A Microglia szexuális különbségeinek feltárása változást hozhat a precíziós gyógyászatban 4. rész

A stressz hatással van a mikrogliára, de a szexuális változásokat több tényező is befolyásolja

Számos tanulmány tűzte ki célul a különböző stresszorok mikrogliára gyakorolt ​​hatásának meghatározását hím és nőstény állatmodellekben, részben az az igény, hogy megértsék a nőstények fokozott érzékenységét a stresszhez kapcsolódó pszichológiai rendellenességekre.

A stressz és a memória közötti kapcsolat nagyon szoros. Megjegyzendő, hogy a mérsékelt stressz serkentheti memóriaképességünket, a túlzott stressz viszont nagymértékben befolyásolhatja a memóriánkat.

Először is, a mérsékelt stressz képes éberséget és összpontosítást tartani az embereknek. Amikor bizonyos szintű stressz alatt vagyunk, agyunk automatikusan felszabadít bizonyos vegyi anyagokat, például az adrenalint és a noradrenalint, amelyek elősegíthetik az agyi neurotranszmissziót és szabályozhatják a figyelmet, ezáltal javítva a memória képességünket. Például amikor egy fontos vizsgára vagy interjúra készülünk, a mérsékelt feszültség és nyomás arra késztet bennünket, hogy koncentráltabban és lelkiismeretesebben készüljünk fel, ezáltal jobb eredményeket érjünk el.

A túlzott stressz azonban az ember agyának rossz állapotát okozhatja, és negatív következményekkel járhat. Amint a stressz túl nagy, az emberi szervezet vészhelyzetben reagál, ami megakadályozza, hogy agyunk koncentráljon, és olyan káros vegyi anyagok szabaduljanak fel, amelyek befolyásolják idegrendszerünket és memóriánkat. Például, ha hosszú ideig vagyunk stresszes állapotban, agyunk oxigénhiányos állapotban fog működni, ami károsítja agysejtjeinket, így befolyásolja a memóriánkat és a gondolkodási képességeinket.

Ezért meg kell tanulnunk megfelelően szembenézni a nyomással, és nem hagyni, hogy az eluralkodjon rajtunk. Amikor stresszel szembesül, van néhány módszer a stressz enyhítésére, például fizikai gyakorlatok, légzési módszerek, meditáció és egyéb relaxációs módszerek. Ezekkel a beállításokkal egyensúlyba hozhatjuk érzelmeinket és a stresszt, ezáltal javítva a memóriát. Bíznunk kell önmagunkban, képességeinkben, és azon képességünkben, hogy ellenálljunk bizonyos nyomásoknak és kihívásoknak, majd mérsékelt nyomás alatt jobb eredményeket és értéket teremtsünk.

Röviden, a stressz és a memória között a mérsékelt stressz serkentheti memóriaképességünket, míg a túlzott stressz befolyásolhatja a memóriánkat. El kell sajátítanunk a stressz kezelésének néhány módszerét, hogy jobban teljesíthessünk a nyomással szemben. Aktívan nézzünk szembe az élet kihívásaival és nehézségeivel, higgyünk önmagunkban és lépjük túl önmagunkat. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Ismerje meg a rövid távú memória javításának módját

Egy vizsgálatban összehasonlították a visszatartó stressz hatását 10–11-11- hetes hím és nőstény patkányokon, és az akut stressz növelte a hím patkányokban az alapozott mikroglia arányát, a nőstényeknél pedig ezzel ellentétes hatást fejtett ki, míg a krónikus stressz csökkentette az alapozott mikroglia arányát nőstényekben, és nem fejtett ki hatást a férfiakra (Bollinger et al., 2016).

