A HECT E3 ubiquitin ligázok NEDD4 alcsaládjának szerepe az idegfejlődésben és a neurodegenerációban 2. rész
Apr 26, 2024
Az E3 ubiquitin protein ligáz 1-et (HECW1) és 2-t (HECW2) tartalmazó HECT, C2 és WW domének, más néven NEDD{6}}, mint az ubiquitin protein ligáz 1 (NEDL1) vagy 2 (NEDL2), a legutóbb felfedezett domének. a NEDD4 alcsalád tagjai.
A biotechnológia folyamatos fejlődésével az embereket egyre jobban érdekli a sejtfehérjék és a memória kapcsolata. A kutatások azt mutatják, hogy a fehérje a sejtek legalapvetőbb biomolekulája, és fontos szerepet játszik az emberi test különböző szöveteiben és szerveiben, és nem hagyható figyelmen kívül a memóriára gyakorolt hatása.
A fehérjék különböző formákban léteznek az emberi szervezetben, amelyek közül a legfontosabbak a neuronális fehérjék. A neuronális fehérjék a fehérjék egy osztálya, amelyek nagy mennyiségben léteznek a neuronokban, és fontos összetevői az idegsejtek aktivitásának. A kutatások azt mutatják, hogy szoros kapcsolat van a neuronális fehérjék és a memória között. A neuronális fehérjék szintézise és lebontása a memória alapja. Csak akkor lehet jó emlékeket kialakítani és fenntartani, ha a sejtben a fehérjeszintézis sebessége gyorsabb, mint a lebomlási sebesség. Ezért a neuronális fehérjék stabilitásának fenntartása kulcsfontosságú az emberek memóriája szempontjából.
A neuronális fehérjéken kívül a szervezet más fehérjéi is befolyásolhatják a memóriát. Például az ATP-függő protein kináz (AMPK) a sejten belüli energiametabolizmusban az intracelluláris energia-anyagcsere kulcsfontosságú szabályozója. Tanulmányok kimutatták, hogy az AMPK aktivitásának elősegítése növelheti a fehérjeszintézis sebességét az agyszövetben, ezáltal javítva a memóriát.
Ugyanakkor egyes, jó minőségű fehérjében gazdag élelmiszerek fogyasztása az emberi szervezetben is elősegítheti a sejtek fehérjeszintézisének ütemét, ezáltal javítva a memóriát. Például a fehérjében gazdag hal, hús, tojás és más élelmiszerek kiváló minőségű fehérjét biztosíthatnak az emberi szervezet számára.
Összefoglalva, szoros kapcsolat van a sejtfehérjék és a memória között. A neuronális fehérjék stabilitásának megőrzése és a sejtekben a fehérjeszintézis sebességének elősegítése nagyon fontos az emberek memóriájának javítása szempontjából. Ügyeljünk a diétára, együnk minőségi fehérjében gazdag ételeket, és erősítsük a testmozgást, hogy fokozzuk a sejtanyagcsere sebességét, ami segít javítani a memóriaszintünket. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola az idegsejtek növekedését és helyreállítását is elősegítheti, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.
Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához
A két fehérjével kapcsolatos funkcionális vizsgálatok még csak most kezdődnek. A NEDL1 részt vesz a Wnt jelátviteli útvonalban a Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53] ubikvitinációja és lebontása révén.
A legújabb eredmények alátámasztják, hogy a NEDL1 a Smad4 ubikvitinációja révén a TGF-jelátviteli útvonalban is szerepet játszik [54]. Úgy tűnik, hogy ez a két fehérje, a HECW1 és a HECW2 különböző fiziológiai mechanizmusokat zavar, mint például az enterális idegrendszer és a vesefejlődés [55,56].
