A diabéteszes vesebetegség molekuláris célpontjainak feltárása Ⅱ

Új molekuláris célpontok és kezelési lehetőségek

Számos új, leendő terápiás szert fejlesztettek ki, és ezek egy részét klinikai vizsgálatoknak vetették alá.

KATTINTSON IDE, HOGY MINŐSÉGŰ 25%-OS ECHINACOSIDE CISTANCHE A VESEMŰKÖDÉSÉRT SZEREZZE MEG

Bardoxolon-metil

DKD kezelésea veseműködés csökkenésének visszaszorítására összpontosított. A bardoxolone-metil volt az első olyan szer, amely a GFR-ben javulást mutatott a klinikai vizsgálatok során, ami felkeltette a figyelmet.

A bardoxolon-metil egy szintetikus triterpenoid, amely aktiválja a transzkripciós faktor nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktort (Nrf2), amely gyulladásgátló és antioxidáns hatással bír. A Kelch-szerű ECH-asszociált protein 1 (Keap1) ubiquitin E3 ligáz komplexet képez a Cul lin3-mal, és poliubiquitinálja az Nrf2-t a citoplazmában. Normál körülmények között az Nrf2 folyamatosan romlik. Oxidatív stressz hatására azonban a Keap1 reaktív cisztein maradékai közvetlenül módosulnak, és az ubiquitin E3 ligáz aktivitása csökken, ami az Nrf2 stabilizálódásához vezet. Az Nrf2 ezután a sejtmagba transzlokálódik, és kis musculoaponeuroticus fibroszarkómával kötődik az antioxidáns válaszelemhez, és indukálja célgének expresszióját [41]. A Nrf2 több mint 250 gén expresszióját szabályozza, beleértve azokat, amelyek antioxidáns és 2-es fázisú méregtelenítő enzimeket és rokon fehérjéket kódolnak, mint például a kataláz, szuperoxid-diszmutáz, uridin-5'-difoszfo-glükuronozil-transzferáz, NAD(P)H: kinon{{23-reduktáz }}, hem oxigenáz-1, glutamát cisztein ligáz, glutation S-transzferáz, glutation-peroxidáz és tioredoxin [42]. A bardoxolon-metil konformációs változásokat indukál a Keap1-ben, ami lehetővé teszi az Nrf2 számára, hogy a sejtmagba transzlokáljon, és gyulladásgátló és antioxidáns hatást fejtsen ki. Beszámoltak arról, hogy az Nrf2 elnyomta a makrofág gyulladásos választ a proinflammatorikus citokinek transzkripciójának blokkolásával [43]. A bardoxolon-metil az NF-κB útvonalat is blokkolja az NF-κB kináz alegység inhibitorának elnyomásával [44].

