A közvetlen hatású vírusellenes kezelés ok-okozati hatásának becslése a hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő egyének veseműködésére Ⅱ

Eredmények

Az egyes kohorszok kiindulási jellemzőit a következő helyen mutatjuk be:Asztal 1. A DAA-kezelés alapján rétegzett leíró jellemzőket itt mutatjuk beS5 táblázat. Az 1. kohorszba 1442 alkalmas beteg tartozottnormál kiindulási veseműködés. Ebben a csoportban a medián [IQR] életkor 49 év volt.35, 57] év, a medián [IQR] eGFR 105 ml/perc/1,73 m2 [98, 114], és 1022 (71%) férfi volt. Kiinduláskor a betegek 53%-ának voltmagas vérnyomásés 14%-ának voltcukorbetegség. Ban ben1., 9. kohorsz27 (64%) beteg kezdett DAA kezelést a követés során, közülük 538 (58%) a kiindulási állapottól számított 3 hónapon belül. A DAA-t kezdeményező 927 beteg közül 822-nek (89%) volt akezelés utáni HCV-RNS822-ből 792 (96%) ért el SVR-t, amelyet nem detektálható HCV-RNS-ként határoztak meg.

2. táblázat: A DAA-indító beavatkozások becsült ok-okozati hatása a veseműködésre kiindulási vesefunkció szerint rétegezve

Az 1. kohorszban 101 (7%) személy fejlődött ki3. szakasz CKDeseményeket és 13-an haltak meg a 3048 személyévnyi követés során. A 2. táblázatban bemutatottak szerint a CKD 3. stádiumának elérésének korrigált becsült 2-évi kockázata (95% CI) 5% (3%, 6%) és 5% (4%, 8%) volt DAA-kezdeményezéskor és nincs DAA kezdeményezés (kockázati különbség -1% (-3%, 2%)).

A 2. kohorszba 733 alkalmas beteg tartozottCKD 2–4alapvonalon. Ebben a csoportban a medián [IQR] életkor 59 [53, 64] év, a medián [IQR] eGFR 76 [64, 83] ml/perc/1,73 m2 és 435 (59%) férfi volt. Kiinduláskor 68%-ának volt magas vérnyomása és 26%-ának cukorbetegsége. A 2. kohorszban 514 (70%) beteg kezdett DAA-t a követés során, és közülük 316 (61%) kezdett DAA-t a kiindulási állapottól számított 3 hónapon belül. A DAA-t kezdeményező 514 közül 494-nél (96%) mértek a kezelés utáni HCV-RNS-t, és 494-ből 481-en (97%) érték el a kimutathatatlan HCV-RNS-ként meghatározott SVR-t.

A 2. kohorszban a megfigyelt átlagos (szórás, SD) változás a kiindulási eGFR-hez képest 0 (16) ml/perc/1,73 m2 volt. Az eGFR korrigált becsült átlagos (95% CI) változása a kiindulási értékhez képest 0 (-3, 2) ml/perc/1,73 m2 és 3 (-1, 8) ml/perc/ 1,73 m2 DAA kezdeményezés mellett, DAA kezdeményezés nélkül. A nem DAA-kezdeményezéshez képest az átlagos különbség -3 (-8, 2) ml/perc/1,73 m2 volt DAA iniciáció mellett. A 2. kohorszban 14 haláleset történt a követés során.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >A 45 éveseknél magasabb volt a CKD 3. stádiumú (1. kohorsz) incidenciája és gyorsabb eGFR-csökkenés (2. kohorsz) a kiindulási állapot után 2 évvel, mint a cukorbetegségben, magas vérnyomásban nem szenvedő vagy 45 év feletti társaiknál. A hatásbecslések hasonlóak voltak a fő elemzésben szereplőhöz, bár a kisebb mintaméretek miatt kisebb pontossággal. A 2. kohorsz �45 éves betegek alcsoportjában túl kevés beteg volt (N=78) ahhoz, hogy becslést lehessen végezni.

Az érzékenységi elemzések eredményei összhangban voltak a fő eredményekkel mindkét kohorsz esetében (S6 és S7 ábra). A modelljeink által előre jelzett időben változó átlagok eloszlása ​​hasonló volt a megfigyelt átlagokhoz (S3 és S4 ábra).