A fent leírtak szerint a NEDD4 E3 ligázok alcsaládja többféleképpen szabályozható. Ezek az enzimek különböző fehérjékhez kötődhetnek három doménjükkel való kölcsönhatás révén, ami pozitív vagy negatív szabályozáshoz vezet. A pozitív szabályozás egyik példája az adaptor fehérjék, például a Smadok hatása, amelyek elősegítik a TGF-béta útvonal kötődését a két SMURF fehérjén, a NED, D4-2, WWP1 és ITCH ligázokon. [47,57–61].
A NEDD4 család 1-es és 2-es fehérjéje (az NDFIP1 és az NDF elősegíti az ITCH és az NEDD4-1 működését [62,63]. WW linker peptidek, kis szekvenciák két WW régió között, kölcsönhatásba lépnek a HECT katalitikus doménnel ezekben az E3 ligázokban, ami a NEDD4 alcsalád fehérjéinek önszabályozására Ezek a kölcsönhatások megakadályozzák a katalitikus domén aktivitását, és néha az autoubiquitinációt is elősegítik [64].
A NEDD4 alcsalád tagjai poszttranszlációs módosításokkal is szabályozhatók. Már említettük például a NEDD4-2 foszforilációját. A vizsgálatok az SMURF2 SUMOilációját és az SMURF ligázok, I, TCH, NEDL1 és NEDL2 neddilációját is megfigyelték [65].
4. NEDD4 E3 Ligázok a neurodevelopmentben
Számos tanulmány alátámasztja, hogy az E3 ubiquitin ligázok döntő szerepet játszanak a központi idegrendszer fejlődésében, az őssejtek és progenitorok proliferációjától a neuronok differenciálódásáig, éréséig és működéséig [2,66].
Úgy tűnik, hogy az NEDD4 alcsalád tagjai aktívan részt vesznek a központi idegrendszer fejlődésének különböző szakaszaiban. A központi idegrendszer fejlődésének első szakasza a differenciálatlan agysejtek proliferációja. Számos sejtjelátviteli útvonal erősen részt vesz ebben a szakaszban, mint például a csontmorfogenetikus BMP fehérje, a TGF- és Wnt jelátviteli útvonalak, amelyek mindegyikét részben a HECT E3 SMURF1 és SMURF2 szabályozza, a fent leírtak szerint [48,57,67].
A NEDD4-1ről ismert, hogy elősegíti a sejtproliferációt [68], csakúgy, mint a WWP2-ről, amelynek elnémítása jelentősen csökkenti a sejtproliferáció sebességét in vitro [69]. A NEDD4-1 harmadik WW doménjével megköti az FGFR1 nem kanonikus szekvenciáját (nem PY motívum), ami annak ubiquitinációját eredményezi [70].
Az FGF/FGFR1 (fibroblaszt növekedési faktor/receptor 1) jelátviteli útvonal egy másik fontos útvonalból áll a központi idegrendszer fejlődésében. Szükséges például a hippocampális központi idegrendszeri növekedéshez, mert elősegíti a hippocampális progenitorok és őssejtek proliferációját egerekben a fejlődés során [71]. Az idegi őssejtkészlet fenntartása és az önmegújulás is megköveteli a Hedgehog jelátviteli útvonalat.
A Hedgehog Gli1 transzkripciós faktort a Numb fehérje célozza meg az ITCH-függő ubikvitinációért, amely elnyomja a Hedgehog jelet [72]. Érdekes megjegyezni, hogy az ITCH csonkoló mutációit többrendszerű autoimmun betegségben, diszmorf jellemzőkkel, relatív mac-ban, mikrokefáliában és idegrendszeri fejlődési rendellenességekben szenvedő gyermekeknél azonosították, beleértve a fejlődési késleltetést és a kognitív károsodást [73].
A központi idegrendszer fejlődésének második szakasza az agyban és a gerincvelőben lévő sejtek migrációjából, valamint specifikus típusú neuronokká és gliasejtekké való differenciálódásából áll. A WWP1 és WWP2 kiütés axonhibákat eredményez – a piramisneuronokban dendrit polaritás és rendellenes lamináris kortikális eloszlás. ezek a NEDD4-szerű E3ligázok nélkülözhetetlenek a fejlődő neuronok megfelelő polarizációjához [74].
