A gliómák mikrokörnyezetének kialakuló jellemzője az immunitás elkerülésében: alapkoncepció 1. rész

Absztrakt

Háttér

Az elmúlt évtizedben, mivel a gliómák célzott terápiáit vizsgáló klinikai vizsgálatok nem igazolták a túlélés jelentős növekedését, a hangsúly a közelmúltban a daganatok és mikrokörnyezetük elleni immunválasz modulálására szolgáló innovatív technikákra helyeződött át (TME). A rákos sejteknek tizenegy jellemzőjük van, amelyek megkülönböztetik őket a normál sejtektől, köztük az immunrendszer elkerülése. A glioblasztóma immunelkerülése segít a különféle kezelési módok elkerülésében.

Az elmúlt években a tudomány és a technika fejlődésével, az orvosi kutatások elmélyülésével egyre többen kezdenek odafigyelni a daganatos betegségek kezelésére és megelőzésére. Közülük a glióma, mint gyakori rosszindulatú daganat nagy figyelmet kapott. A glióma kezelésének folyamatában a célzott terápia és az immunterápia a jelenlegi kutatási hotspotok. Ez a cikk megvizsgálja a glióma célpontjai és az immunitás közötti kapcsolatot, és pozitív szemszögből vizsgálja a glióma kezelésének lehetőségeit.

A glioma egy olyan daganat, amely az agyban és a gerincvelőben fordul elő, és kezelése mindig is nehéz pont volt az orvosi kutatásban. Jelenleg az általánosan alkalmazott kezelési módszerek közé tartozik a sebészeti reszekció, a sugárterápia és a kemoterápia. Ezeknek a módszereknek azonban vannak bizonyos korlátai, mint például a nehéz sebészeti reszekció, az alacsony gyógyulási arány, a sugárterápia és a kemoterápia hosszú távú alkalmazása mellékhatásokat okoz, és így tovább. Ezért különösen fontos, hogy hatékonyabb kezelési módszereket keressenek.

A célzott terápia specifikus célgyógyszerek alkalmazását jelenti a rákos sejtek növekedésének és osztódásának megzavarására és szabályozására, hogy a rákos sejtek ne tudjanak normális anyagcserét és túlélést végezni. A glióma kezelésében a célzott terápia fő célpontjai az EGFR, VEGF stb. Az EGFR és a VEGF a gliómasejtek aktiválásához szükséges fehérjék, amelyek fontos szerepet játszanak a tumor növekedésében. Ezért az EGFR és a VEGF expressziójának gátlása hatékonyan gátolhatja a tumorsejtek növekedését és terjedését.

A célzott terápia azonban nem tudja eltávolítani a daganatsejteket, terápiás hatása korlátozott. Ebben az esetben az immunterápia nagy jelentőséggel bír a célzott terápia kiegészítéseként. Az immunterápia a daganatok kezelésének célját úgy éri el, hogy fokozza a szervezet immunrendszerének működését, aktiválja és erősíti a szervezet daganatos sejtekre adott immunválaszát. A glióma kezelésében az immunterápia alkalmazásával javítható a szervezet immunitása, csökkenthető a daganatok kiújulási aránya, valamint a célzott terápia mellékhatásai.

Emellett az elmúlt években a célzott terápia és az immunterápia együttes alkalmazására is figyelni kezdtek az emberek. Tanulmányok kimutatták, hogy ez a kombinált kezelés teljes mértékben kiaknázza a két kezelési módszer előnyeit, javítja a kezelés hatását és csökkenti a kezelés mellékhatásait. Egyes kísérleti vizsgálatok azt is megállapították, hogy a célzott terápia és az immunterápia együttes alkalmazása növelheti a daganatsejtek érzékenységét és fokozhatja az immunölő hatást, ami várhatóan áttörést jelent a glióma kezelésében.