Úgy tűnik, hogy ez a hatás olyan változóktól függ, mint az életkor, az agyterület és a stressz típusa, mert mások arról számoltak be, hogy az anyai szeparáció csökkentette a gliaszámot a ventrális tegmentális területen P0–P14 hímeknél, nőstényekkel és patkányokkal összehasonlítva, de változást nem figyeltek meg. in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

A prenatális stressz a mikroglia utódokat is érintette, és konkrétan érzékenyítette a sejteket a gyulladásos ingerekre, így az LPS növelte az Iba1 immunreaktivitását 2- és 2- hónapos hím egerekben (Diz-Chaves et al., 2013).

Egy külön vizsgálatban a krónikus, előre nem látható enyhe stressz nem gyakorolt ​​hatást a mikroglia morfológiájára 3-hónapos hím vagy nőstény patkányoknál, bár a vemhes anyáknak dexametazon adása megnövelte a mikroglia folyamatok számát és hosszát a nőstények hippocampusában és a hímek sejtmagjában. (Gaspar et al., 2021).

Fontos, hogy a gyulladást szex-specifikus módon célozzuk meg

Az agy ischaemiás vagy mechanikai sérülése számos változást vált ki, beleértve a mikroglia aktivációjával jellemezhető akut gyulladásos választ. Egy közelmúltban végzett populáció-alapú tanulmány, amely több mint 9 millió, 15 év feletti felnőttet követett, arról számolt be, hogy a nőknél alacsonyabb volt a stroke kockázata, mint a férfiaknál, de ez az arány az életkor előrehaladtával ingadozott, a premenopauzában lévő nők kevésbé, az idősebb nők pedig sebezhetőbbek; összességében a nőstények kimenetele rosszabb (Roy-O'REILLY és Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

Az idősebb nők fokozott sebezhetőségének egyik kulcsfontosságú tényezője az ösztrogének antioxidáns, gyulladáscsökkentő és neuroprotektív hatásának elvesztése, amelyek emellett modulálják a mitokondriális funkciót (Torrens-Mas et al., 2020) és fokozzák a jelátviteli útvonalakat, beleértve a foszfatidil-inozit aktiválását-3- kináz (PI3K) és a nukleáris faktor eritroid 2-vel kapcsolatos 2-es faktor (Nrf2) (Ishii és Warabi, 2019).

Az ösztrogénekhez hasonlóan a progeszteronok is elnyomják a mikroglia aktivációt (Yilmaz és mtsai, 2019) és a középső agyi artéria elzáródást (MCAO), gyengíti a mikrogliaaktivációt és a neuronális károsodást, valamint javítja a funkcionális eredményeket (Zhu et al., 2019). Az ösztrogén és a progeszteron kísérleti modellekben mutatott jótékony hatása ellenére azonban a klinikai felhasználásra való átültetés egyikre sem szolgált meggyőző bizonyítékkal a hatékonyság hiánya és/vagy jelentős mellékhatások miatt (Liu és Yang, 2013; Gibson és Bath, 2016).

A stroke modelljein végzett vizsgálatok rávilágítottak a nemi különbségekre a neurogyulladásos változások összefüggésében. Például az MCAO nagyobb mikroglia aktivációt indukált az Iba1 immunreaktivitás alapján, és az infarktus területét, amint azt diffúziós súlyozott képalkotás kimutatta, hím egerekben, mint nőstényekben.

Ezt annak a ténynek tulajdonították, hogy a nőstényekben a mikroglia génexpressziója egy neuroprotektív/neuroreparatív fenotípust tükröz, míg a férfiakban egy gyulladásosabb fenotípust (Villaet al., 2018). Érdekes módon az infarktus mennyisége csökkent azoknál a hímeknél, akiknél MCAO-t végeztek a nőstény egerekből származó mikroglia transzplantációt követően, összehasonlítva a hím egerekből származó mikroglia transzplantációval (Villa et al., 2018). Más tényezők részben megmagyarázhatják az ischaemiás sérülésre adott válasz nemi különbségeit, beleértve a poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP)–/kaszpáz-3--függő neuronális sejthalált kiváltó utak aktiválásában mutatkozó különbségeket, ahogyan a közelmúltban áttekintették (Spychala et al. , 2017).