Az SMURF1, a Rho GTPáz szabályozása révén, elősegíti a neuritok növekedését [75]. Ezenkívül a 306-os treonin foszforilációja a protein kináz A által elősegíti az axonok képződését. Ennek a foszforilációnak a megakadályozása in vivo megváltozott polarizációt eredményez a kérgi neuronokban [76].
A NEDD4-1/small GTPase Rap2A jelátviteli útvonal szabályozza a neuritok növekedését és az arborizációs idegsejteket [77]. A NEDD4-2 az axonális növekedést is elősegíti [78]. NEDD4-2genetikai variánsokat figyeltek meg periventricularis noduláris heterotópiában, polymicrogyriában, makrokefáliában, szájpadhasadékban és syndactyliában [79], ami arra utal, hogy a NEDD4-2 szerepet játszik a neuronális migrációban.
A HECW2 egy másik fontos NEDD4 HECT E3 ligázból áll az idegrendszer fejlődésében. Stabilizálja a p73-at, [80] a neurogenezis és az idegrendszer fejlődésének döntő tényezőjét. A micelás p73 expresszió súlyos idegrendszeri fejlődési rendellenességeket mutat hippocampaldysgenesissel [81]. A közelmúltban a HECW2 gén de novo mutációit azonosították idegrendszeri fejlődési betegségben szenvedő betegeknél, beleértve az epilepsziát, az intellektuális d-t, a hatékonyságot és a makrokefáliát [82–85].
A központi idegrendszer fejlődésének harmadik szakasza számtalan kapcsolat kialakulását foglalja magában a neuronok között, régiókon belül és régiók között egyaránt. A foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) a NEDD4-1 ismert célpontja az ubikvitinációban, majd a lebontásban.
Úgy tűnik, hogy a PTEN és a NEDD{0}} közötti kölcsönhatás a szinaptikus kapcsolatok kialakításában játszik szerepet. A NEDD4-1 a Xenopus retina ganglionsejtekben expresszálódik, ahol az E3 ligáz diszfunkciója a terminális elágazás súlyos gátlásához vezet. Ezt a gátlást a PTEN NEDD4-1 által közvetített leszabályozása okozza. Valójában a PTENin diszfunkcionális NEDD4-1 sejtek számának csökkenése megmentette az elágazási hibákat [86].
Érdekes módon azt is kimutatták, hogy a NEDD4-1 mindenütt jeleníti meg az AMPA receptorokat, elősegítve azok endocitózisát [87]. A legújabb tanulmányok a NEDD4-1 gén polimorf hisztjeit skizofréniával és kognitív diszfunkcióval társították [88]. A NEDD4-2-ot az ioncsatornák és transzporterek E3 ligázának nevezik, mert kimutatták, hogy Xenopus oocitákban erősen gátolja több Nav csatorna aktivitását.
A kérgi neuronokban feszültségfüggő csatornákon hatva szabályozza a nátrium intracelluláris koncentrációját. Ezt NEDD4-2-hiányos egerek magzatkérgi neuronjaiban mutatták ki [89]. Egy embereken végzett vizsgálat felvetette a NEDD4-2 gén szerepét a fényérzékeny generalizált epilepsziában, de ezt még bizonyítani kell [90]. Összességében a mai napig a NEDD4 E3 ligázok családjába tartozó három gén (IT, CH, HECW2, és NEDD4-2) szindrómás idegfejlődési rendellenességekhez kapcsolódnak.
Érdekes módon az idegfejlődési jellemzők mellett a makrokefália állandó klinikai megnyilvánulásnak tűnik. Megjegyzendő, hogy makrokefáliát más E3 ligázt kódoló génekkel, például a HUWE1-gyel kapcsolatos idegrendszeri fejlődési rendellenességeknél is megfigyeltek [91].