Vita

Megbecsültük a DAA-kezelés megkezdésének vagy el nem kezdésének ok-okozati hatását a vesefunkcióra a HCV-fertőzött betegek két csoportjában: az egyikben normális veseműködésű (1. kohorsz), a másikban pedig kiindulási állapotú.CKD 2–4(2. kohorsz). Azoknál, akiknél a kiinduláskor normális veseműködésű volt, nem figyeltünk meg különbséget a 3. stádiumú CKD elérésének kockázatában, ha minden beteg DAA-terápiát kezdett, szemben azzal, ha az összes beteg nem kezdte meg a DAA-terápiát. Hasonlóképpen azoknak, akikCKD 2–4a kiinduláskor nem figyeltünk meg különbséget az eGFR 2-évvel a kiindulási állapot utáni változásában, ha minden, illetve egyetlen beteg sem indított DAA-t. Ezek az eredmények megbízhatóak voltak számos érzékenységi elemzéshez, amelyek az analitikai döntéseket és a modell specifikációkat változtatták. Ezenkívül másodlagos elemzésünkben értékeltük azokat a betegek alcsoportjait, amelyek számára különösen előnyös lehet a kezelés, és nem találtuk a DAA-knak a vesefunkcióra gyakorolt ​​hatását. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a HCV-fertőzés DAA-kezelése nem károsítja és nem javítja a veseműködést egy 2-éves időszak alatt.

Korábbi megfigyelési tanulmányok becsülték a DAA-kezelés és az eGFR-trendek közötti összefüggést. Pontosabban Driedger et al. nem számoltak be jelentős változásról a vesefunkcióban a DAA megkezdése előtt és után [17]. Egy másik tanulmányban Medeiros et al. nem talált összefüggést a szofoszbuvir-alapú DAA-sémák és az eGFR között a kiindulási állapotú betegek csoportjábaneGFR<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 ml/perc/1,73 m2, de javulásról számoltak be a kiindulási eGFR-rel rendelkezők körében<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withCKD 3. szakasz[10]. Végül egy prospektív megfigyeléses vizsgálat, melyben kétévente végzett eGFR méréseket végeztek, nem talált szignifikáns különbséget az eGFR evolúciójában a DAA-val kezelt egyének között, akik elértek és nem értek el SVR-t [19]. Mindezek a vizsgálatok a DAA-kezelés előtti és utáni veseműködést hasonlították össze, ezért csak azokat a betegeket elemezték, akik DAA-kezelésben részesültek. Bár ez a megközelítés lehetővé teszi a kiindulási zavaró tényezők szabályozását, amikor is a betegek saját kontrolljaként működnek, ezek a becslések torzak lehetnek, ha a DAA-kezelésben részesülő betegek veseműködése rosszabb (vagy jobb) volt, mint azoké, akik nem [9, 40, 41] . Ezzel szemben vizsgálatunkat úgy terveztük meg, hogy az összes olyan beteget bevonjuk, akik jogosultak DAA-kezelésre, és alkalmazkodtunk a lehetséges zavaró tényezőkhöz. Az eltérő vizsgálati terv ellenére eredményeink nemcsak a közöttük lévő egyértelmű összefüggés hiányával állnak összhangbankezelés DAA-kkalésveseműködésaz irodalomban, de általánosíthatók minden olyan betegre, aki jogosult DAA-kezelésre.

