Szerkesztőség: Immunsejtvonal újraprogramozása rákban

Kulcsszavak:

Tumorimmunitás, szabályozó T-sejtek, segítő T-sejtek, tumorhoz kapcsolódó makrofágok, természetes gyilkos sejtek, epigenetikai szabályozás, vonal újraprogramozása és rák immunterápia.

A rák elleni immunrendszer kikerülése a kiemelkedő immunszuppresszió eredményeként a hatékony daganatellenes immunitás és immunterápia egyik fő akadálya. Mind az adaptív, mind a veleszületett immunsejtek a rák esetében fenotípusos és funkcionális instabilitást mutattak azáltal, hogy különböző sejtalcsoportokba vagy állapotokba programoztak át, amelyek befolyásolják a tumor növekedését, progresszióját vagy áttétképződését. Kutatási témánk 145 szerző 18 hozzászólását vonzotta, amelyek együttesen nagymértékben teljes képet adnak az immunsejtek újraprogramozásáról és a rákos kapcsolódó mechanizmusokról, terápiás beavatkozásokkal vagy anélkül.

Az új koronavírus világméretű járványával az emberek egyre jobban aggódnak immunitásuk miatt. Az immunitás a szervezet ellenálló képességét jelenti az idegen kórokozókkal szemben, beleértve a védekező rendszereket, például sejteket, szöveteket, szerveket és a szervezetben lévő biokémiai anyagokat. Az új koronavírus elleni küzdelemben az erősebb immunitással rendelkezők jobban ellenállnak a vírusnak.

Tanulmányok kimutatták, hogy az elegendő alvás, az egészséges táplálkozás, a mértékletes testmozgás, a stressz csökkentése és a dohányzás abbahagyása, valamint az alkoholfogyasztás korlátozása erősítheti a szervezet immunitását, ezáltal javítva a szervezet vírusokkal szembeni ellenálló képességét. Ezért egyszerű életmódbeli fejlesztésekkel javíthatjuk immunitásunkat, ami segíthet jobban megbirkózni az új koronavírussal.

Emellett a tudósok olyan vakcinákat fejlesztenek és tanulmányoznak, amelyek növelhetik a szervezet immunitását az új koronavírussal szemben. Még ha mi magunk nem is erős immunitásunk van, a védőoltás erősíti az immunrendszerünket és csökkenti a fertőzések kockázatát.

Összefoglalva, jelentős kapcsolat van az új koronavírus és az immunitás között. Az egészséges életmóddal és a védőoltásokkal erősíthetjük immunitásunkat a vírusok elleni küzdelemhez, valamint egészségünk és biztonságunk megőrzéséhez. Látható, hogy javítanunk kell az immunitásunkat. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást, mivel a Cistanche-ban található poliszacharidok szabályozhatják az emberi immunrendszer immunválaszát, javítják az immunsejtek stressz-képességét, és fokozzák az immunsejtek baktericid hatását.

Kattintson a cistanche deserticola kiegészítésre

ADAPTÍV IMMUNSEJTEK ÁTPROGRAMOZÁSA RÁKBAN

Mint az egyik fő tumorellenes citotoxikus T-limfocita (CTL), a CD8 plusz T-sejtek általában a daganatban találhatók kimerült és diszfunkcionális állapotokkal (1). A CD8 plusz T-sejtek kimerülése vitatott téma a rákkutatás területén, mivel két modellt javasoltak ennek a képződésnek a magyarázatára: az egyik az effektor sejtek kopása a krónikus antigén stimuláció hatására, a másik pedig a kimerült vonal korai elágazása a tumorigenezisben. (1, 2).

Sullivan és mtsai. bizonyítják, hogy bár mind a tumor-specifikus, mind a nem specifikus bystander CD8 plusz T-sejtek a CXCR3 kemokin receptoron keresztül a szilárd daganatok felé haladnak, az előbbi sejtek kimerültek, míg az utóbbi sejtek ugyanabban a tumor mikrokörnyezetben (TME) megtartják a memóriát és a funkcionális aktivitást. , ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy a krónikus TCR-stimuláció a T-sejt-kimerülés központi hajtóereje.