A bardoxolon-metilt először daganatellenes szerként fejlesztették ki. Egy rosszindulatú daganatok klinikai vizsgálata során azonban azt találták, hogy növeli az eGFR-t, így a vizsgálat a vese területére is kiterjedt. A bardoxolon-metil gyulladásgátló és antioxidáns faktorokhoz kapcsolódik; ezért a DKD-ben való hatékonyságát figyelembe vették, mivel mindkét tényező befolyásolja a DKD progresszióját. A 2. fázisú BEAM (52-hetes bardoxol-1 metilkezelés: vesefunkció CKD/2-es típusú cukorbetegségben) klinikai vizsgálatban a bardoxolon-metil szignifikánsan megnövelte a 20-45 ml eGFR-értékkel rendelkező 2-es típusú cukorbetegségben és CKD-ben szenvedő betegek eGFR-értékét. percenként 1,73 m2 testfelületre [45]. Azonban a 3-as fázisú BEACON (Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with CKD and Type 2 Diabetes Mellitus: the Occurrence of Renal Events) klinikai vizsgálatot, amelybe 2-es típusú cukorbetegségben és 4-es stádiumú CKD-ben szenvedő betegeket vontak be, idő előtt leállították a szív- és érrendszeri események magas aránya miatt. bar doxolon-metil-kezelésben részesülő betegek [46]. A későbbi elemzések kimutatták, hogy a kiindulási B-típusú natriuretikus peptid emelkedett szintje és a szívelégtelenség miatti előzetes kórházi kezelés a bardoxolon-metil-kezeléssel összefüggő kardiovaszkuláris események kockázati tényezője [47]. Japánban egy másik 2. fázisú klinikai vizsgálatot, a TSUBAKI-t (The Phase 2 Study of Bardoxolone Methyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes) indították el, és csak 2-es típusú cukorbetegségben és 3–4-es stádiumú CKD-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknek korábban nem voltak kardiovaszkuláris kockázati tényezői. [48]. A bardoxolon-metil-csoport ebben a vizsgálatban jelentős növekedést tapasztalt a GFR-ben az inulin-clearance alapján, szív- és érrendszeri halálozás vagy szívelégtelenség nélkül. Ez a tanulmány azt sugallta, hogy a bardoxolon-metil biztonságos és hatékony gyógyszer lehet a DKD-s betegek számára, amelyek mentesek a releváns kockázati tényezőktől. A biztonságosságának és hatékonyságának hosszabb távú vizsgálata érdekében egy fázis 3 vizsgálat, az AYAME (A Phase 3 Study of Bardoxolone Methyl in Patients WithDiabéteszes vesebetegség) próba, jelenleg folyamatban van.

Egyes klinikai vizsgálatok arról számoltak be, hogy a bardoxolon-metil növeli az albuminuriát [49], valószínűleg a GFR növekedésének eredményeként [50]. Az albumin reabszorpciójának csökkentése a proximális tubulusokban enyhíti a proximális tubulusok gyulladását, ami összefüggésben állhat a GFR javulásával [49,50]. Mindazonáltal még mindig nem tisztázott, hogy a GFR növekedése és az albuminuria hosszú időn keresztül védő hatást gyakorol-e a DKD-re. Az AYAME-próba várhatóan tisztázza ezeket a pontokat.

Endothelin{0}} receptor A antagonisták

Az ET-1 egy érösszehúzó peptid, amely főként az endotélsejtekből választódik ki, és kétféle receptoron keresztül hat: az ET-A és ET-B receptorokon keresztül. Egy egérmodellben az ET-1 az ET-A receptorokon keresztül erősebben összehúzza az afferens arteriolákat, mint az efferens arteriolák [51]. Az ET-A receptor aktiválódása szintén hozzájárul a pro-apoptózis utak kialakulásához, ami podociták elvesztéséhez, albuminuriához és a glomeruláris kapillárisok pusztulásához vezet in vivo [52]. Az ET-1 károsítja az érrendszert, fibrózist indukál és elősegíti a gyulladásos sejtek beszűrődését, a mezangiális sejtekben pedig az ET-1 proliferációt és extracelluláris mátrix felhalmozódást okoz [53]. Ezért azt feltételezik, hogy az ET-A receptor antagonisták terápiás szerek lehetnek a DKD kezelésére. Azonban az ASCEND (Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat az endotelinreceptor antagonista avoszentán hatásának felmérésére a szérum kreatininszint megduplázódásáig, a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek végstádiumú vesebetegségére vagy halálára) Mellitus and Diabetic Nephropathia) 3. fázisú klinikai vizsgálatát idő előtt leállították a cardiovascularis események, elsősorban a pangásos szívelégtelenség és a folyadéktúlterhelés megnövekedett incidenciája miatt az avoszentán csoportban [54]. Az avoszentán nagy dózisa nem lehet megfelelően szelektív az ET-A receptorra nézve, és blokkolhatja az ET-B receptorokat, amelyek gátolják a nátrium reabszorpcióját a proximális tubulusokban és a gyűjtőcsatornákban. Ezen eredmény alapján rövid távon megvizsgáltak egy, az ET-A receptorra nagyobb hatékonyságú és szelektivitással rendelkező antagonistát, az atraszentánt, és azt találták, hogy csökkenti az albuminuriát anélkül, hogy jelentős folyadékretenciót okozna [55]. Ezt követően megkezdődött az atraszentán SONAR fázis 3 klinikai vizsgálata [56]. A SONAR (Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan) vizsgálatba azokat az atraszentánra reagálókat vonták be, akiknél a kezdeti 6-hetes nyílt elrendezésű időszak alatt csökkent albu minuria volt, folyadékretenció nélkül, és randomizálták őket. A medián 2,2 éves követési idő alatt az atraszentán jelentősen csökkentette a megduplázódás kockázatátszérum kreatininésESKDplacebóhoz képest. Még ezzel az elővigyázatossági megközelítéssel is magasabb volt a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma az atraszentán csoportban, ami a gondos monitorozás szükségességét jelzi. Az ET-1 receptor A antagonistáknak stratégiára van szükségük a folyadékretenció szabályozására a biztonságos használat érdekében.