Szignifikáns, hogy a neuronális sejthalál a mikroglia aktiváció utáni időpontnak tűnik, amelyet egy patkányokon végzett tranziens előagyi ischaemiát követő időfüggő változások vizsgálata mutatott ki (Hamby et al., 2007).

Ebben a vizsgálatban a PARP-inhibitor, a PJ34, teljesen blokkolta az ischaemia által kiváltott mikroglia aktivációt, és jelentősen csökkentette az idegsejtek halálát. Nemrég kimutatták, hogy a PJ34 poszt-ischaemiás bejuttatása csökkentette az (ipsilateralis) corticalis indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) szintjének MCAO-indukálta növekedését. ), a mátrix metallopeptidáz 9 (MMP9) és a TNF mRNS hím, de nem nőstény egerekben, bár csökkentette a mikroglia aktiváció markereit hímekben és nőstényekben egyaránt (Chen és mtsai, 2020). Következetesen a P9 egerekben a PJ34 csökkentette az infarktus mennyiségét hím egerekben, de nem nőstényekben, és ez összefüggésbe hozható az Iba1+ COX2+ sejtszám csökkenésével hím egerekben, amit a szerzők gyulladásos mikrogliaként (Charriaut) értelmeztek. -Marlangue et al., 2018).

A PARP-t is gátló minociklint neuroprotektívnek találták kísérleti stroke-ban és hím egerekben is, de nőstény egerekben nem (Li és Mccullough, 2009). Ez azért jelentős, mert néhány ígéretes klinikai adat azt sugallja, hogy a minociklin jótékony hatású lehet az akut stroke kezelésében (Malhotra et al., 2018), de a nemhez kapcsolódó különbségek, ha vannak, még feltárásra várnak. Proliferátor által aktivált receptor alfa (PPAR) agonisták , amelyek csökkentik a gyulladásos citokintermelést, mivel csökkentik a nukleáris κB (NFκB) aktivációt, szintén potenciális előnyökkel járnak, és az egyik ilyen agonista, a fenofibrát kimutatták, hogy csökkenti az MCAO által kiváltott infarktus mennyiségét, bár csak hím egereknél (Dotson et al., 2016). 

További tényezők, amelyek relatív védelmet biztosíthatnak a kísérleti stroke után nőstény egerekben, az IL{0}}szekretáló CD8+ T-sejtek számának növekedése (Banerjee et al., 2013) és az IL-4 jelátvitel fokozódása (Rahimian). et al., 2019), amelyek nem láthatók hím egereknél.

Jelentős, hogy mind az IL-10, mind az IL-4 gyengíti a modulatikus mikroglia aktivációt (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). Az IL-4 védő hatását megerősíti az a megállapítás, hogy a nőstényeknél az ivarzási ciklus magas ösztrogénszintű fázisaiban megfigyelhető csökkent infarktusmennyiség és neurológiai hiányosságok hiányoznak az IL-4-hiányos nőstény egereknél (Xionget al., 2015).

Másrészt a PPAR agonisták, amelyek növelik az IL{0}}-t a hippocampusban (Loane és mtsai, 2009), úgy tűnik, csökkentik a stroke kockázatát (Liu és Wang, 2019). Röviden, ezek az eredmények azt mutatják, hogy miközben kontrollálják a gyulladást Előnyös terápiás lehetőséget jelenthet a szélütés esetén, figyelembe kell venni a kezelések nemhez kapcsolódó különbségeit (a) a hatékonyság javítása és (b) a klinikai eredmények félreértelmezésének elkerülése érdekében.

Fókuszban a nemi eredetű gyulladás a traumás agysérüléseknél

A férfiak nagyobb valószínűséggel szenvednek traumás agysérülést (TBI), mint a nők, különösen a munkahelyi sérülések és a közúti balesetek következtében, de a klinikai vizsgálatok vegyes bizonyítékai alapján nem világos, hogy a gyógyulás hasonló a férfiaknál és a nőknél, olyan tényezőktől függően, mint például az életkor. és a sérülés súlyossága.