Ezzel szemben Busselaar et al. új perspektívát ad arra vonatkozóan, hogy a CD4 plusz T-sejt nélküli korai priming segít a CD8 plusz T-sejtek diszfunkcionális állapotba történő megkülönböztetésében, hogy kifejezzék a TCF-1 transzkripciós faktort és a koinhibitor receptorokat, mint például a PD-1 (3) ). Az ezt követő antigénstimuláció a TOX transzkripciós faktortól függően TCF{7}}− terminálisan kimerült sejtekké differenciálódik (4, 5).

Fontos, hogy a PD{0}} blokád, valamint a CD27 kostimuláció és más alternatív megközelítések, amelyek összefoglalják a CD4 plusz T-sejtek segítségét, teljes mértékben megmenthetik a diszfunkcionális állapotot, új stratégiákat javasolva a rák immunterápiájára. Érdekes módon Sullivan és mtsai. nem fejeznek ki magas szintű PD-t-1.

Nem világos, hogy ezek a sejtek olyan hatékonyan reagálnak-e a PD-1 blokádra, mint a diszfunkcionális CD8 plusz T-sejtek. Mindazonáltal ezek a vizsgálatok rávilágítanak az intratumorális CD8 plusz T-sejtek plaszticitására, amelyek felhasználhatók a rák immunterápiájában.

A CD4 plusz T-sejtek nemcsak segítséget nyújtanak a CD8 plusz T-sejteknek a CTL-válasz optimalizálásához, hanem közvetlenül szabályozzák a daganatellenes immunitás mértékét és minőségét is (6). Ezen túlmenően az újonnan megjelent tanulmányok kimutatták, hogy a CD4 plusz T-sejtek segítséget nyújtanak a B-sejteknek tumorellenes humorális antitest-válasz indukálásához és tumoros harmadlagos limfoid struktúrák kialakulásához, amelyek prediktív és prognosztikai faktorként szolgálnak rákos betegeknél és a kezelésben részesülőkben. immunterápiák (7, 8).

Ezzel szemben a CD4 plusz szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) felhalmozódása számos daganatban az immunszuppresszív TME jellemzője (9). A CD4 plusz T-sejt funkcionális aktivitásának sokoldalúsága e sejtek heterogén részhalmazaiban és állapotaiban rejlik, amint azt DiToro és Basu ismerteti, akik átfogó áttekintést adnak a CD4 plusz T-sejt alcsoportjainak komplex transzkripciós hálózatairól és dinamikus válaszairól a bélrendszerben. gyulladás és vastagbélrák. Ezenkívül a CD4 és a T-sejtek funkcionális plaszticitása révén történő terápiás célzást is célozzák, beleértve a vastagbél mikrobiota manipulálását.

Egy Fraga és munkatársai által végzett vizsgálatban egyes orális laphámsejtes karcinómában (OSCC) szenvedő betegeknél megnövekedett a tumorba infiltráló T helper (TH) 2-szerű és a CCR8 plusz effektorT-sejtek (Teff) és a Tregek száma, amelyek alcsoportok. rossz prognózishoz kapcsolódik. A ko-kultúrás vizsgálatok és az OSCC-ből származó szekréció proteomikai analízise további fontos kapcsolatot azonosított a prosztaglandin E2 fokozott termelésével és a D-vitamin aktivált jelátvitelével a TH2--szerű Treg és Teff fenotípus felé, valamint a CCR8 indukciójával, de a citokin gátlásával. váladék a Teffben.

Ezenkívül a rosszindulatú OSCC minták megemelkedett CCL18-at, a CCR8 ligandumot expresszálják, hogy elősegítsék a CCR8 upregulációját a Teffben, immunszuppresszív visszacsatolási hurkot képezve. A Treg-ek fókuszáltabb áttekintését Dixon és munkatársai adják, akik a tumoros Treg-ek stabilitását és elnyomó funkcióját tárgyalták, beleértve az effektor Treg-sejtek egy részét, a follikuláris szabályozó T (TFR) sejteket, amelyek szerepet játszanak a daganatellenes szabályozásban. humorális válasz (10), és a terápiás potenciál a Treg újraprogramozásának megcélzásával a rákkezelések számára.

