Hatékony terápia a vesefibrózisra: A STAT6 farmakológiai gátlása AS1517499-cel

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ⅱ RÉSZ: A STAT6 farmakológiai gátlása javítja a mieloid fibroblaszt aktivációt és az alternatív makrofág polarizációt vesefibrózisban

Baihai Jiao, Changlong An, Melanie Tran, Hao Du, Penghua Wang, Dong Zhou és Yanlin Wang

A krónikus vesebetegség egyik jellemzője azvese-fibrózis, ami a veseműködés fokozatos elvesztéséhez vezethet. Jelenleg nincs hatékony terápiavese-fibrózis. Ezért sürgősen azonosítani kell a potenciális gyógyszercélpontokatvese-fibrózis. Ebben a tanulmányban egy szelektív hatását vizsgáltukSTAT6inhibitor,AS1517499, a mieloid fibroblaszt aktivációról, a makrofág polarizációról és avese-fibróziskét kísérleti egérmodellben. A hatás vizsgálatáraSTAT6a mieloid fibroblaszt aktiváció, a makrofág polarizáció és a vesefibrózis gátlása, a vad típusú egerek

egyoldalú ureterelzáródásnak vagy folsav beadásának volt kitéve és kezeltékAS1517499. Kontrollként vivőanyaggal kezelt egereket használtunk. A kísérletek végén a veséket begyűjtöttük a mieloid fibroblaszt aktiváció, a makrofág polarizáció és avese-fibrózisés funkciója. Egyoldali ureterelzáródás vagy folsav beadása indukáltSTAT6aktiválódása a vese intersticiális sejtjeiben, amelyet jelentősen megszüntetett aAS1517499kezelés. A kezelt egerekAS1517499kevesebb myeloid fibroblaszt és myofibroblaszt halmozódott fel a vesében ureterelzáródással vagy folsav nefropátiával, mint a hordozóval kezelt egereknél. Ráadásul,AS1517499szignifikánsan elnyomta az M2 makrofág polarizációt a sérült vesében. Ezenkívül az AS1517499 jelentősen csökkentette az extracelluláris mátrix fehérjék expressziós szintjét és a vese fibrózisának és diszfunkciójának kialakulását. Ezek a megállapítások arra utalnakAS1517499gátoljaSTAT6aktivációt, elnyomja a mieloid fibroblaszt aktivációt, csökkenti az M2 makrofág polarizációt, gyengíti az extracelluláris mátrix fehérjetermelését és megőrzi a veseműködést. Ezért a célzásSTAT6val velAS1517499egy új terápiás megközelítés a krónikus vesebetegség kezelésére.

A RÉSZÉHEZ KATTINTSON IDE Ⅰ

cistanches herbaszámáravese

VITA

Vesefibrózisa krónikus vesebetegség kulcsfontosságú patológiás jellemzője. Jelenleg nincs hatékony kezelés vagy specifikus gyógyszer a megelőzésre és/vagy a visszafordításravese-fibrózisprogresszió. Tanulmányok kimutatták, hogy a miofibroblasztok fő forrása a csontvelőből származó fibroblasztokból származik, amelyek monocita-szubpopulációkból származnak a monociták fibroblasztokká történő differenciálódása révén (9, 23, 30, 31). A sérült vesében a monocitákból fibroblasztokba való átmenet mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusok azonban nem teljesen tisztázottak. Jelen tanulmányban megvizsgáltuk a hatását aSTAT6- specifikus inhibitor,AS1517499, a monocita-fibroblaszt átmenetről, az M2 makrofág polarizációról és avese-fibrózisureterelzáródás vagy folsav által kiváltott krónikus vesebetegség két egérmodelljében. Eredményeink azt mutatják, hogy a kezelés aAS1517499obstruktív nephropathiában vagy FA nephropathiában szenvedő egerekben elnyomja a mieloid fibroblasztok felhalmozódását, csökkenti az M2 makrofág polarizációt és a myofibroblast transzformációt, csökkenti az ECM fehérje termelést és a kollagén lerakódását a vesében, és megakadályozza a vese diszfunkciót.

Megmutattuk, hogy az IL4Ro/JAK3/STAT6jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a mieloid fibroblaszt aktiválásában és a fejlődésébenvese-fibrózis(15). Az IL4R genetikai zavara, a JAK3 farmakológiai gátlása vagy az IL4R genetikai deléciójaSTAT6csökkenti a mieloid fibroblasztok felhalmozódását és aktivációját a vesében obstruktív sérülésre vagy folsavsérülésre válaszul (15,16).AS1517499erős és szelektívSTAT6inhibitor IC50-értéke 21 nM (21). Chiba és munkatársai erről számolnak beAS1517499gátolja az antigén által kiváltott túlérzékenységet az asztma egérmodelljében (22). Jelen tanulmányban a farmakológiai gátlás hatását vizsgáljukSTAT6val velAS1517499a mieloid fibroblaszt aktivációról kísérleti modellekbenvese-fibrózisureterelzáródás vagy folsav okozta. Eredményeink ezt mutatjákSTAT6foszforilálódik a vesében, válaszul obstruktív sérülésre vagy folsavsérülésre. A szintjeSTAT6a vesében a foszforilációt jelentősen gátoljaAS1517499adminisztráció. Ezek az adatok azt mutatjákAS1517499gátoljaSTAT6aktiválás a vesében sérüléssel. Megjegyzendő, hogy összesenSTAT6a vese szintje nő az ureter elzáródása vagy folsav beadása után, ami ezt követően némileg csökkenAS1517499kezelés. Ez összefügghetSTAT6fehérje stabilitása/degradációja vagy csökkent expressziójaSTAT6inaktiválása által okozott negatív visszacsatolási szabályozás következményekéntSTAT6jelzés. A pontos mechanizmusok tisztázásához további vizsgálatok szükségesek. Ezt megfigyeltükAS1517499a kezelés gátolja a mieloid fibroblasztok felhalmozódását és aktiválódását a vesében sérüléssel. Ezek az eredmények fontos szerepet támasztanak aláSTAT6a myeloid fibroblasztok aktiválásában a vesében.