Egy közelmúltban végzett 156 tanulmány metaanalízise rosszabb eredményekről számolt be a nőknél, mint a férfiaknál, ha a sérülést enyhe közepesnek minősítették, és jobb eredményeket, ha a sérülést közepesen súlyosnak minősítették, bár a statisztikai erő befolyásolta ezt a következtetést (Gupte et al., 2019).

Az állatmodellek esetében a bizonyítékok szintén vegyesek, és a zavaró kérdések közé tartozik az alkalmazott modell, az értékelt eredmények, az állatok életkora és a nőstényekben bekövetkezett változások értékelésének viszonylagos hiánya. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy a bizonyítékok az ösztrogének védő szerepe javára billennek TBI-k esetén, amelyet a közelmúltbeli áttekintések emeltek ki (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); Az 17 -ösztradiol mérsékli a vérerek és a vér-agy gát funkciójának TBI által kiváltott károsodását, az intracelluláris kalcium növekedését és a mitokondriális diszfunkciót (Kovesdi et al., 2020).

A sérülésekre adott válasz nemi különbségeinek közelmúltbeli áttekintése nagyobb káros hatásokat sugall hím egereknél (Rahimian et al., 2019). Ez megerősíti azokat az adatokat, amelyek megnövekedett apoptózissal párosuló megnövekedett COX2 expressziót (Gunther és mtsai, 2015), valamint kiterjedtebb mikroglia aktivációt és/vagy megnövekedett mikrogliaszámot mutattak hím egerekben a nőstény egerekhez képest egy behatoló kérgi sérülés után (Acaz-Fonseca et al. ,2015) vagy szabályozott kérgi hatás (Doran et al., 2019). Az utóbbi modellben agresszívebb neuroinflammatorikus profilt figyeltek meg hím egerek kéregében, thalamusában és gyrus fogfogában a sérülést követő akut és szubakut fázisban (Villapol et al., 2019). al., 2017).

Ezek a szerzők az Iba{0}} sejtek növekedéséről is beszámoltak hím egerek agyában 1–7 nappal a TBI után, míg a nőstény egerekben megnőtt az elágazó mikroglia száma. A gyulladásos citokinek szexuális változásait is megfigyelték a nőstény egerek kéregében az IL-1 és a TNF mRNS korábbi és rövidebb ideig tartó változásaival, amelyek ellentétben állnak mindkettő konzisztensebb expressziójával a hímek kéregében (Villapol et al. , 2017).

A makrofágok nagyobb beszűrődését figyelték meg hím egerekben a sérülést követően (Villapol és mtsai, 2017; Doran és mtsai, 2019), ami talán kiváltja a mikrogliaaktivációban bekövetkezett változásokat, amelyeket idős patkányoknál és APP/PS1 egereknél írtak le (Barrett és mtsai, 2015a, b).

Tényezők, amelyek hozzájárulhatnak a Microglia szexuális jellegű különbségeihez

Nemi hormonok

A mikroglia nemi eredetű különbségeinek oka(i) korántsem egyértelműek, mivel a nemi hormonok szerepe az egyik nyilvánvaló tényező, és ezt a hatást bőségesen bizonyították.

Az ösztrogén mélyreható hatással van az összes immunsejtre, beleértve a mikrogliát is; a receptorok által kiváltott intracelluláris jelátviteli kaszkádok, valamint az ösztrogén válaszelemek közvetlen aktiválása, amelyek az immunfunkciós gének promotorjain találhatók, és mindkettő szabályozza az immunmediátorok termelését (Acosta-Martinez, 2020). Így az ösztradiol megszüntette az újszülött egerekben a mikroglia fagocitaképességében mutatkozó nemtől függő különbséget (Nelson és mtsai, 2017), és mérsékelte a felnőtt hím, de nem nőstény patkányok mikroglia LPS által kiváltott változásait (Loram és mtsai, 2012). Különleges életkorfüggő hatásokról számoltak be.

