Az endogén fruktóz metabolizmus magyarázatot adhat a Warburg-hatásra és az SGLT2-gátlók védelmére krónikus vesebetegségben
Feb 22, 2022
A krónikus, alacsony fokú gyulladás áll a nem fertőző betegségek, köztük a krónikus betegségek patogenezisében.vesebetegségek(CKD). A gyulladás biológiailag aktív folyamat, amelyet energia, aminosav, lipid és nukleotidok biokémiai változásai kísérnek. A közelmúltban megfigyelték, hogy a glikolízis megnövekedett számos gyulladásos rendellenességben, köztük számos gyulladásos rendellenességbenvesebetegség. A glikolízist elindító tényezők azonban továbbra sem tisztázottak. A fruktózt tartalmazó hozzáadott cukrok a feldolgozott élelmiszerek közel 70 százalékában jelen vannak, és számos nem fertőző betegség etiológiájában szerepet játszanak. Ban,-benvese, a fruktóz több transzporteren keresztül a proximális tubulusokba kerül a patofiziológiai folyamatok közvetítése érdekében. Fruktóz keletkezhet aveseglükóz reabszorpció során (például cukorbetegségben), valamint attólintrarenálishipoxia, amely CKD-ben fordul elő. A fruktóz metabolizmus bioszintetikus prekurzorokat is biztosít a gyulladáshoz azáltal, hogy az intracelluláris metabolikus profilt a mitokondriális oxidatív foszforilációról glikolízisre váltja az oxigén rendelkezésre állása ellenére, ami hasonló a Warburg-effektushoz a rákban. Fontos, hogy a húgysav, a fruktóz-anyagcsere mellékterméke valószínűleg kulcsszerepet játszik a glikolízis elősegítésében azáltal, hogy serkenti a gyulladást és elnyomja az akonitázt a trikarbonsav ciklusban. A glikolitikus intermedierek ebből következő felhalmozódása bioszintetikus prekurzorok, fehérjék, lipidek és nukleinsavak termelődéséhez kapcsolódik, hogy kielégítse a helyi gyulladás megnövekedett energiaigényét. Itt megvitatjuk annak lehetőségét, hogy a fruktóz és a húgysav közvetítheti a metabolikus átállást a glikolízis felé a CKD-ben. Azt is javasoljuk, hogy a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók lassíthatják a CKD progresszióját azáltal, hogy csökkentik.intrarenálisglükóz, majd a fruktóz szintje.
Kulcsszavak:fruktóz, Warburg-effektus, CKD - krónikus vesebetegség, gyulladás, fifibrosis, Vese
BEVEZETÉSKrónikusvesebetegség(CKD) az elmúlt évtizedekben megnövekedett, és a morbiditás és halálozás egyik fő oka. Mind a cukorbeteg, mind a nem cukorbeteg CKD központi elemeintrarenálisgyulladás és fifibrózis. Itt bemutatunk egy új hipotézist, miszerint a fruktóz, akár az étrendben van, akár endogén úton előállítva, kulcsszerepet játszhat a betegségek előidézésében azáltal, hogy Warburg-hatáson keresztül képes gyulladást kiváltani. Azt is feltételezzük, hogy ez megmagyarázhatja a nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2) inhibitorok védő hatását. Míg mások azt javasolták, hogy az SGLT2-gátlók biztosítjákvese-védelem a Warburg-hatás megfordításával (1), itt azt javasoljuk, hogy az endogén fruktóz-anyagcsere lehet a Warburg-effektus közvetítője ebben a kéziratban, és javasolunk egy olyan mechanizmust, amellyel az SGLT2-gátlók csökkenthetik a fruktóz metabolizmust avese.Mivel a fruktóz endogén módon termelődik még nem diabéteszes állapotokban is, hipotézisünk alkalmazható arra vonatkozóan, hogy az SGLT2 inhibitorok miként javítják a diabéteszes és nem diabéteszes CKD-t.