cistanche merevedési zavarról rőlvese

Az IL-4 és az IL-13 Th2 citokinek stimuláljákSTAT6foszforiláció, amely részt vesz az M2 makrofág polarizációjában (15). Az M2 makrofágokra jellemző az Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 expressziója (32). Beszámoltak arról, hogy az M2 makrofágok elősegítik a szöveti fibrózist (33-35). Azonban nem világos, hogy az M2 makrofágok hogyan segítik elő a szöveti fibrózist. Korábban kimutattuk, hogy a mieloid fibroblasztok monocitákból származnak M2 makrofág polarizáción keresztül (15, 24). A közelmúltban Binnemars-Postma és munkatársai arról számoltak be, hogy a gátlás aSTAT6val velAS1517499a tumorhoz kapcsolódó makrofágokat M2 fenotípusokká gyengíti, és csökkenti a daganat növekedését és metasztázisát (36). Jelen tanulmányunkban megmutatjuk, hogy a kezelés aAS1517499gátolja a CD206 és PDGFR-duális pozitív sejtek számát a sérült vesében, és csökkenti az M2 makrofág markerek, Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 mRNS expressziós szintjét. Ezek az adatok azt mutatjákSTAT6Az A1517499 inhibitor gátolja a monocita-fibroblaszt átalakulást és az M2 makrofág polarizációt a sérült vesében avese-fibrózis.

VesefibrózisECM fehérjék termelése és lerakódása jellemzi, ami a vese parenchyma pusztulásához és a vesefunkció elvesztéséhez vezet (2). Jelen tanulmányban kimutattuk, hogy aSTAT6val velAS1517499csökkenti az ECM fehérjék -fibronektin és kollagén I termelődését, valamint a vesében a kollagén lerakódását az obstruktív nephropathia és a folsav nefropátia két kísérleti modelljében. Továbbá a farmakológiai gátlásSTAT6val velAS1517499védi a vesét a folsav okozta veseműködési zavaroktól. Ezek az eredmények azt mutatjákAS1517499gátolhatja a vesefibrózis és diszfunkció kialakulását.

Összefoglalva, eredményeink azt mutatjákSTAT6A sérült vesékben aktiválódik, ami mieloid fibroblasztok felhalmozódásához és aktiválódásához, M2 makrofág polarizációhoz, valamint vesefibrózis és diszfunkció kialakulásához vezet. Farmakológiai gátlásaSTAT6val velAS1517499gátolja a mieloid fibroblasztok felhalmozódását és aktivációját, csökkenti az M2 makrofág polarizációt, csökkenti az ECM fehérje termelést, és mérsékli a vese fibrózis és diszfunkció kialakulását. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a célzásSTAT6val velAS1517499ígéretes terápiás megközelítés a krónikus vesebetegségek kezelésére.

cistamcheszámáravese

IRODALOM

1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al.Chronic Kidney Disease as a Global Public Health Problem: Approaches and Initiatives- A Position Statement From Kidney Disease Improving Global Outcomes.Kidney Int ( 2007)72:247-59.doi: 10.1038/SJ.ki.5002343

2. Liu Y.Cellular and Molecular Mechanisms of VeseFibrózis. Nat Rev Nephrol(2011)7:684-96.doi: 10.1038/nrneph.2011.149

3. Nogueira A, Pires MJ, Oliveira PA. A patofiziológiai mechanizmusokVeseFibrózis: Állatmodellek és terápiás stratégiák áttekintése. In Vivo (2017) 31:1-22.DOI: 10.21873/invivo.11019

4. An C, Jia L, Wen J, Wang Y. Csontvelőből származó fibroblasztok célzásaVeseFibrózis.AdvExp Med Biol (2019)1165:305-22.doi:10.1007/978-981-13-8871-2_14

5. Xu J, Kisseleva T. A csontvelőből származó fibrociták hozzájárulnak a májfibrózishoz. Exp Biol Med (Maywood) (2015) 240:691-700.doi: 10.1177/1535370215584933

6. Xu J, Cong M, Park TJ, Scholten D, Brenner DA, Kisseleva T. Contribution of Bone Marrow-Derived Fibrocytes to Liver Fibrosis. Hepatobil Surg Nutr (2015) 4:34-47.doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2015.01.01

7. Sakai N, Wada TT Helper 2 Citokin jelzés a csontvelőből származó fibroblasztokban: a célVeseFibrózis. J Am Soc Nephrol (2015) 26:2896-8. DOI: 10.1681/ASN.2015040469

8. Reich B, Schmidbauer K, Rodriguez Gomez M, Johannes Hermann F, Gobel N, Bruhl H stb. A fibrociták a vesén kívül fejlődnek, de hozzájárulnakVeseFibrózisegy egérmodellben. Kidney Int (2013)84:78-89.doi:10.1038/ki.2013.84

9. Chen G, Lin SC, Chen J, He L, Dong F, Xu J és munkatársai. A CXCL16 csontvelőből származó fibroblaszt prekurzorokat toborozVeseFibrózis. J Am Soc Nephrol (2011) 22:1876-86.doi:10.1681/ASN.2010080881

cistanche és tongkat aliszámáravese