Például a mikroglialtranskriptom, legalábbis az NFκB által szabályozott gének tekintetében, nem változott meg jelentősen a petefészek-eltávolítás vagy az 17 -ösztradiol kezelés fiatal egerekben (Villa és mtsai, 2018), de az idős egerekben a petefészek-eltávolítás hatására a gyulladásos molekulák, köztük a TNF és az IL1, nem változtak jelentősen. és az LPS-re adott fokozott válaszkészség (Benedusi és mtsai, 2012), amint azt a közelmúltban áttekintették (Villa et al., 2016; Lenz és Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Egy közelmúltban végzett tanulmány beszámolt az 17 -ösztradiol szexuális dimorf hatásairól, és konkrétan kimutatta, hogy az életkorral összefüggő Iba1 immunreaktivitást a hippocampusban és a hipotalamuszban csökkentette a 25-hónapos hím, de nem nőstény egerek kezelése, és hogy a hatás az A hippocampust gátolta a kasztráció, míg az ovariectomia nem fejtett ki hatást (Debarba és mtsai, 2021), ami ellentmond a korábbi munkának, amely szerint az ösztrogének csökkentették a mikrogliák számát a C57BL/6NIA nőstény egerek hippocampusában (Lei et al., 2003). Egyes jelentések arra utalnak, hogy az ösztrogénkezelés javítja a TBI által kiváltott változásokat az állatmodellekben.

A membránhoz kötött ösztrogénreceptorok jelenléte a neuronokon közvetlenül hozzájárulhat az ösztrogénnel kezelt állatoknál megfigyelt megnövekedett idegi túléléshez a sérülést követően (Brotfain et al., 2016) (lásd a 3. ábrát). Ugyanakkor az ösztrogének mikrogliára gyakorolt ​​hatása is szerepet játszik a neuronok kímélése talán az NFκB aktiválásának gátlásával a PI3K aktiválásával (Crespo-Castrillo és Arevalo, 2020).

Mások azt sugallták, hogy az ösztrogenin hím vagy nőstény egereknek nincs jótékony hatása a TBI-t követően (Bruce-Keller és mtsai, 2007). A progeszteronreceptorok neuronokon és gliasejteken is expresszálódnak, és agysérülések állatmodelljeiben a progeszteron védő szerepe. TBI-ben is beszámoltak (Webster et al., 2015; Spani és mtsai, 2018; Gupte és mtsai, 2019), de a klinikai vizsgálatok nem tudták azonosítani a progeszteron általános jótékony hatását (Skolnick és mtsai, 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) és hét randomizált, kontrollos vizsgálat ameta-analízise megállapította, hogy a progeszteron-kezelés nem gyakorolt ​​jelentős hatást a betegek akut TBI-jeire (Lin et al., 2015).

Hasonlóképpen, az állatmodellek előnyei ellenére nem meggyőző az ösztrogének klinikai felhasználása melletti érv (Kovesdiet al., 2020). Ha további klinikai vizsgálatra van szükség, indokolt lenne a hormonkezelés lehetséges nemi specifikus előnyeire összpontosítani (Khaksari et al., 2018). Kevés érv szól amellett, hogy a menopauza során bekövetkező ösztrogénveszteség összefüggésbe hozható a fokozott zsírossággal, az inzulinnal. rezisztencia és a kapcsolódó gyulladás, amelyek mindegyike betegségkockázatot jelent, és nagyobb AD kockázatot jelent.

Annak ellenére, hogy nyilvánvaló a lehetőség, hogy a hormonpótló terápia csökkentheti a kockázatot, a klinikai vizsgálatok kevés ösztönzést adtak egy ilyen terápiás megközelítéshez. Egy közelmúltbeli metaanalízis azonban arról számolt be, hogy a 16 értékelt tanulmány összességében jótékony hatást fejtett ki (Song et al., 2020), bár vannak még megoldandó zavaró kérdések, amelyek közül az egyik annak megállapítása, hogy van-e kritikus ablak az AD hormonterápiájában. , ahogy azt javasolták (Song et al., 2020; Wu és mtsai, 2020).