Jelenleg a Spartant, egy kettős hatású angiotenzin és endotelin receptor antagonista, amely képes gátolni mind az ET-A receptorokat, mind az 1-es típusú RAS angiotenzin II receptorokat, a fokális szegmentális glomerulosclerosis elleni 3. fázisú klinikai vizsgálatokban (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Kettős vak, párhuzamos, aktív kontrollos vizsgálat a Sparsentan, a kettős endotelin receptor és az angiotenzin receptor blokkoló hatásáról, az elsődleges fokális szegmentális glomerulosclerosisban szenvedő betegek veseeredményeiről, valamint az immunglobulin A hatásáról [A Study (PROTy of the nephritis) A Sparsentan hatása és biztonságossága IgA nephropathiában szenvedő betegek kezelésében] vizsgálat). Amikor elérhetővé válnak, ezek az eredmények betekintést nyújthatnak a folyadékretenció szabályozására szolgáló stratégiákba.

Pentoxifillin

A pentoxifillin egy nem specifikus foszfodiészteráz (PDE) inhibitor, amelyet klinikailag perifériás érbetegségek kezelésére használnak. A PDE-aktivitás gátlása növeli a ciklikus adenozin--3,5-monofoszfát-szinteket és aktiválja a protein-kináz-A-t, ami a proinflammatorikus citokintermelés csökkenéséhez vezet. A pentoxifillin modulálja a TNF- és más gyulladásos citokinek szintjét, beleértve az IL-1-t, IL-6-t, az interferont és más molekulákat, mint például az ICAM1-et, a vaszkuláris sejtadhéziós molekulát 1 (VCAM1) és a C-reaktív fehérjét. 57]. Gyulladáscsökkentő hatása védelmet nyújthat a DKD-vel szemben, és számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy terápiás hatása van a DKD-ben. A PREDIAN (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathia) vizsgálat 2-es típusú cukorbetegségben és CKD G3–4-ben szenvedő betegeken, akik standard RAS-gátlókat szedtek, arról számoltak be, hogy a 2 éves pentoxifillin-kezelés jelentősen lelassította az eGFR csökkenését, valamint csökkentette az albuminuriát és a TNF-kiválasztást a vizelettel [58]. ]. A közelmúltban a pro-inflammatorikus citokinek, a TNF- és a tumornekrózis faktor-szerű, gyenge apoptózisindukálóról számoltak be, hogy csökkentik az NF-κB által közvetített renális Klotho expressziót egerekben és sejttenyészetekben [59]. A PREDIAN vizsgálat közelmúltbeli post hoc elemzése szintén a szérum és a vizelet Klotho-koncentrációjának jelentős növekedését mutatta [60]. Ez összefügghet a pentoxifillin vese hatásaival is. Egy nagyobb, randomizált klinikai vizsgálat (kormányzati azonosító: NCT03625648) folyamatban van az ESKD-ig vagy a halálig eltelt idő vizsgálatára.