A FRUKTÓZ, A METABOLIKUS SZINDRÓMA ÉS A CKDA fruktóz a gyümölcsben és a mézben előforduló egyszerű cukor, és a hozzáadott cukrok, például a szacharóz (a fruktóz és glükóz diszacharidja) és a magas fruktóztartalmú kukoricaszirup (HFCS, fruktóz és glükóz monoszacharid kombinációja) fő összetevője. A fruktózbevitel az egekbe szökött az elmúlt évszázadban a hozzáadott cukrok általános megnövekedett bevitelével összefüggésben. Fruktóz a szervezetben az aldóz-reduktáz (AR) aktiválásával is képződhet a poliol útvonalon (1. ábra). Számos ingerről ismert, hogy fokozza az AR expresszióját, beleértve az ischaemiát, a hipoxiát, a hiperglikémiát, a hiperozmolalitást és a húgysavat (2–5). Míg az endogén fruktóztermelés általában alacsony, egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az endogén fruktóztermelés nem csak cukorbetegségben nő (6, 7), hanem a magas szénhidráttartalmú étrend, a sós ételek és a nyugati étrendben megszokott alkohol miatt is (8–11). ).
A kutatások kimutatták, hogy a fruktóz szerepet játszik számos nem fertőző betegségben, beleértve az elhízást, a cukorbetegséget, a nem alkoholos zsírmájbetegséget és a szívbetegségeket (12, 13), valamint mind akut, mind krónikusvesebetegség(5, 6, 14, 15). Klasszikusan ezt a fruktóz oxidatív stresszt, endothel diszfunkciót, vazopresszint és húgysavtermelést serkentő hatásának tulajdonítják (12, 13, 16).
A közelmúltban áttekintettük az arra vonatkozó bizonyítékokat, hogy a fruktóz a Warburg-effektushoz hasonlóan a rák növekedését is elősegítheti azáltal, hogy olyan metabolikus kapcsolót kapcsol be, amely a mitokondriális légzést részesíti előnyben a glikolízissel szemben (17, 18). A Warburg-effektus valószínűleg szerepet játszik a nem daganatos rendellenességek progressziójában is, beleértve a pulmonális hipertóniát, a szív- és érrendszeri betegségeket, a neuronális rendellenességeket ésvesebetegségek(19). Itt azt javasoljuk, hogy a fruktóz okozta Warburg-effektus szerepet játszhat a krónikus betegségekbenvesebetegség(CKD).
A FRUKTÓZANYAGCSERE ÉS A WARBURG HATÁSA glikolízis az a metabolikus út, amely a glükózt piruváttá alakítja, amely beléphet a trikarbonsav (TCA) ciklusba a mitokondriumokban, ahol az ATP oxidatív foszforiláció révén keletkezik. A fruktóz abban különbözik a glükóztól, hogy egyedi módon metabolizálódik fruktóz-1-foszfáttá (Fru1P). A Fru1P ezt követően metabolizálható, hogy összekapcsolódjon a glikolitikus útvonallal (1. ábra). A fruktóz metabolizmus során a C izoform ofruktokináz (ketohexokináz-C; KHK-C) aktiválása csökkenti a foszfát és az adenozin-trifoszfát (ATP) mennyiségét a sejtben, és az adenozin-monofoszfát (AMP) lebomlását AMP-deamináz hatására húgysavtermelés felé indítja. . A húgysav egy intracelluláris prooxidáns, és képes elnyomni az akonitázt, az enzimet, amely a citrátot izocitráttá katalizálja a TCA-ciklusban. Ennek eredményeként a fruktóz metabolikus kapcsolóként működhet, amely elősegíti a glikolízisből származó gyorsabb energiatermelést, mint a mitokondriális légzés által termelt energiát, az oxigén rendelkezésre állása ellenére. Hasonlóan a Warburg-effektushoz a rák növekedésében, az aktivált glikolízis számos intermediert biztosít, amelyek a következő metabolikus útvonalakhoz kapcsolódnak, beleértve a pentóz-foszfát útvonalat, a hexózamin útvonalat és a lipidszintézist, és ezek a bioszintetikus prekurzorok hozzájárulnak a gyulladásos reakcióhoz (17).
MECHANIZMUSOK, AMELYEKKEL A FRUKTÓZ STImulálja a vesegyulladástBan,-benvese, az étrendi fruktóz teljesen kiszűrődik a glomeruluson keresztül, és az apikális membránban expresszált fruktóz transzportereken keresztül újra felszívódik a proximális tubuláris hámsejtekben. A fruktóz fiziológiailag hasznosul a citoszolban a glükoneogenezis szubsztrátjaként a szisztémás glükózkoncentráció fenntartása érdekében (18). Azveseképes endogén fruktóz termelésére, hogy megbirkózzon számos kóros állapottal. Például az ischaemia, a magas glükózszint és a magas ozmolaritás, amelyek mindegyike a CKD kulcsfontosságú összetevői, stimulálják az aldóz-reduktázt és aktiválják a poliol útvonalat (2. ábra).
A túlzott mennyiségű étkezési fruktóz káros avese. Valójában a normál patkányoknál enyhe tubulointersticiális gyulladás és fifibrózis alakul ki magas fruktóztartalmú étrend mellett. A tubuláris epiteliális vimentin expressziót, a kollagén III lerakódást és az immunsejtek infifiltrációját az étrendi fruktóz indukálta rágcsálókban (15, 20). A már létezőbenvese sérülés, a fruktóz felgyorsítja a progressziójátvese sérülésekmind a glomerulusokban, mind a tubulointerstitiumban kifejezett gyulladásos változásokkal (14). A tenyésztett proximális tubuláris sejtekről azt találták, hogy gyulladásos citokineket, köztük monocita kemoattraktáns fehérjét-1 (MCP-1) szabadítanak fel fruktózra adott válaszként, amely a húgysav által közvetített metabolikus válasz (21).
A fruktózra adott gyulladásos választ nemcsak a táplálékkal felvett fruktóz indukálja, hanem a tubuláris epiteliális sejtekben a fruktóz endogén termelése is. Valójában egérvizsgálatok kimutatták, hogy a cukorbetegség vagy a hipoxia avese-tubuláris hámsejteket számos gyulladásos citokin felszabadítására, beleértve az NFkB aktivációt, az IL6 és CCL2 expressziót, amelyek mindegyike tompa fruktokináz-hiányos egerekben (5, 6). Az endoteliális sejteket a fruktóz hatására az intercelluláris adhéziós molekula -1 (ICAM-1) felszabadítására is serkentik (22). Valószínűleg az offruktóz azon képessége, hogy csökkenti a nitrogén-monoxid (NO) elérhetőségét az endothel sejtekben, mivel a NO donorok mérsékelték a fruktóz által kiváltott ICAM-1 expressziót. Kimutatták, hogy ez a hatás az endoteliális NO-szintáz (eNOS) leválasztásának köszönhető, amely a fruktóz által kiváltott oxidatív stressz következtében alakult ki (23–25). Ebben a folyamatban a fruktóz által kiváltott húgysavtermelés is részt vehet, mivel a húgysav közvetlenül károsítja az endothel funkciót (16, 26, 27).
A CKD ROBBANÓ VESEHIPOXIAHOZ KAPCSOLHATÓNormál élettani körülmények között avesea medulla alacsony oxigénkörülmények között van, a parciális oxigénnyomás 10-20 Hgmm között van, ellentétben a kéregben lévő nyomással, amely körülbelül 50 Hgmm (28). A fiziológiai hipoxia nagymértékben függ a magas oxigénigénytőlvese-tubuláris cellák az elektrolit transzport fenntartásához. Az oxigénellátás ezen a területen is korlátozott, mert az érrendszert ellenáramú rendszer működteti, amelyben az oxigén az artériából a vénás vasa rectába diffundál, és a külső velőt oxigénhiányossá teszi (28). Patológiás körülmények között az alacsony oxigénszint tovább gyorsul. Például a glomeruláris kapillárisok elvesztése glomeruláris szklerózisban csökkenti a véráramlást a distalis peritubuláris kapillárisokba, és tovább csökkenti az oxigénellátást. Hasonlóképpen, a CKD-vel összefüggő vérszegénység csökkentheti az oxigénellátást, míg az efferens arteriola összehúzódásaintrarenálisa renin angiotenzin aldoszteron rendszer aktiválása csökkenti a véráramlást a tubulointersticiális területre, és hasonló hatással van az oxigénszállításra (28). Mivel ezek valószínűleg közös mechanizmusok a fejlődésbenvesebetegségek, a hipoxiát a végstádium felé vezető egyesítő útnak tekintikvesebetegség (28, 29).
Azvesefiziológiailag fel vannak szerelve a hipoxiára adott kompenzációs válaszokkal. A védelmi rendszerek közé tartozik a hipoxia által kiváltott -1a faktor (HIF-1a) aktiválása, amely képes serkenteni az eritropoetin expresszióját a vörösvértestek növekedése érdekében, valamint a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) indukciója. angiogenezis indukálására (30), mindkettő segít oxigén szállításában a hipoxiás perifériás szövetekbe. Ezek a kompenzációs reakciók azonban számos kóros állapot esetén károsak lehetnek. Különösen a HIF válhat profifibrotikussá krónikus hypoxia esetén CKD-ben (31). A mechanizmus valószínűleg szerepet játszik abban, hogy a HIF képes a glikolízist előnyben részesíteni a mitokondriális légzéssel szemben, és indukálja a
endogén fruktóz termelése (32, 33). Mindazonáltal krónikus hipoxia esetén valószínű, hogy a mitokondriális funkció fokozatosan csökkenhet, így glikolízisre van szükség.
A WARBURG-HATÁS A CKD-BEN VONATKOZIKA mitokondriumokat régóta a cukorbetegség fokozott oxidatív stresszének helyeként ismerik fel, és a mitokondriumok rendellenes aktiválódása szintén kulcsszerepet játszhat a diabéteszes szövődményekben (34–36), bár továbbra is van némi vita (37). A legújabb bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a mitokondriális funkció inkább elnyomott cukorbetegségben, és a mitokondriális normál egészségi állapot helyreállítása javul.vese-, kardiovaszkuláris és idegrendszeri kimenetelek (38–42). Ezekkel az eredményekkel összhangban a kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a glikolitikus köztitermékek és enzimek felszabályozottak avesecortex 2-es típusú cukorbetegségben (42). Hasonlóképpen, a mitokondriális citrátciklusban a metabolitok szignifikánsan csökkentek diabéteszes nephropathiában szenvedő betegekben az egészséges kontrollokhoz képest (43). Ezek az adatok arra utalnak, hogy az aktivált glikolízis domináns a mitokondriális funkcióval szemben, és kóros szerepet játszik a diabéteszes nephropathiában.
Bizonyítékok vannak arra is, hogy az oxidatív stresszről a glikolízisre való elmozdulás más típusú krónikus vesebetegségben is előfordulhat. Az egyik példa az autoszomális domináns policisztavesebetegség(ADPKD), amelyet a PDK1 vagy PKD2 funkcióvesztéses mutációi okoznak (44). Rowe et al. azt találták, hogy a Pkd-/- egerekből származó tenyésztett egér embrionális fifibroblasztok (MEF) elsősorban nagyobb mennyiségű glükózt használnak fel, de nagyobb mennyiségű laktátot választanak ki a táptalajba, mint a vad típusú egerekből származó sejtek (45). Ezen túlmenően a Pkd-/- MEF-ek magasabb ATP-tartalmat produkáltak, ami a glikolízis enzimek felszabályozásával függött össze, és az oligomicinnek, a mitokondriális ATP-szintézis gátlójának csak csekély hatása volt, ami arra utal, hogy az ATP-t glikolízis termeli, de mitokondriális nem termel. légzés. Hasonlóképpen, az egérből hiányzik a Pkd avese-a tubulusok, mint az ADPKD egérmodellje, glikolízis aktiválást mutattak, miközben a glikolízist blokkolták a 2DG-vel, egy glükózanalóggal, és sikerült csillapítani a tubuláris sejtproliferációt, ami aveseméret és cisztaképződés (45, 46).