Tanulmányunknak fontos erősségei vannak. Egy városi biztonsági háló kórház longitudinális adatait használtuk fel, amely jelentős HCV-tesztelési és szűrési programmal rendelkezik, ami lehetővé tette, hogy sokszínű betegpopulációt vonjunk be. A valós adatok gazdag forrását oksági következtetési módszerekkel elemeztük, amelyek kifejezetten igazodtak az időben változó zavaró és szelekciós torzításhoz. Ebben a vizsgálati környezetben az időben változó zavaró tényező jellemző: az emelkedett májfunkciós tesztek és bizonyos kovariánsok jelenléte sürgetőbb kezelés szükségességét jelzi, és a kezelés javítja a májműködést [12, 13]. A szelekciós torzítás is jelen van, így a kiinduláskor CKD-ben szenvedő betegeknél gyakrabban mérik a kiindulási állapot utáni eGFR-t, mint a normál vesefunkciójú egyéneknél [32]. Mindkét módszertani problémát a vesefunkcióval kapcsolatos változók kiigazításával kezeljük, beleértve a vesemonitorozás gyakoriságának explicit módosítását. A betegek kiindulási vesefunkciója szerinti kohorszba sorolásával arra törekedtünk, hogy csökkentsük a szelekciós torzítás hatását az eredményeinkre. Vizsgálatunk explicit módon megbecsülte, mi történt volna, ha az összes betegnél DAA-t kezdenek, illetve nem, ami eltér a DAA-terápia előtti és utáni vesefunkciót összehasonlító korábbi vizsgálatoktól, de kiegészíti azokat. Mivel etikátlan lenne olyan randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) lefolytatni, amely egyes betegeketHCV kezelésés mások nem, tanulmányunk módszertanilag a lehető legközelebb áll az RCT-hez, és különösen lehetővé teszi számunkra, hogy az ok-okozati összefüggést, nem pedig pusztán asszociációt kommentáljunk.

Tanulmányunknak több korlátja is van. Először is, módszereink azon a feltételezésen alapulnak, hogy nincs maradék zavaró tényező, de lehet, hogy mégsem ragadtuk meg az összes zavaró jellemzőt. Külön elemeztünk azonban két különböző kiindulási vesefunkcióval és klinikai és demográfiai jellemzőkkel rendelkező kohortot, és így valószínűleg eltérő zavaró szerkezettel is rendelkeztek. Mindkét kohorszban nullhatást találtunk, így ez megerősítette következtetéseinket. Másodszor, az EHR-ek visszamenőleges használata hibás: előfordulhat, hogy elmulasztottunk haláleseteket, HCV-kezelést vagy

a kórházi rendszeren kívül végzett laboratóriumi mérések. Harmadszor, recepteket használtunk a DAA-kezelés megkezdésének megállapítására, de nem volt feljegyzésünk a gyógyszer-adherenciáról. A HCV-fertőzött betegeknél a DAA kezelés befejezésének arányáról 68%-ról számoltak be [11]. Azonban a Boston Medical Center egy átfedő szubpopulációján végzett közelmúltbeli tanulmány a diagramon áttekintett DAA betartását az EHR-receptekkel összehasonlítva azt találta, hogy a DAA-t felírt személyeknek csak 7%-a nem kezdte meg a kezelést [42]. Negyedszer, a mintánkban lévő viszonylag magas eGFR miatt 90 ml/perc/1,73 m2-es alapvonali eGFR küszöbértéket alkalmaztunk. A klinikailag szignifikáns CKD határértéke 60 ml/perc/1,73 m2, ezért a jövőbeni nagyobb mintaszámmal és/vagy több vesekárosodásban szenvedő beteggel végzett vizsgálatoknak meg kell ismételnie ezt a kutatást a szigorúbb határértékkel [21]. Végül, a DAA-kezelést megkezdő egyének többsége sofosbu vir-tartalmú kezelést kapott, összhangban az Egyesült Államokban alkalmazott DAA-kezeléssel a vizsgálati időszakban. Egy jövőbeli tanulmány egy nagyobb adatbázissal, esetleg az egészségügyi központok adatainak összevonásával, megvizsgálhatja a specifikus DAA-kombinációk hatását a vesefunkcióra [20].

E korlátok ellenére eredményeink fontos hatással vannak a DAA-val kezelt betegek vesemonitorozására. A vesemonitorozás gyakoriságának a DAA-kezelés után ugyanaznak kell maradnia, mint korábban a vesekárosodásban szenvedőknél és azoknál. A Kidney Disease: Improving Global Outcomes irányelvek szerint ez legalább éves eGFR-monitorozást jelent normál veseműködésűeknél, és évente 1–4+ alkalommal a krónikus vesebetegségben szenvedőknél, a súlyosságtól függően [21]. Tanulmányunk azt sugallja, hogy a DAA-k nem lehetnek nefrotoxikusak, és a HCV-clearance nem állíthatja helyre a vesefunkciót, de a jövőbeni kutatásoknak folytatniuk kell ezen összefüggések tisztázását. Összefoglalva, robusztus módszertant használtunk gazdag adatforrással kombinálva, és nem találtuk a DAA okozati hatását.veseműködés kezelésére.