Apoptózis szignál-szabályozó kináz-1 inhibitorok

Az Apoptosis szignál-szabályozó kináz (ASK)-1, egy szerin/treonin kináz, a p38 MAPK és a c-Jun N-terminális kináz (JNK) upstream jelátviteli kináza. Az ASK-1-t általában a tioredoxin, egy antioxidáns fehérje köti és gátolja. Azonban oxidatív stressz hatására az oxidált tioredoxin disszociál az ASK-ról-1, aktiválva azt. A downstream p38 MAPK és JNK útvonalak apoptotikus, gyulladásos és fibrotikus jelátvitelt indukálnak. A p38 MAPK fokozott aktiválódását DKD-ben humán vesebiopsziás analízisek igazolták [61]. A DKD eNOS knockout egérmodelljében a farmakológiai ASK-1 gátlás megállította a GFR progresszív csökkenését és csökkentette az albuminuriát azáltal, hogy csökkentette az apoptózist és a fibrózist a glomeruláris és tubulointersticiális kompartmentekben, valamint megőrizte a podocita sűrűségét [61]. A selonsertib, egy szelektív ASK-1 gátló 2. fázisú klinikai vizsgálata nem talált különbséget az elsődleges kimenetelben, vagyis az eGFR kiindulási értékéhez képest a 48. héten a selonsertib és a placebo csoport között [62]. Azonban az eGFR nem várt akut csökkenése volt megfigyelhető az első 4 hétben a 18-mg selonszertib csoportban, ami megzavarhatta az elsődleges kimenetelt. A szelonszertib kreatininkoncentrációra gyakorolt ​​akut hatása feltehetően a multidrug és toxin extrudáló fehérjék 1 és 2 K gátlásának eredménye. Egy post hoc elemzés kimutatta, hogy a 4 és 48 hét közötti eGFR-csökkenés mértéke 71%-kal csökkent a { {23}} mg selonsertib csoport a placebo csoporthoz képest. A vizelet albumin-kreatinin arányára gyakorolt ​​hatást nem erősítették meg. A MOSAIC (Study Evaluating the Efficacy and Safety of Selonsertib in Participants With Participants With mérsékelt és előrehaladott cukorbetegek között) 2b fázisú klinikai vizsgálata folyamatban van 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, közepesen vagy előrehaladott DKD-ben szenvedő betegeken annak értékelésére, hogy a selonsertib képes-e lassítani a vesefunkció romlását.

CC kemokin receptor 2 gátlók

A kemokin CC motívum ligandum 2 (CCL2), más néven monocita kemoattraktáns fehérje-1, a monociták, a memória T-sejtek és a természetes gyilkos sejtek kemoattraktánsa, amely a CC kemokin receptor 2 (CCR2) és CCR4 aktiválásával fejti ki hatását. A CCL2-t a DKD potenciális markereként javasolták [63]. A CCL2 és CCR2 gátlása különböző módszerekkel, mint például semlegesítő antitestek, receptor antagonisták, inhibitorok, DNS-vakcinák, mutáns gének és enantiomer RNS oligonukleotidok, csökkenti az albuminuriát, a vesekárosodást és a gyulladást kísérleti vesebetegség modellekben, beleértve a DKD-t is [64]. A tesztelt módszerek egy része klinikai vizsgálatokig jutott.

A CCX140-B, a CCR2 szelektív inhibitora a jelentések szerint csökkenti a vizelet albumin-kreatinin arányát 52 hetes kezelés után 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik RAS-gátlókat kaptak. Egy 2. fázisú klinikai vizsgálatban 5 mg CCX140-B 16%-kal csökkentette a vizelet albumin-kreatinin arányát a placebóhoz képest jelentős mellékhatások nélkül. Az eGFR változása nem volt szignifikáns a placebo-csoporthoz képest [65].

A CCL2/CCR2 útvonal gátlása ígéretes terápiás megközelítés lehet a DKD kezelésére. Azonban további vizsgálatokra van szükség annak értékelésére, hogy késleltetheti-e vagy megállíthatja-e a DKD progresszióját.