Összefoglalva, a glióma célpontjai és az immunitás közötti kapcsolat a jelenlegi orvosi kutatások hotspotja. Bár ez a terápiás megközelítés még gyerekcipőben jár, nagy lehetőségeket rejt magában, és fontos következményei vannak a glióma kezelésében. Úgy gondoljuk, hogy a glióma-célzás és az immunitás kombinált terápiája hamarosan jobb áttörést hoz a glióma kezelésében. Ebből a szempontból javítanunk kell az immunitásunkat, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja az immunitást. Mivel a darált hús gazdag különféle antioxidáns anyagokban, például C-vitaminban, vitaminokban, karotinoidokban stb., ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket, csökkentik az oxidatív stresszt és javítják az immunrendszer ellenálló képességét.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeire

Összegzés

A glioblasztóma TME-je sejtszereplők különféle tömbjéből áll, a perifériás eredetű immunsejtektől kezdve a különféle szervrezidens speciális sejttípusokig. Például a vér-agy gát (BBB) ​​szelektív gátként szolgál a szisztémás keringés és az agy között, amely hatékonyan elválasztja azt más szövetektől. Képes blokkolni a különböző gyógyszereket a céldaganatba szállító molekulák körülbelül 98 százalékát.

Célok

Ennek a cikknek az a célja, hogy tömör áttekintést nyújtson az alapvető immunológiáról és arról, hogy az „okos” gliomák hogyan kerülik el az immunrendszert annak ellenére, hogy felfedezték a glióma immunterápiáját.

Következtetések

Itt kiemeljük a daganat, a TME és a közeli normál struktúrák összetett kölcsönhatását, ami megnehezíti magának a daganatnak a megközelítését. Számos kutató azt találta, hogy az agyi TME a glióma növekedésének és a kezelés hatékonyságának kritikus szabályozója.

Kulcsszavak

Glioma, glioblasztóma, mikrokörnyezet, immunelkerülés, immunterápia.

Háttér

A gliomák az elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rákos megbetegedések közé tartoznak. A gliómákat hisztogenezise alapján a WHO standard I–IV. fokozatába sorolják [1, 2], a III–IV. fokozatot magas fokú gliomának (HGG) nevezik [3]. Nemrég az Egészségügyi Világszervezet (WHO) fenotípusos és genotípusos jellemzőkkel egészítette ki az osztályozást [2]. A Glioblastoma multiforme (GBM), a glióma legagresszívabb fajtája, a legrosszabb prognózissal rendelkezik. A modern multimodális terápiás lehetőségek rendelkezésre állása ellenére a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja 7–8 hónap, az 5-éves teljes túlélés (OS) pedig 9,8 százalék [4].

A malignus gliómák standard kezelésével szembeni rezisztenciát gyakran leírták [5–8]. Hanahan és Weinberg [9] 2000-ben a rák hat ismertetőjegyét feltételezte, beleértve a proliferatív jelek előmozdítását, a növekedésgátlók elkerülését, az invázió és a metasztázisok stimulálását, a replikatív halhatatlanságot, az angiogenezist indukáló és a sejthalál elleni védekezést. Évekkel később további négy jellemzőt javasoltak a rákbiológia elméletének megerősítésére [10].

Hanahan és Weinberg tizenegy tulajdonsága közül a legérdekesebb vitathatatlanul az immunológiai leépülés megelőzésének képessége [10]. Ez a kivételes kapacitás a tumor mikrokörnyezet (TME) összetevői közötti kölcsönhatás eredménye. A gliomák TME-je immunszuppresszív, és számos túlélési mechanizmussal van felszerelve [11]. A TME glióma immunelkerülésében betöltött funkciójának megértése a tudósok és a klinikusok számára egyaránt előnyös lenne, mivel lehetővé teszi a HGG kezelésére szolgáló kortárs terápiák fejlődését.

Klinikai előadás

A fejfájás az agydaganatok leggyakoribb tünete, és 1000 fejfájásban szenvedő betegből 1-2-nél később agydaganatot diagnosztizálnak [12, 13]. Jellemzői helyétől, méretétől és növekedési ütemétől függően változnak. Fokozott ébredéskor a fekvő helyzet miatt, és köhögés vagy a Valsava manőver is kiváltja. A mögöttes agydaganat valószínűsége megnő, ha a fejfájás gyakorisága és súlyossága növekszik, és más neurológiai tünetek vagy jelek később alakulnak ki [12].