Az ivarzási ciklus során a mikroglia változásának elemzésére összpontosítva elmélyítené a hormonális szabályozás hatásának megértését, de kevés információ áll rendelkezésre az ivarzási ciklus és a mikroglia státusz közötti kapcsolatról. Azonban arról számoltak be, hogy a stressz által kiváltott IL-1 expressziója a paraventricularis magban, ami a mikroglia állapotot tükrözheti, gyengült a meteresztrus alatt (Arakawa et al., 2014).

Ezenkívül a mediális prefrontális kéreg változásainak transzkriptomikus elemzése az ivarzási ciklus során a ciklus során a különbségek széles skáláját azonosította, amelyek lényegesen mélyebbek voltak, mint a hímekből és nőkből származó minták közötti különbségek.

A különbségek a több sejtfunkciót támogató fehérjéket kódoló gének változásait tükrözik, az anyagcserétől a sejtjelátvitelig. Bár a szerzők a neuronális működéssel összefüggésben tárgyalták a változásokat, sok közülük, köztük a sejtjelátvitel, a sejtadhézió és a membránfunkció, potenciálisan a mikroglia (Duclot) változásait is tükrözhetik. és Kabbaj, 2015).

Egyéb tényezők

A kromoszóma felépítése jelentősen hozzájárul a nemhez kapcsolódó különbségekhez, mivel az X és Y kromoszómán lévő gének különböző immunfunkciójú fehérjéket kódolnak. Ezt jól illusztrálja az a megállapítás, hogy a hím alanyokból nyert monociták LPS-indukálta gyulladásos citokintermelése nagyobb, mint a nőstényekből, valamint a Klinefelter-szindrómás egyedekből, akik fenotípusosan hímek, de extra X-kromoszómát hordoznak (Klein és Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). A legújabb modellek fejlesztése nyomán egyre jobban megértették a kromoszómák hozzájárulását egyes betegségek nemi különbségeihez.

Például. A proteolipid fehérje által indukált EAE súlyosabb volt SJL-kasztrált hím egerekben, amelyek XX Sry, mint XY-Sry, valamint petefészek-eltávolított nőstény XX egerekben, mint XY- egerekben (Smith-Bouvier et al., 2008). A szerzők arról számoltak be, hogy a relatív védelem a Th2 citokinek magasabb termelésével járt XY egerekben. Ezenkívül a nyirokcsomósejtek adoptív átvitele petefészek-eltávolított nőstény XX nőstényekből WT nőstényekbe súlyosabb betegséget indukált, mint az XY- egerekből származó sejtek, és ez összefüggésbe hozható a fokozott gyulladással, amint azt a CD45+ sejtek számának növekedése sugallja a mellkasi gerincvelőben.

Hasonló megközelítést alkalmaztak a kromoszómák mortalitáshoz való hozzájárulásának értékelésére egy AD modellben, tekintettel arra, hogy az AD-s nők élettartama hosszabb, mint a férfiaké. Azt jelentették, hogy az X kromoszóma hozzáadása rugalmasságot eredményezett. Konkrétabban, az XY-APP egerek korábban elpusztultak, mint az XXAPP egerek, mindkét gonadális fenotípusban és a kognitív tesztelés során kiderült, hogy az XY-APP egerek teljesítménye gyengébb volt (Daviset al., 2020).

Mindkét tanulmány bemutatja a kromoszómák felépítésének hatását ebben a két betegségmodellben, amelyek patológiája magában foglalja a gyulladást, de egyik sem értékeli a gyulladásos változások vagy a mikroglia változásának részleteit. Kevés az irodalom a szexkromoszómák mikrogliára gyakorolt ​​​​hatásának feltárására.