A BESZÉLTETETT IMMUNSERETEK ÁTPROGRAMOZÁSA RÁKBAN

Az adaptív immunrendszer mellett a veleszületett immunrendszer összetevői hozzájárulnak a tumor növekedéséhez, progressziójához és az immunterápiára adott válaszreakciókhoz.

A veleszületett immunsejtek sokféle típusa létezik. Egyesek tumorölő képességet mutatnak, míg mások tumor-előző tulajdonságokat mutatnak. A természetes gyilkos (NK) sejtek természetes citotoxicitásuk révén kulcsfontosságúak a különböző típusú rák leküzdésében. Hu és mtsai. áttekintést ad arról, hogy a TME hogyan változtatja meg az NK-sejtek fenotípusát, működését, metabolizmusát és migrációját, míg Xia et al. az NK-sejtek heterogenitásának epigenetikai szabályozására összpontosítanak rákban, és megvitatják az NK-közvetített tumorellenes immunitás megcélzására használt epi-gyógyszereket.

A szuppresszív limfocitákhoz hasonlóan a veleszületett mieloid sejtek, beleértve a mieloid eredetű szupresszor sejteket (MDSC) és a tumor-asszociált makrofágokat (TAM), szintén sokféle daganatban felhalmozódnak. Számos transzkripciós faktor, mint például a C/EBPb és a c-Rel, a jelentések szerint szabályozza az MDSC differenciálódását és működését (11, 12), de a vonalspecifikus szabályozó továbbra is tisztázatlan.

Fultang et al. Javasolnak egy c-Rel-C/EBPb fokozószómát, amely ezeket az ismert transzkripciós faktorokat tartalmazza mieloid prekurzorokban, mint egységes mechanizmust az MDSC aláírás gének szabályozására a rendellenes gyulladásos citokin jelekre adott válaszként történő differenciálódásuk során, ami potenciális terápiás stratégiákat sugall az MDSC specifikus célzásával. A TAM-ok részletes áttekintését Ricketts et al. és Pan és munkatársai, akik a TAM plaszticitását és a TAM-ok megcélzásának megközelítéseit tárgyalták a daganatellenes válasz javítása érdekében.

Előbbi érdekes proaktív kérdéseket is felvetett, rámutatva arra, hogy az in vitro M1/M2 kísérleti modell nem képes pontosan leírni a tumoron belüli TAM heterogenitását, míg az új technológiák, mint például az egysejtű RNS szekvenálás és a térbeli lokalizáció segítené megértésenket. a TAM-ok közül.

Bár ez a gyűjtemény nem nyújt kimerítő listát a veleszületett immunsejtekről, a fenti tanulmányok rávilágítanak a daganatos immunitás veleszületett szabályozásának fontosságára, és arra, hogy ezeknek a veleszületett immunsejteknek a plaszticitását a rákterápiában hasznosítsák.

A DAGOROK MIKROKÖRNYEZETÉNEK ÁTPROGRAMOZÁSA

A rákot egyre inkább „tumor ökoszisztémának” tekintik, amelyben a daganatsejtek kölcsönhatásba lépnek más daganatsejtekkel, stromasejtekkel és mindenféle immunsejttel, hogy immunszuppresszív TME-t képezzenek, ami a hatékony rákellenes immunitás fő akadálya. Ahelyett, hogy egy bizonyos típusú immunsejtekre összpontosítanának, Yang és Wang a tumorsejtek epigenetikai szabályozását, az intratumorális immunsejteket, a tumor-immun áthallást és a TME heterogenitását szisztémás szemszögből tárgyalta, és azt javasolta, hogy az epi-gyógyszereket és az immunterápiát kombinálják. hatékony stratégia a rákterápiában.

Ez az áttekintés azt is röviden bemutatta, hogy a mikrobiotából származó jelek vagy metabolitok hogyan szabályozhatják epigenetikusan a TME-t, amely egy nyitott terület a jövőbeni feltárások számára. A TME az immuneffektor sejtek tápanyagfelvétele és anyagcseréje szempontjából hátrányos állapotot teremt. Li Y et al. megvitatták, hogy a TME-eredetű metabolitok miként programozzák át az immunsejteket epigenetikus szabályozáson keresztül, támogatva azt a stratégiát, amely az immunterápia hatékonyságát fokozza metabolikus módosítók használatával. A petefészekrák TME áttekintése Luo et al. leírt tumorba infiltráló immunsejteket is, amelyeket genetikai és epigenetikai faktorok, különösen nem kódoló RNS-ek modulálnak, belsőleg vagy külsőleg tumorsejtekből. A citokin jelátvitel és az olyan komponensek, mint a JAK-STAT-ok, amelyek a TME-ben a tumor-immun kölcsönhatásokat közvetítik, szintén ennek az áttekintésnek a középpontjában állnak.