Ozawa et al. beszámoltak arról, hogy a progresszív gyengeséggel vagy kognitív diszfunkcióval kísért fejfájás, különösen a homloklebenyben, 44--szeresére, illetve 59--szeresére növeli az agydaganat valószínűségét [13]. A rohamok a második leggyakoribb tünet a betegek körülbelül 20 százalékánál, ezt követi a progresszív gyengeség (1,5 százalék) és a zavartság (1,4 százalék) [13].

Prognózis

A 70 év alatti felnőttek tipikus túlélési ideje, akik nem kapnak terápiát a magas fokú glióma miatt, nagyjából 3-4,5 hónap [14]. Ezután egy biopsziás eljárás, amelyet kemoterápia követ, sugárkezeléssel vagy anélkül, átlagosan körülbelül 8-10 hónapra növeli a túlélést. A túlélési arány 27–31 százalék 2 éves korban és 7–10 százalék 5 éves korban, ha a maximális kezelést, amely magában foglalja a műtétet és a kemoradioterápiát [15].

Azok az idősek, akik csak a legjobb támogató ellátásban részesülnek, átlagos túlélési ideje kevesebb, mint 4 hónap [14, 15]. Azoknál a 65 év feletti betegeknél, akiknél biopszián vagy reszekción estek át, a hipofrakcionált besugárzás és a kemoterápia átlagos túlélési ideje 7–9 hónap, szemben a sugárkezeléssel [16,17]. A túlélési előnyök bizonyítékai ellenére az adjuváns kemoterápia alkalmazása nem befolyásolja ennek a csoportnak az életminőségét [15, 17]. A glioblasztóma gyógyíthatatlansága miatt a betegeket megfelelően tájékoztatni kell a kezelések életminőségre gyakorolt ​​káros hatásairól, a lehetséges túlélési előnyök mellett, különösen az idős betegeket és azokat, akiknek rossz a teljesítménye, és akiknek a prognózisa különösen rossz. 14, 16].

A tumor mikrokörnyezete

A rákos sejtek

A daganat különféle típusú sejtekből áll, és még inkább rákos sejtekből. Fejlődésük korai szakaszában a rákos sejtek kezdetben homogének, csak később diverzifikálódhatnak. A sejtek heterogenitásának növekedése a genetikai instabilitás eredménye, ami kedvez a különálló sejtalpopulációk kialakulásának [10, 18].

Immunsejtek

A makrofágok a leggyakrabban előforduló immunsejtek a gliómában [18], amelyek a tumor tömegének körülbelül 30 százalékához járulnak hozzá [19]. Az agydaganat makrofágjai lehetnek szövetben rezidens mikrogliák vagy csontvelő-makrofágok (BMDM). A mikrogliák az embrionális fejlődési folyamat során képződnek [20, 21], míg a BMDM-ek akkor vannak jelen, amikor az agyszövet homeosztázisát egy adott kóros állapot veszélyezteti [22]. Agydaganat jelenlétében a feltehetően egy kompromittált vér-agy gát (BBB) ​​segíti a perifériásan keringő monociták tumortömegbe való felvételét [23]. A tumor-asszociált makrofágok és mikrogliák (TAM) ebből a kétféle makrofágból állnak [19]. A TAM-ok pro-tumorigén sejtek, amelyek száma a tumor fokozatának növekedésével nő [24, 25]. Annak ellenére, hogy makrofágként származnak, a TAM-ok kevés proinflammatorikus citokint termelnek, és nagyrészt hatástalanok a T-sejtek stimulálásában [26].