Aligha kétséges, hogy a mikroglia epigenetikai kontrollnak van kitéve (Cheray és Joseph, 2018), és valóban epigenetikai változások támasztják alá az LPS által kiváltott immunmemóriát a mikrogliákban az AD APP23 modelljében, és kiváltják a neuropatológiát (Wendelnet al., 2018), bár a nemhez kapcsolódó különbségek nem voltak. feltárták.Epigenetikai változásokra utaló, több nemhez kapcsolódó különbséget írtak le az agyban; például a DNS metilációja és a metilált CpG helyek kifejezettebbek a női agyban, mint a férfiakban, az ERa expresszióját a promóter modulációja modulálja, és az anyai viselkedés hatása differenciális epigenetikai változásokat idéz elő a férfiakban és a nőkben, amelyek hatással lehetnek a viselkedésre/patológiákra a későbbi életkorban (Ratnu et al. ., 2017).

Mindazonáltal továbbra is azonosítani kell azokat az epigenetikai változásokat, amelyek specifikusan a mikrogliát célozzák meg, és amelyek magyarázatot adhatnak a nemi különbségekre. A mikroglia fenotípusát és működését befolyásoló egyéb tényezők mellett a mikroglia fenotípusát és működését befolyásoló mikroRNS-ek (miRNS) is több szerepet töltenek be, beleértve az immunhálózatok szabályozását, és a mikroglia miRNAseq elemzése feltárta a nemet. - kapcsolatos különbségek (Kodama et al., 2020).

A Dicer kimerülése mikrogliában, amely jelentősen csökkentette a miRNS-t, eltérően befolyásolta a hím és nőstény egerek mikroglia transzkriptumát, és az immunaktivációt és a gyulladást tükröző gének felszabályozását eredményezte hímeknél. Egy másik tényező, amely befolyásolhatja a mikroglia aktiválását, az immunsejtek beszűrődése. Ebben az összefüggésben kimutatták, hogy a makrofágok beszűrődése az idős patkányok és APP/PS1 egerek agyába fokozott gyulladással jár (Barrett et al., 2015a, b), míg mindkét modell makrofágjai érzékenyek a gyulladásos ingerekre, ami arra utal, hogy hozzájárulnak a a gyulladást.

Fontos, hogy az áramlási citometriás elemzés feltárta, hogy a CD11b+/CD45 magas makrofágok száma nagyobb volt egy 12-hónapos nőstény agyában, összehasonlítva a hím APP/PS1 egerekkel (Unger et al., 2018), ami arra utal, hogy minél több Az idősebb nőstény egerekben megfigyelt gyulladásos mikroglia, legalábbis részben, a makrofág-infiltráció következménye lehet. Ezzel szemben a felnőtt egerekben a traumás agysérülést követő makrofágok beszűrődése nagyobb volt a hímeknél, mint a nőstényeknél (Doran és mtsai, 2019), ami párhuzamos a nagyobb mikrogliaaktivációval és az idegi károsodás bizonyítékaival, legalábbis a sérülést követő korai szakaszokban.

KÖVETKEZTETÉS

Ennek az áttekintésnek a középpontjában olyan állapotok állnak, amelyeket egyesítenek a mikroglia aktiválásában és a neurogyulladásban mutatkozó nemi különbségek, amelyek jellemzik és hozzájárulnak patogenezisükhöz. Felmerül tehát a kérdés, hogy a nem-specifikus terápiák, különösen azok, amelyek az ideggyulladást és a mikroglia aktiválását célozzák, előrelépést jelentenek-e a precíziós orvoslás felé.

Kihívást jelent a nők alulreprezentáltsága a klinikai vizsgálatokban, amely bár javul, de továbbra is fennáll (Labots et al., 2018; Steinberg és mtsai, 2021). Egy 38, az FDA által 2000 és 2009 között jóváhagyott, ondrugokkal végzett vizsgálatot tartalmazó jelentés rávilágított arra, hogy a nemek közötti egyensúlyhiány az I. fázisban fordult elő, de a II. és III. fázisú vizsgálatokban nem (Labots et al., 2018), de a 2000 és 2020 közötti 2020-as klinikai vizsgálatok elemzése feltárta, hogy Az elfogultság továbbra is fennáll a klinikai vizsgálatokban (Steinberg et al., 2021), és egy közelmúltbeli tanulmány kiemelte azt a fontos tényt, hogy a nők kevésbé valószínű, hogy megfelelnek a spanyolországi AD-ban szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban való részvétel előzetes szűrési kritériumainak, és az oktatás kulcsfontosságú tényező volt (Rosende-Roca et al. al., 2021).