Mint fentebb említettük, az E3 ligázok kölcsönhatásba lépnek a PTEN-nel és más, a PI3K-AKT-mTOR jelátviteli útvonalban részt vevő fehérjékkel. Ennek az útvonalnak több génjében a patogén variánsok idegfejlődési rendellenességekkel és makrokefáliával járó túlnövekedési szindrómához vezetnek [92].
5. NEDD4 E3 ligázok a neurodegenerációban
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a defektubiquitin-proteasomeroteaszóma patiniciálja vagy hozzájárul a neurodegeneráció súlyosbodásához különböző neurodegeneratív betegségekben.
A HECT E3 ligázok szerepének feltárása (a neuronokban erősen expresszálódó fehérjék, amelyek részt vesznek a neurodegenerációs folyamatokban, mint például a fehérje aggregáció, az oxidatív, az apoptózis és a glutamáterg transzmisszió rendellenességei) szerepének feltárása fontossá vált. számos neurodegeneratív betegség.
A kutatók a TDP{0}} fehérjék aggregációját idézték az amiotróf laterális szklerózisban (ALS), az amiloi-Alzheimer-féle Alzheimer-kórban (AD), a -synParkinson-kórban (PD) vagy a poliglutaminnal kiterjesztett HuntingtinpHuntington-Huntington-kórban (HD) [93–95]. , például. A NEDD4-1 szerepet játszik a -synuclein endoszomális kompartmentbe való bejuttatásában és a -synuclein lizoszómális lebomlásával [96,97].
Azt is kimutatták, hogy védelmet nyújt a szinuklein-indukált toxicitás ellen Drosophila-ban és a PD rágcsálómodelljeiben. A NEDD4-1 túlzott expressziója Drosophilabrain mentő-synuclein-indukálta mozgásszervi defektusokban [98].
Ezenkívül a NEDD4-1 a P-glikoprotein ubikvitinációja révén szerepet játszik az amiloid-peptid szabályozásában [99]. Az ITCH szerepét számos neurodegeneratív betegségben is jelezték.
Az ataxin-3 perinukleáris aggregátumok poliglutaminnal kiterjesztett vadászatában található, és kölcsönhatásba lép velük. Túlexpressziója csökkenti a rosszul hajtogatott fehérje aggregációját a sejtekben stresszes körülmények között [100]. ITCH, mint például a WWP1, egy másik NEDD4 E3, az interaSpartinhSpartinn, az SPG20 gén által kódolt fehérje, amely az örökletes paraplegia autoszomális recesszív formájában mutálódik [15].
Az ITCH, a WWP1, valamint a NEDL1 ubiquitinálja és lehetővé teszi az ErbB4 fehérje lebomlását az emlőrák sejtmodelljében [101]. Az epidermális növekedési faktor receptor egyik tagját kódoló ErbB4 gén mutációi megzavarják a Neuregulin-ErbB4 útvonalat, ami amiotróf laterális szklerózist (ALS) okoz, amely egy neurodegeneratív betegség, amelyet a felső és alsó motoros neuronok elvesztése jellemez [102].
Az ALS-ben a neurodegeneráló motorneuronok TDP{0}} pozitív aggregátumokat jelenítenek meg, amelyek tartalmazzák a HECT E3 SMURF2-t és annak néhány szubsztrátját, a Smad2/3-at [103]. A NEDL1-et a Superoxide Dismutase 1 (SOD1) gén hatása által okozott ALS-sel is összefüggésbe hozták.
E3 ubiquitinligázként írták le, amely képes ubiquitinálni és közvetíteni a mutánvad típusú vad típusú SOD1 fehérjék proteaszómális lebomlását [53]. Érdekes módon az egerek a NEDL1-et kódoló humán HECW1 gén túlnyomása miatt motoros neuron-degenerációt és izomsorvadást mutattak, amint azt ALS-ben is megfigyelték [104].
For more information:1950477648nn@gmail.com