A glikolízis felé való eltolódást az egyoldali ureterelzáródás modelljében és a TGF-b1-kezelt betegeknél is megfigyelték.vese-fifibrózis modell. Pontosabban, Ding et al. azt találta, hogy a myofibroblast aktiváció aveseösszefüggésbe hozták a fokozott glükózfelvétellel és laktáttermeléssel aveseamelyet a glikolízis 2-dezoxi-glükóz kezeléssel történő blokkolása gyengíthet. Ezután kimutatták, hogy ez egy TGF b1--függő metabolikus váltást jelent, amely a glikolízist részesíti előnyben a mitokondriális légzéssel szemben. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Warburg-effektus kulcsszerepet játszhat a folyamatbanvese-fifibrózis (47).
A FRUKTÓZ, MINT MECHANIZMUS A WARBURG-HATÁS KIINDUKÁLÁSÁRA A CKD-benAz a megfigyelés, hogy a CKD romlással járintrarenálisaz ischaemia és a hipoxia jelentős hatással lehetintrarenálisanyagcsere. Mint említettük, a hipoxiával összefüggő HIF-1a serkenti az endogén fruktóztermelést és anyagcserét. Park et al. tanulmányozta a fruktóz szerepét csupasz vakond patkányokkal, amelyek hipoxiás állapotban hosszabb ideig képesek túlélni, és azt találták, hogy a hipoxiával szembeni tolerancia mechanizmusa annak tulajdonítható, hogy képesek endogén fruktózt termelni (32). A fruktóz még alacsony oxigénkörülmények között is metabolizálható, miközben számos bioszintetikus intermediert biztosít több úton, hogy kielégítse a sejtvédelem iránti igényt (amint azt a fenti részben tárgyaltuk).
Míg azonban a fruktóz valószínűleg védő hatású volt ischaemia esetén, kóros körülmények között a fruktóz káros következményekkel járhat. Mirtschink et al. azt találta, hogy a fruktokináz alacsony oxigénkörülmények között, mint HIF-célgén, felszabályozott, de hozzájárult a hipertrófiás szív kialakulásához egerekben, míg a szívhipertrófia blokkolva volt fruktokináz-hiányos egerekben (33). Ban,-benvese,Az endogén fruktóz számos kóros állapot esetén káros lehet. Andres-Hernando et al. kimutatta, hogy egy tranziens ischaemia képes endogén fruktóz indukálására avese-tubulusokat, és ismét ártalmasnak találták, mivel a fruktóz-anyagcsere gátlása javítja avese sérülésischaemia-reperfúziós egérmodellben (5).
Egy másik beállítás, ahol az endogén fruktóztermelés avesemagas a diabéteszes nephropathiában. A diabéteszes nephropathiában nem csakintrarenálisischaemia és hipoxia, de a proximális tubulusokban magas a glükóz forgalom. A glükóz helyi emelkedése a fruktóztermelés másik jelentős ösztönzője. Mivel a fruktokináz a proximális tubulusokban (S1-S3) van jelen, valószínű, hogy az endogén fruktóztermelés magas (7). Valójában a fruktokináz blokkolása védő hatásúnak bizonyult kísérleti diabéteszes nefropátiában (6).
A proximális tubuláris sejtek általában a lipideket részesítik előnyben a glükóz helyett az energiatermeléshez, ezért ebben a sejttípusban nem végeztek glikolízist. Ennek oka a glikolízis enzimatikus aktivációinak a glükoneogenezishez képesti kiegyensúlyozatlansága (18). Mivel a proximális tubuláris sejtek a fruktóz metabolizmus fő helyszínei avesemivel a fruktokináz túlnyomórészt itt expresszálódik, a fruktóz metabolizmus fiziológiailag kapcsolódik a glükoneogenezishez, de nem a glikolízishez (18). Ez azonban nem vonatkozik a sérült tubulusokra. Valójában a sérült proximális tubuláris sejtek gyakran társulnak mitokondriális elváltozásokkal, ami a metabolikus átálláshoz vezet a mitokondriális oxidatív foszforilációról a glikolízisre a glikolitikus enzimek felerősített expressziójával (48). Fontos, hogy amikor a fruktózt glükózzal metabolizálják, a glükokináz aktivitás fokozódik (49–52).
LEHET-E AZ SGLT2-gátlók jótékony hatásait DIABÉTESES ÉS NEM DIABETIKUS CKD-BEN A GLIKOLÍZIS FELÉ VALÓ MEGOSZTÁS MEGELŐZÉSE?Az SGLT2-gátlókra a közelmúltban felhívták a klinikusok és a kutatók figyelmét fő terápiás előnyeik miatt, amelyek túlmutatnak a glikémiás szabályozáson, mind nem cukorbetegeknél, mind cukorbetegeknél.vesebetegségekvalamint a CKD-vel összefüggő kardiovaszkuláris szövődményekben (53, 54). Noha a pontos mechanizmusok továbbra is tisztázatlanok, a legújabb tanulmányok azt mutatták, hogy a védő hatások a lipid oxidációból glikolízissé történő metabolikus átalakulásának megakadályozásával magyarázhatók, mivel az aberráns glikolízis valószínűleg a proximális tubulussejtek epithelialis-mezenchimális átalakulásával volt összefüggésben diabéteszes betegekben. nephropathia (55, 56). Ezenkívül az SGLT2-gátlók csökkenthetikintrarenálisgátolja a glükózfelvételt, és ezáltal csökkentiintrarenálishipoxia a HIF{0}}a felhalmozódás gátlásával és a klotho csökkenésének megakadályozásával, amelyek várhatóan csökkentik a glikolízist (57, 58). Az SGLT2 gátlása által kifejtett további védőhatás az üzemanyag-felhasználás krónikusan a zsíros szubsztrátok irányába történő eltolódása, ami a lipolízis és ketogenezis jelentős növekedését idézi elő (59). A ketontartalom növekedése a b oxidáció növekedésére és a glikolízis sebességének csökkenésére is utal (60), ami magyarázhatja mind a szív-, mind a nefroprotektív hatásokat (61). Az AMPK és a sirtuin -1 stimulálása valószínűleg egy másik mechanizmus az SGLT2-inhibitorok védő hatásában (62).
Az SGLT2-inhibitorok egyik fő hatása a glükóz felszívódásának blokkolása a proximális tubulus S1 és S2 szegmenseiben, és ennek csökkentenie kell a fruktózzá alakuló glükóz mennyiségét. Mivel némi fruktokináz expresszálódik a helyen (15), ez a Warburg-effektus blokkolásának módja lehet. Ezzel a javaslattal összhangban a fruktokináz blokkolása csökkenti a diabéteszes nephropathia súlyosságát egerekben (6, 7). Korábban azonban felvettük, hogy a glükózfelvétel blokkolása a proximális tubulus S1 és S2 szegmenseiben megnövelheti az S3 szegmens által újra felszívódó glükóz mennyiségét, ami elegendő fruktóztermeléshez vezethet, amihez a fruktokináz általi metabolizmus tubuláris formát eredményezhet. sérülés és akutvese sérülés(63). Összességében azonban az SGLT2-gátlók alkalmazása várhatóan védelmet nyújt avese.
A GLIKOLIZIS VITÁSOS SZEREPE VS. OXIDÁCIÓS METÁBOLÁS A MAKROFÁG AKTIVÁCIÓBANA makrofágok részt vesznek a fruktóz által kiváltott folyamatokbanvese-gyulladás (14, 15, 22). Két fő makrofág fenotípus létezik: egy gyulladást elősegítő (M1) fenotípus, amely glikolízisre támaszkodik, és egy gyulladásgátló/pro-rezolváló (M2) fenotípus, amely az oxidatív foszforilációtól függ (64, 65). Mivel a makrofágok felszínükön Glut5-öt expresszálnak (66), a fruktóz pedig arra serkenti a makrofágokat, hogy gyulladást elősegítő citokineket szabadítsanak fel (67, 68), a fruktóz ideális üzemanyag lehet az M1 makrofág számára, mivel képes stimulálni a glikolízist. Bár számos tanulmány azt mutatja, hogy a mitokondriális légzőlánc a gyulladásos M1 makrofágokban is aktív, képes lehet reaktív oxigénfajták előállítására a fertőző baktériumok elpusztítására, nem pedig az ATP szintézis stimulálására (69).
Ezzel szemben egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy az oxidatív metabolizmus, de nem a glikolízis, domináns szerepet játszik a makrofágok aktiválásában a fruktóz által kiváltott gyulladásban, mivel az oxidatív foszforiláció blokkolása, de a glikolízis gátlása nem gátolta a gyulladást elősegítő citokinek felszabadulását (67). A legfontosabb megállapítás az volt, hogy a fruktóz serkenti a glutamin felvételét, hogy aktiválja a TCA-ciklust, ami az mTORC1 aktiválásához vezet a gyulladásos citokinek felszabadulásához emberi monocitákban és egér makrofágokban. Míg a fruktóz metabolizmus gátolja az akonitázt, és ezért elnyomja a TCA ciklust, a glutamin metabolizmus a-ketoglutarátot szolgáltat, amely megkerülheti ezt a lépést, lehetővé téve az oxidatív foszforilációt (70, 71).
Tekintettel ezekre a tényekre, a makrofágok valószínűleg glikolízist vagy oxidatív foszforilációt használnak aktiválásukhoz, és a makrofágok metabolikus útvonalainak kiválasztásának pontos mechanizmusa továbbra is tisztázatlan. Egy lehetséges magyarázat az, hogy az oxigén hozzáférhetősége meghatározó, mivel a citokróm-c-oxidáz aktivitása csökken, ha az oxigénkoncentráció 10mM alá csökken (72). Hasonlóképpen Semba és mtsai. nemrégiben szintén megvizsgálta az oxigén szerepét a makrofágok migrációjában, és kimutatta, hogy súlyos hipoxia esetén a glikolízis a domináns, míg a citokróm c oxidáz aktivitása erősen blokkolt (73). A citokróm c aktivitása viszont az oxigén rendelkezésre állásával aktiválódik, és a glikolízis teljesen felváltja az oxidatív foszforilációt aerob körülmények között.
Összességében ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy a makrofágok aktiválódása a glikolízistől vagy az oxidatív foszforilációtól függ, és a metabolikus útvonalak kiválasztása részben az oxigén hozzáférhetőségétől függhet. Valószínű, hogy a glikolízis az M1 makrofágok aktiválódását idézi elő hipoxiás körülmények között, míg az oxidatív foszforilációt aerob körülmények között alkalmazzák (73). Ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy a fruktóz metabolizmusát az oxigén hozzáférhetősége is befolyásolhatja, így a makrofágokban a metabolikus útvonalak aktiválódását a fruktózkoncentráció és az oxigénszint egyaránt meghatározhatja.
KÖVETKEZTETÉSEKVizsgálataink szerint a fruktóz szerepet játszhat a CKD-ben. Ez másodlagosan fordulhat elő az étrendből származó fruktóz túlzott bevitele miatt. Ez azonban az endogén fruktóztermelés következménye is lehetintrarenálisischaemia vagy fokozott glükózkereskedelem. Végül ezen útvonalak elnyomása magyarázhatja az SGLT2 inhibitorok védő hatását mind a diabéteszes, mind a nem diabéteszes CKD-ben.