Janus kináz-1/2 inhibitorok

A JAK-jelátalakító és transzkripciós aktivátor (STAT) útvonal részt vesz a jelek, például citokinek és kemokinek átvitelében az extracelluláris ligandumoktól közvetlenül a sejtmagba, és különféle sejtválaszokat indukál. A JAK-STAT család több tagjának expressziója fokozott a DKD-s betegek veséjében [66]. Ezenkívül a preklinikai kísérletek kimutatták, hogy a podocita-specifikus JAK2 túlzott expressziója rontja a vesekárosodást [67], és a Stat3 knockdown modell csökkentette az albuminuriát és a vesegyulladást diabéteszes egerekben [68]. A JAK-STAT aktivációra vonatkozó bizonyítékok alapján DKD-ben 2. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek a JAK1/2 inhibitor baricitinibbel, és a 24 hetes baricitinib-kezelés szignifikánsan csökkentette az albuminuriát [69]. A baricitinib-kezelés során a gyulladásos biomarkerek, például a vizelet CXC-motívumának kemokine 10, a vizeletben lévő CCL2, a plazmában oldódó tumornekrózis faktor receptorok 1 és 2, a szérum amiloid A, a VCAM1 és az ICAM1 dózisfüggően csökkentek a kiindulási értékhez képest. A helyi gyulladás csökkentése fokozhatja a DKD progresszióját. A vesefunkció változását azonban nem lehetett mérni a szérum kreatininszinttel, az 24-óra vizelet kreatinin-clearance-ével vagy a cisztatin C-alapú eGFR-rel. Ezenkívül a nagy dózisú baricitinib csoportban 6 hónap elteltével statisztikailag szignifikánsan csökkent a hemoglobin a placebocsoporthoz képest, ami fontos nemkívánatos esemény. A vérszegénység az eritropoetin hatásának további csökkenésének tulajdonítható a JAK2 gátlása miatt azoknál, akiknek már alacsony eritropoetinszintjük van.

A JAK-STAT jelátvitel további fontos szabályozói a citokin jelátvitel (SOCS) szuppresszorai. A SOCS expresszió fokozása gátolja a JAK-STAT jelátvitelt, és segíthet megelőzni a DKD progresszióját [70].

Oldható guanilát cikláz stimulátorok és aktivátorok

Az oldható guanilát-cikláz (sGC) két alegységből álló heterodimert képez, és . A nitrogén-monoxid (NO) aktiválja az sGC-t azáltal, hogy az -alegységen lévő hemcsoporthoz kötődik, ami a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) megnövekedett szintjéhez vezet. A megnövekedett cGMP elősegíti az értágulatot és gátolja a simaizom-proliferációt, a leukociták felszaporodását, a vérlemezke-aggregációt és a vaszkuláris remodellinget [71]. A NO/cGMP szabályozza a vese véráramlását, a megnövekedett cGMP pedig kitágítja az efferens arteriolákat, ami előnyösnek tűnik a glomeruláris károsodás és a glomerulosclerosis megelőzésében. A NO/sGC/cGMP jelátvitel fokozása gátolhatja a vesegyulladást és a fibrózist [72], potenciálisan megelőzve vagy lelassítva a DKD progresszióját.

Az sGC stimulátorok és aktivátorok a célponttól függően eltérőek. Az sGC-ben lévő hem oxidatív stressz hatására hajlamos az oxidációra, ami az sGC hemmentes formáját eredményezi. Az sGC-stimulátorok és az sGC-aktivátorok NO-független módon stimulálják a hem-tartalmú sGC-t, illetve a hem-mentes sGC-t. Az sGC jelátvitel aktiválása cinaciguattal, egy sGC aktivátorral, jelentősen javult a GFR, a szérum kreatinin, a mezangiális expanzió és a vesefibrózis streptozocinnal indukált diabéteszes eNOS knockout egerekben [73]. A cinaciguát sGC aktiválása helyreállította a glomeruláris cGMP-tartalmat, csökkentette a TGF- 1 expressziót és az ERK1/2 foszforilációt, gyengítette a podocita sérülést, a proteinuriát, a glomeruláris sejtproliferációt és az apoptózist a -1 típusú cukorbetegség patkánymodelljében [74] ]. Egy 2. fázisú vizsgálatban a praliciguat sGC-stimulátor nem csökkentette szignifikánsan az albuminuriát a placebóhoz képest. Másrészt a praliciguát a vérnyomás, a hemoglobin A1c és a koleszterin mérsékelt csökkenésével járt együtt, ami támogathatja a praliciguát további vizsgálatát DKD-ben [75].