A TME komplexitását és plaszticitását befolyásolja a tumorsejtek genomiális heterogenitása, amely célzott következő generációs szekvenálás segítségével értékelhető. Ezt a technológiát alkalmazva Lin et al. képes meghatározni a reszekált multifokális hepatocellularis karcinóma többszörös daganatának térbeli heterogenitását. Ezenkívül a megfelelő preoperatív perifériás vérből származó keringésmentes DNS hatékonyan rögzíti ezeket a genomiális változásokat, ígéretes eszközként szolgálva a rák progressziójáról, és potenciálisan irányítja a rákos betegek legjobb kezelési módjainak kiválasztását, beleértve az immunterápiát is.

AZ IMMUNSERETEK ÉS A TME ÚJRAPROGRAMOZÁSA A RÁKTERÁPIA VÁLASZÁBÓL

Azok a rákterápiák, amelyek célja a TME immunszuppresszív (hideg) immuntámogató (meleg) átalakítása, várhatóan immunsejtvonal-átprogramozást indukálnak, ami reverzibilitása miatt potenciálisan új terápiás beavatkozások célpontja lehet. Jelenleg különböző rák immunterápiás megközelítéseket alkalmaznak a klinikán, amelyekben a PD-1, PD-L1 és CTLA4 elleni immunkontroll-gátlók (ICI) mutatták a legígéretesebb eredményeket, annak ellenére, hogy az általános válaszarány továbbra is alacsony szinten marad. számos ráktípusban, különösen azoknál a rákos megbetegedéseknél, amelyekben a TME-ben magas az immunszuppresszív sejtek száma, vagy az effektor sejtek elégtelen beszűrődése a daganatba.

E lehetséges mechanikai kapcsolat alapján az ICI-kkel és angiogenezis-gátlókkal kombinált kezelések, amelyek csökkenthetik az immunszuppressziót, de fokozhatják az effektorsejtek tumorokba való beszűrődését a TME újraprogramozása érdekében, javíthatják az ICI-alapú terápia kimenetelét (Ren et al.). Ez az áttekintés az előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák kezelésében a kombinált megközelítés alkalmazásával kapcsolatos preklinikai és klinikai vizsgálatokat is összefoglalta, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor jelátviteli mechanizmusainak részletes tárgyalása mellett a tumor immunelkerülésében és progressziójában.

A jótékony hatásokkal ellentétben az immunrendszerrel kapcsolatos káros hatások jelentik az ICI-alapú terápia egyik fő aggályát. Kim et al. beszámoltak arról, hogy az IFNg plusz IL-17− CD8 plusz T és CXCR3 plusz CCR6 plusz TH17/TH1 sejtek feldúsultak és klonálisan megnövekedtek a bronchoalveoláris mosófolyadékban 11 akut myeloid leukaemiában és myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegnél ICI-alapú terápia után. hogy ezek a sejtek hozzájárulhatnak az ICI-vel összefüggő tüdőszövődmények kialakulásához, és prediktív és diagnosztikai biomarkerként szolgálhatnak ezekhez a káros hatásokhoz.

Érdekes módon az immunszabályozás szerepét az olyan standard ellátási kezelésekben is azonosítják, mint a sebészeti reszekció és a kemoterápia. Shibuya et al. azonosított egy szöveti helyreállítást elősegítő Ym1 plusz Ly6Chi monocita alcsoportot, amely az elsődleges daganat reszekcióját követő gyulladás eredménye, és legalább részben a metalloproteináz-9 és CXCR4 expressziója révén elősegíti a keringő daganatsejtek tüdőmetasztázisát. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ez a specifikus immunmoduláló monocita alcsoport prediktív biomarker a metasztatikus kiújuláshoz az elsődleges tumor reszekció után.

Ismeretes, hogy a ciszplatin kemoterápiát széles körben alkalmazzák többféle daganat esetén, de súlyos mellékhatásokkal jár, beleértve a neurotoxicitást és az immunszuppressziót. Biztonságos és hatékony kiegészítő kezelésre van szükség a toxicitás megelőzésére, valamint a csontvelői vérképzés és a perifériás immunválasz megőrzésére. Li S et al. feltárta, hogy az elektroakupunktúra PAC{0}}közvetített hematopoiesis neuromodulációt válthat ki, és enyhítheti az immunszuppressziót naiv és daganatos egerekben a ciszplatin-kezelés során. Ez a tanulmány egy érdekes kutatási utat nyithat meg, amelyben a neuro-immun tengely manipulálható a rák és a terápiával kapcsolatos mellékhatások kezelésére.

KÖVETKEZTETÉSEK

Ez a kutatási téma "Immunsejtvonal újraprogramozása rákban" tájékoztatást ad az immunsejtvonal újraprogramozásának a tumor kezdetére, progressziójára és a terápia kimenetelére gyakorolt ​​hatásairól. Bár a rák immunterápia ígéretes módszerként jelent meg a rákos betegek számára, még sok a tanulnivaló, tekintettel a TME szabályozásának fontosságára, amelyet bonyolít az immunsejtek és a tumorsejtek plaszticitása és heterogenitása. Mi (a szerkesztők) szilárdan hisszük, hogy a jelen kutatási témakörben megjelent minden egyes cikk segít új sejtes és molekuláris jelöltek vagy utak felfedezésében a rák elleni stratégiák kidolgozásához.

SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

A JWL kezdeményezte és szervezte meg a kutatási témát. Valamennyi szerző jelentős, közvetlen és intellektuális hozzájárulást nyújtott a műhöz, és jóváhagyta a kiadást.

FINANSZÍROZÁS

A JWL-t a Birminghami Egyetem Alabama (UAB) karának induló alapjai, a DoD W81XWH-18-1-0315 és az NIH R01AI148711 támogatja. Az XW-t a Kínai Népköztársaság Tudományos és Technológiai Minisztériuma (2014CB910100) és a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81972652) támogatja. Az LZS kutatási támogatást kapott az V Foundation for Cancer Research-től (V2018- 023), az American Cancer Society Institutional Research Grant-től (91-022-19), a Varian-tól (a Siemens Healthineers vállalata), az NIH R21CA230475-től, az R21CA-tól{{ 13}}A1, és induló alap az UAB Sugár Onkológiai Osztályától.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Szeretnénk köszönetet mondani minden szerzőnek, hogy hozzájárultak ehhez a kutatási témához.

IRODALOM

1. Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E stb. A „T-sejt-kimerülés” meghatározása. Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10,1038/s41577-019-0221-9

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW és mások. A kimerült CD8(plus) T-sejtek részhalmazai differenciálisan közvetítik a tumorkontrollt és reagálnak az ellenőrzőpont-blokádra. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10,1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D és munkatársai. Intratumorális Tcf1( plus )PD-1( plus )CD8( plus ) Stem-like tulajdonságokkal rendelkező T-sejtek elősegítik a tumorkontrollt az oltásra és a Checkpoint-blokád immunterápiára adott válaszként. Immunity (2019) 50(1):195–211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M és mások. A TOX a daganat-specifikus T-sejt-differenciálódás kritikus szabályozója. Nature (2019) 571(7764):270–4. doi: 10,1038/s 41586-019-1324-év

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH és társai. A TOX és TOX2 transzkripciós faktorok együttműködnek az NR4A transzkripciós faktorokkal a CD8( plus ) T-sejt kimerülése érdekében. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.{13}}

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4( plus ) T Cell Help in Cancer Immunology and Immunotherapy. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10,1038/s41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Harmadlagos limfoid struktúrák a rák immunterápia korszakában. Nat Rev Cancer (2019), 19 (6): 307–25. doi: 10,1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. B-sejtek, plazmasejtek és antitest-repertoárok a tumor mikrokörnyezetében. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10,1038/s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com