Hivatkozások

1. Barsoum RS, William EA, Khalil SS. Hepatitis C és vesebetegség: narratív áttekintés. J Adv Res. 2017; 8(2):113–130. https://doi.org/10.1016/j.jare.2016.07.004 PMID: 28149647

2. Tsui JI, Vittinghoff E, Shlipak MG, Bertenthal D, Inadomi J, Rodriguez RA és társai. A hepatitis C szeropozitivitás összefüggése a végstádiumú vesebetegség kialakulásának fokozott kockázatával. Arch Intern Med. 2007; 167 (12): 1271–1276. https://doi.org/10.1001/archinte.167.12.1271 PMID: 17592100

3. Molnar MZ, Alhourani HM, Wall BM, Lu JL, Streja E, Kalantar-Zadeh K, et al. A hepatitis C vírusfertőzés összefüggése a krónikus vesebetegség előfordulásával és progressziójával az amerikai veteránok nagy csoportjában. Hepatológia. 2015; 61(5):1495–1502. https://doi.org/10.1002/hep.27664 PMID: 25529816

4. Tények Negro F. és fikciók a HCV-ről és társbetegségekről: Steatosis, diabetes mellitus és szív- és érrendszeri betegségek. J Hepatol. 2014; 61 (1. melléklet): S69–S78. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003 PMID: 25443347

5. Satapathy SK, Lingisetty CS, Williams S. Krónikus vesebetegség magasabb prevalenciája és rövidebb vese-túlélés krónikus hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő betegeknél. Hepatol Int. 2012; 6(1):369–378. https://doi. org/10.1007/s12072-011-9284-9 PMID: 21698519

6. Su FH, Su CT, Chang SN, Chen PC, Sung FC, Lin CC stb. A hepatitis C vírus fertőzésének összefüggése az ESRD kockázatával: populációalapú vizsgálat. Am J Kidney Dis. 2012; 60. (4):553–560. https://doi.org/10. 1053/j.ajkd.2012.04.003 PMID: 22554802

7. Lee JJ, Lin MY, Chang JS, Hung CC, Chang JM, Chen HC stb. A hepatitis C vírusfertőzés versenytárs kockázatelemzés segítségével növeli a végstádiumú vesebetegség kialakulásának kockázatát. PLoS One. 2014; 9. cikk (6): e100790. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100790 PMID: 24971499

8. Amerikai Egyesült Államok Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztériuma, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság, Kábítószerértékelő és Kutatási Központ. Krónikus hepatitis C vírusfertőzés: Közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerek fejlesztése kezelési útmutatóként az ipar számára. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance document/chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-direct-acting-antiviral-drugs-treatment útmutató. Frissítve 2017. Hozzáférés: 2021. július.

9. Trooskin SB, Reynolds H, Kostman JR. Hozzáférés a költséges új hepatitis C-gyógyszerekhez: Orvostudomány, pénz és érdekképviselet. Clin Infect Dis. 2015; 61(12):1825–1830. https://doi.org/10.1093/cid/civ677 PMID: 26270682

10. Okubo T, Atsukawa M, Tsubota A, Toyoda H, Shimada N, Abe H és társai. A ledipasvir/szofoszbuvir hatékonysága és biztonságossága közepesen károsodott vesekárosodásban szenvedő, 1b genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Hepatol Int. 2018 március; 12(2):133–142. https://doi.org/10.1007/s12072-018-9859-9 PMID: 29600429

11. Butt AA, Ren Y, Puenpatom A, Arduino JM, Kumar R, Abou-Samra AB. A sofosbuvir/ledipasvir és a paritaprevir/ritonavir/ombitasvir + dasabuvir hatékonysága, a kezelés befejezése és biztonságossága krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: ARCHIVES vizsgálat. Aliment Pharmacol Ther. 2018 július; 48. (1):35–43. https://doi.org/10.1111/apt.14799 PMID: 29797514

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SZEREZZE MEG TERMÉSZETES SZERVES CINCÁK KIVONATOT 25% ECHINACOSIDES ÉS 9% AKTEOZID tartalommal vesefertőzés ellen