SA gyógyszerek felszívódásában és kiválasztásában, eloszlásában és metabolizmusában tapasztalható korábbi különbségeket írtak le, és több gyógyszermellékhatást jelentettek nőknél, mint férfiaknál (Whitley és Lindsey, 2009), kiemelve a kábítószerekre, különösen a központi idegrendszerre ható gyógyszerekre adott szexuális dimorf reakciókat. Az AD-vel összefüggésben egy közelmúltbeli áttekintés és metaanalízis arról számolt be, hogy az AD 56 randomizált klinikai vizsgálatából csak 7 tartalmazott nemi rétegezett eredményeket és következtetéseket (Martinkova et al., 2021), valamint a nemi alapú különbségekre vonatkozó adatok viszonylagos hiányáról. a gyógyszer hatékonyságát figyelték meg (Ferrettiet al., 2018).

Ennek fényében felhívást tettek közzé a nemi különbségek specifikus elemzésére a kábítószer-kezelésben az AD-ben (Schwartz és Weintraub, 2021), de ez nem korlátozható az AD-re, és az elvet széles körben kell alkalmazni, de különösen olyan körülmények között, ahol egyértelműen nemi összefüggés áll fenn. különbségek vannak a betegségek előfordulási gyakoriságában.

SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

A szerző megerősíti, hogy egyedüli közreműködője ennek a munkának, és jóváhagyta a közzétételt.

FINANSZÍROZÁS

Ezt a munkát a Science Foundation Ireland (15/iA/3052 és 11PI/1014) ML vezető kutatói támogatták.

IRODALOM

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M. és társai. (2020). Az Abeta oligomerek ivar-szelektív módon indukálják a patofiziológiás GluR5 jelátvitelt Alzheimer-kór modell egerekben. Jel. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM és Arevalo, MA (2015). Nemi különbségek a glia reaktivitásában kérgi agysérülés után. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Mikrogliális fenotípusok alakítása ösztrogénreceptorokon keresztül: az agysérülésekre és betegségekre adott nem-specifikus neuroinflammatorikus válaszok jelentősége. J. Pharmacol. Exp. Ott. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4. Airas, L., Nylund, M. és Rissanen, E. (2018). A mikroglia aktiváció értékelése sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél pozitronemissziós tomográfia segítségével. Első Neurol 9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5. Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, és ALZHEIMER'SDease Neuroimaging Initiative. (2014). A szex módosítja az Alzheimer-kór kialakulásának APOE-vel kapcsolatos kockázatát. Ann. Neurol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6. Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, és Deak, T. (2014). Az ivarzási ciklus és a petefészekhormonok hatása a stressz által kiváltott interleukin-1 központi expressziójára nőstény patkányokban. Neuroendokrinológia 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. és Mallard, C. (2019). A perinatális gyulladás nemtől függő hatásai az agyra: következménye a neuro-pszichiátriai rendellenességekre. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8. Ardekani, BA, Convit, A. és Bachman, AH (2016). A MIRIAD-adatok elemzése nemi különbségeket mutat a hippocampalis atrófia progressziójában. J. AlzheimersDis. 50, 847–857. doi: 10,3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. és Tierney, MC (2017). Nemek közötti különbségek az enyhe kognitív károsodás előfordulási gyakoriságában és előfordulásában: metaanalízis. AgeingRes. Rev. 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10. Barha, CK, és Liu-Ambrose, T. (2018). Edzés és az öregedő agy: a nemi különbségek szempontjai. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com