Dendrites sejt

A dendritikus sejtek (DC) olyan sejtek, amelyek részt vesznek a kórokozók megfigyelésében és a mikrokörnyezeti szövetkárosodások helyreállításában [27]. A DC-k azáltal váltják ki az immunválaszt, hogy bekebelezik a tumorantigéneket, és bemutatják azokat a T- és B-sejteknek [28]. A DC-k inkább az érrendszerben gazdag kompartmentekben, mint például a plexus érhártyában és az agyhártyákban fordulnak elő, nem pedig az agy parenchymájában. Ez arra utal, hogy a perifériás DC-k vaszkulárisan gazdag kompartmenteken keresztül a központi idegrendszerbe vándorolnak [29, 30]. A DC-k patológiás állapot, például rák jelenlétében afferens nyirokereken vagy venulákon keresztül juthatnak be az agyba és a gerincvelőbe [31]. A DC-k kimutathatják és bemutathatják a tumorantigéneket a T-sejteknek a mély nyaki nyirokcsomókban, hogy aktiválják a koordinált T-sejt által közvetített válaszokat [31]. A DC-k exoszómákat szabadítanak fel, amelyek tumor- vagy stimuláló antigéneket expresszálnak, hogy aktiválják a citotoxikus T-sejtes válaszokat – ezt a tulajdonságot a tumorsejt-eredetű exoszómák antagonizálják [32].

A vér-agy gát (BBB)

Az endotélsejtek (EC), az extracelluláris mátrix (ECM), az asztrociták és a periciták alkotják a BBB-t [33]. Az EC szoros csatlakozásokkal van lezárva, és ECM alapú bazális lamina határolja. A bazális lamina külső felületén asztrocita véglábak és periciták teszik teljessé a BBB-t [34]. A BBB szigorú ellenőrzése a vegyi anyagok és sejtek agyba és onnan történő kijutása felett [35, 36] kóros körülmények között lazulhat, hogy bizonyos immunsejtekbe bejusson [35, 37]. A gliomákban a BBB integritása gyengül a daganat magas metabolikus igénye miatt.

Az ilyen állapotok felgyorsítják a vasculogenezist, ami kanyargós artériák kialakulásához vezet [38, 39]. Ezek a károsodott artériák elkerülhetetlenül hipoxiát és savas mikrokörnyezetet eredményeznek. Érdekes módon ez a látszólag káros állapot a daganat kialakulását segíti elő, nem pedig sejtjeit pusztítja el [19, 40, 41]. Ezenkívül egy agydaganat jelenléte szétesik az asztrocita véglábak és a periciták, ami szivárgó BBB-t eredményez [42]. Ismeretes, hogy GBM-ben az endothel sejt (EC) szoros csomópontja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) aktivitása következtében sérül [43, 44].

Immunelkerülés

A gliomák különféle módon gyengítik az immunrendszert. A gliómák immunszuppresszív anyagokat bocsáthatnak ki, amelyeknek különféle következményei vannak, beleértve a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) expressziójának módosulását, az éretlen DC-k antigénprezentáló sejtekké (APC) való előmozdítását [45] és a szabályozó T (Treg) sejtek proliferációját [39]. , 40]. A kemokinek segítségével a glióma T-sejtes anergiát is indukál, gátolja a természetes gyilkos (NK) sejteket, indukálja a T-sejtek halálát, és immunszuppresszív T-sejteket toboroz [46]. Mindezek az útvonalak gyakran összekapcsolódnak, ami egy ördögi kört eredményez, amely elősegíti a glióma túlélését.

Immunszuppresszív tényezők

Jól bebizonyosodott, hogy a gliomák immunszuppresszív anyagokat bocsátanak ki az immunválasz gátlására [45]. Az is ismert, hogy ezen anyagok szekréciója elősegíti a Treg sejtek szaporodását. A szekretált immunszuppresszív anyagok által generált összes változás később a citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) működését rontja [38, 40, 41]. Interleukin-10 (IL-10), interleukin-6 (IL-6), transzformáló növekedési faktor (TGF) és prosztaglandin E-2 (PGE{10) }}) a leginkább kutatott immunszuppresszív faktorok a glióma mikrokörnyezetében. Bár a TAM-ok ezeknek az anyagoknak az elsődleges generátorai [49–51], azt találták, hogy a gliómasejtek is kiválasztják ezeket a faktorokat [52].

A gliomát a Glycoprotein A ismétlési domináns (GARP) is fel van szerelve, egy olyan felszíni molekulával, amelyről ismert, hogy aktiválja a Treg sejteket, amint azt az alacsony fokú asztrocitómák és glioblasztómák kórszövettani mintáin végzett vizsgálat kimutatta. A GARP immunszabályozó funkcióját a Treg sejtek indukálásával fejti ki a TGF-ß segítségével, valamint a citotoxikus T-sejtek proliferációjának gátlásával [53, 54].

Az MHC leszabályozása

Az MHC az antigénprezentációban részt vevő molekula; általában az I. és II. osztályba sorolják, ahol az előbbi leginkább magos sejteken, az utóbbi pedig APC-ken expresszálódik. Az I. osztályú MHC a belső antigén peptidekhez kötődik, és a sejtfelszínre szállítja azokat, ahol a CTL felismeri [55]. Egy tanulmány szerint az I. osztályú MHC-expresszió a 47 GBM-minta közel 50 százalékában elveszett [56]. Szignifikáns pozitív korreláció volt a HLA I. osztályú antigénvesztés és a tumor fokozata között [57]; az analógia az 1a ábrán látható, és. Az immunszuppresszív citokinek, például a TGF- és az IL-10 elnyomják az I. osztályú MHC expresszióját.

Ezek a citokinek nemcsak az antigénprezentációt rontják, hanem a programozott halál-1 (PD-1) receptor expresszióját is indukálják a behatoló T-sejteken. Ez a receptor kötődne a tumorsejtek által expresszált PD-1 ligandumokhoz (PD-L1), és T-sejtes anergiát okozna [58]; egy analógot szemléltet az 1c. ábra, és. Az immunszuppresszív citokinek hatását, valamint a PD-1 és liganduma közötti kölcsönhatást ebben a részben részletesebben tárgyaljuk. A II. osztályú MHC expressziója szintén csökken a gliomával összefüggő mikrogliákban (GAM) a citokinek hatásának köszönhetően [59, 60].

Károsodott DC funkció

A mieloid sejtekből származó DC-k kezdetben nem elkötelezettek az antigénprezentációban. Számos inger ezután két fenotípusba sorolja a DC-ket: -1 típusú és -2 típusú polarizált effektor DC-k (cDC1 és cDC2) [61]. A Te cDC1-ek CTL-eket aktiválhatnak az I. osztályú MHC-n keresztül, míg a cDC2-k a T-helper sejteket a II. osztályú MHC-n keresztül [62, 63]. Különféle kemokinek, mint például a CCL5 és XCL1 cDC1-eket toboroznak a TME-be [64], ahol a tumorantigén segítségével vagy stimulálják a naiv CTL-t egy nyirokcsomóban [65, 66], vagy kemokint szabadítanak fel, hogy a CTL-eket közvetlenül a tumorba toborozzák [67, 68]. ].

Azonban a TGF- és PGE-2 jelenléte a GBM TME-jében a DC-ket szabályozó fenotípussá alakítja, ami a CTL-ek helyett a Treg-proliferációt segíti elő [69]. Ezen túlmenően a feltételezések szerint a mikroglia és TAM-ok által generált IL-6 és IL-10 [38, 39, 61] gátolja a DC érését, és ehelyett az éretlen DC-k szaporodását ösztönzi [45].

Eltekintve attól, hogy nem képesek antigént eljuttatni a T-sejtekhez [71], az éretlen DC-k TGF-et termelnek, ami hozzájárul a még immunszuppresszív állapot kialakulásához a glióma mikrokörnyezetében [45].

Immunszuppresszív TAM-ok

A TAM-ok, mint nem gyulladásos sejtek, megfelelnek a makrofág fenotípusok M1 és M2 hagyományos dichotómiájának [72]. E bevett elképzelés szerint a makrofágok sajátos jellemzőket szerezhetnek az általuk talált ingerekre adott válaszként. Az interferon (IFN- ), a lipopoliszacharidok (LPS) [73] és a granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor (GM-CSF) [74] mind az M1 fenotípus elfogadására késztetik a makrofágokat, ami fontos a T helper típus létrehozásában. 1 (T1) sejtek [73] és gyulladást elősegítő citokinek [75].

Másrészt az M2 makrofágok elősegítik a T2 limfociták képződését, az angiogenezist és a tumor növekedését [76]. Ez a tulajdonság az IL-12 és IL-23 alacsony szintjéhez, valamint az IL-10 és TGF- magas szintjéhez kapcsolódik. Az M2-fenotípusokat a Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF) [74] és az IL-34 [75] is indukálja. Az M-CSF és az IL-34 egyaránt stimulálja a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) jelátviteli útvonalat a CD115 receptoron keresztül [75].

A MAPK útvonalak egy sor olyan folyamatot irányítanak, amelyek kulcsfontosságúak a sejtek túlélése szempontjából [77]. Az IL-10 [78] a MAPK útvonal egyik végterméke, mivel elősegíti a T-sejtek T2-sejtekké történő differenciálódását, ezáltal fokozza a gyulladásgátló citokinek termelését [79]. A TME gliomán belüli makrofágokat M2 osztályba sorolják, mivel magas szintű gyulladásgátló és pro-angiogén faktorokat mutatnak (2. ábra) [24].

Természetes gyilkos (NK) sejtek gátlása

Az NK-sejtek hatalmas szemcsés limfociták, amelyek a CTL-ekkel ellentétben előzetes antigénprezentáció nélkül kiirtják a vírussal fertőzött sejteket (2. ábra). Az NK-sejtek képesek azonosítani a "stressz" sejteket, amelyek leszabályozzák az I. osztályú MHC-t, hogy elkerüljék a CTL-lel történő azonosítást. Ez a képesség tehát létfontosságú a daganatellenes immunitás szempontjából [80].

In vivo vizsgálatok beszámoltak arról, hogy az agyban kevés az NK-sejtek [81], de számuk megnövekedhet, ha a BBB integritása károsodott, például autoimmun betegség vagy fertőzés esetén [82–86]. Ezenkívül a CX3CL1, a neuronok által generált kemokin jelenléte vonzza az NK sejteket [87]. Az NK-sejtek GBM-ben való jelenléte feltárta, hogy a limfociták ezen alcsoportja jelentős szerepet játszik a daganatok megfigyelésében [88].

A TGF-inaktiválhatja az NK-sejteket az aktiváló receptoraik [89–91] és ligandumaik leszabályozásával, ezáltal csökkentve proliferációjukat, és pro-tumor veleszületett limfoid sejtté (ILC){4}}szerű sejtekké alakítva [92]. A TGF-ről ismert, hogy gátolja az NKG2D receptor termelését, amely egy NK-aktiváló receptor [89], amelynek blokkolása bizonyítottan képtelenné teszi az NK-sejteket citotoxicitásra [93]. A glioma aktív TGF-felszabadító képessége miatt NKG2D-hiányos [89].

Normál körülmények között az NK-sejtek expresszálják az NKp44 receptort, amely képes kötődni a GBM-sejtek többsége által termelt PDGF-D-hez, és olyan citokineket termel, amelyek gátolják a tumor növekedését [94]. Az NKp44 az NK-sejtek aktiváló receptora, amely az NKp30-zal, NKp46-tal és CD16-tal együtt az immunreceptor tirozin-alapú aktivációs motívumához (ITAM) tartozik [95, 96].

Másrészt a gliómáról kimutatták, hogy magas szinten expresszál galektint [97], egy olyan fehérjecsaládot, amelyről kimutatták, hogy elősegíti a tumor angiogenezist [98], a rákos sejtek migrációját [99] és a tumor immunelkerülését [100]. Felfedezték, hogy a galektin-3 szelektíven kötődik az NKp30-hoz, amikor kiszabadul a tumorsejtekből, ezáltal csökkenti az NKp30- által közvetített citotoxicitást. Ezért azt feltételezték, hogy a daganatok galektint-3 választanak ki, mint egyedülálló mechanizmust az NKp30-közvetített NK-sejtes immunfelügyelet elkerülésére [101]. Ezt a hipotézist korábban in vivo tesztelték a Galectin{10}} N-acetil-laktózaminnal vagy egy anti-galectin-3 antitesttel történő blokkolásával, hogy helyreállítsák az IFN CTL-ek termelését [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com