Egyéb gyógyszerek a preklinikai vizsgálatokban

Sok más olyan gyógyszer is fejlesztés alatt áll, amelyek a DKD-patológiával kapcsolatos molekulákat célozzák, és néhányuk ígéretes hatást mutatott állatkísérletekben.

Például a hipoxia-indukálható faktor prolil-hidroxiláz (HIF-PH) gátlók visszafordítják a patkányokban és egerekben a DKD korai szakaszában fellépő energia-anyagcsere-változásokat, és javítják a glikolízis és a trikarbonsavciklus metabolitjainak felhalmozódását a diabéteszes vesekéreg szövetében, ami úgy gondolják, hogy befolyásolja a DKD progresszióját [76]. Egy elhízott, 2-es típusú diabéteszes egérmodellben a HIF-PH inhibitorok javították az inzulinérzékenységet, csökkentették az albuminuriát, és enyhítették a glomeruláris epiteliális és endothel károsodást [77].

Az AGE-RAGE gátló módozatok terápiás potenciállal rendelkeznek, de klinikai hatékonyságuk megerősítésre vár. Hasonlóképpen, az epigenetikát célzó megközelítéseket, például hiszton-demetiláz-inhibitorokat, DNS-metiltranszferáz-inhibitorokat és a mikro-RNS-ek farmakológiai elnémítását vizsgálják, és némelyikük renoprotektív tulajdonságokat mutatott állatkísérletekben.

Következtetés

A RAS-gátlók hosszú ideje a DKD-kezelés középpontjában állnak. A glükóz-csökkentő szerek, például az SGLT2-gátlók és a GLP-1-receptor agonisták közelmúltbeli kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatai megállapították ezen szerek renoprotektív szerepét. A nem szteroid MRA-k biztonságosságát és hatékonyságát nagy klinikai vizsgálatok során tesztelik. A DKD patofiziológiájának feltárása lehetővé teheti olyan új terápiás célpontok azonosítását, amelyekkel megelőzhető vagy lassítható a DKD progressziója.

Hivatkozások

1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW és mások. Diabéteszes vesebetegség:az ADA konszenzus konferenciájának jelentése.Cukorbetegség gondozása2014;37:2864–2883. 

2. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages indiabéteszes vesebetegség: a kezdődő stádiumra helyezve a hangsúlytdiabéteszes nephropathia.Cukorbetegség1983;32 Suppl 2:64–78.

3. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K et al. Patológiai osztályozásdiabéteszes nephropathia.J Am Soc Nefrol 2010;21:556–563.

4. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN és mások. Klinikai megnyilvánulásokvesebetegség a cukorbeteg amerikai felnőttek körében, 1988-2014.JAMA 2016;316:602–610.

5. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomeruláris hiperfiltrációcukorbetegségben: mechanizmusok, klinikai jelentősége és kezelés. J Am Soc Nephrol2017;28:1023–1039.

6. Chagnac A, Zingerman B, Rozen-Zvi B, Herman-Edelstein M.A glomeruláris hiperfiltráció következményei: a fizikális szerepeerők a krónikus vesebetegség patogenezisében cukorbetegségbenés az elhízás.nefron 2019;143:38–42.

7. Brownlee M. A cukorbetegség biokémiája és molekuláris sejtbiológiájaic komplikációk.Természet 2001;414:813–820. 

8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L és mások.A gyulladást célzó patogén utak és terápiás megközelítésekdiabéteszes nephropathiában.Int J Mol Sci2020;21:3798.

9. Jha JC, Banális C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Cukorbetegségés vesebetegség: az oxidatív stressz szerepe.Antioxid RedoxJel2016;25:657–684. 10. Garrido AM, Grindling KK. NADPH-oxidázok és angiotenzin IIreceptor jelátvitel.Mol sejt endokrinol2009;302:148–158.

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop