras WS (2002). A kezelési hatások mediátorai és moderátorai randomizált klinikai vizsgálatokban. Az általános pszichiátria archívuma, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11.Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Longitudinális kapcsolatok a szubjektív fáradtság, a kognitív funkció és az időskori mindennapi működés között. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12.Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Funkcionális kompetencia a súlyos depressziós rendellenességben: objektív teljesítmény és szubjektív észlelések. J Affect Disord, 234:1–7.
13.Montgomery SA, Asberg M: Egy új depressziós skála, amelyet úgy terveztek, hogy érzékeny legyen a változásra. Br J Pszichiátria 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14.Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). A ketaminnak különböző elektrofiziológiai és viselkedési hatásai vannak depressziós és egészséges alanyokban. Mol Pszichiátria. o. DOI: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15.Pluck G, Brown R (2002). Apátia Parkinson-kórban. J Neurológia, Idegsebészet és Pszichiátria, 73(6):636–642.
16.Raison CL, Miller AH (2011). A depresszió gyulladásos rendellenesség? Curr Pszichiátriai Képviselő 13: 467– 475. [PubMed: 21927805]
17.Sackeim HA (2001). A kezelésre rezisztens depresszió meghatározása és jelentése. J Clin Pszichiátria, 62 Suppl 16, 10–17.
18.Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Klinikusok által igazgatott Nemzeti Egészségügyi Intézetek fejlesztése - Rövid fáradtsági leltár: a fáradtság mértéke a depressziós rendellenességek összefüggésében. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19.Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). A ketamin fáradtsággátló hatásainak értékelése kettős-vak, placebo-kontrollos, bipoláris zavarban végzett keresztirányú vizsgálatból. J Affect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20.Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Menyasszony DL, Suchy Y (2018). Nemrestoratív alvás egészséges, álmatlanság nélküli fiatal felnőtteknél: asszociációk a végrehajtó működéssel, fáradtsággal és alvás előtti izgalommal. Alvás egészsége, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21.Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Egy N-metil-D-aszpartát antagonista randomizált vizsgálata kezelésre rezisztens súlyos depresszióban. Arch Gen Pszichiátria 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
