A neurofilamentum hasznos biomarker-e a Fabry-betegségben szenvedő nők számára?

A szérum neurofil fénylánca nem hasznos biomarker a központi idegrendszer érintettségére a Fabry-betegségben szenvedő nőknél

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

Tomasz Hołub, Kamila Kędzierska, Katarzyna Muras-Szwedziak, Michał Nowicki*

Nefrológiai, hipertóniás és vesetranszplantációs osztály, Lodzi Orvostudományi Egyetem, Lengyelország.

ÖSSZEFOGLALÁS

NeurofilamentumA könnyű lánc (NfL) szérumkoncentrációja a neurodegeneratív betegségek új, nem invazív markere. A Fabry-kór (FD) a glikoszfingolipidek felhalmozódásához vezet a szövetekben, ami a kritikus testrendszerek és szervek progresszív károsodásához vezet, beleértve a perifériás és központi idegrendszert is. Az FD-ben a neurodegenerációnak nincsenek megállapított szérummarkerei. Keresztmetszeti, egyközpontú vizsgálatunk célja annak bizonyítása volt, hogy a szérum NfL-szintje tükrözheti a kognitív károsodás súlyosságát és közvetve aközponti idegrendszera nők érintettsége az FD korábbi szakaszaiban. Tizenkét olyan nőt vettek fel, akiknél genetikai tesztek igazolták az FD diagnózisát, és 12 megfelelő egészséges alanyt. Az NfL szérumkoncentrációit minden alanynál mérték neuropszichológiai tesztekkel együtt, amelyek magukban foglalták a Mini Mental State Examination (MMSE) és a Montreali Kognitív Értékelési Skála (MoCA) skálát. Az életminőséget a Short Form Survey (SF-36) segítségével értékelték. Az FD betegek és az egészséges alanyok nem különböztek egymástól a szérum NfL koncentráció, a neuropszichológiai tesztek eredményei és az életminőség tekintetében. Szignifikáns pozitív korreláció volt az NfL és a globotriaoziloszfingozin (lizo-Gb3) koncentrációja között FD-ben szenvedő nőknél (R=0,69, p=0,01). Az NfL-koncentráció és a MoCA-pontszám között is volt összefüggés, de az MMSE-pontszám között nem. A vevő működési jellemzőinek (ROC) elemzése azt mutatta, hogy az enyhe kognitív károsodás legjobb előrejelzője mindkét csoportban az eGFR volt. Úgy tűnik, hogy a szérum NfL-koncentrációja nem jelzi előre az idegrendszeri érintettség mértékét az FD-ben szenvedő nőknél.

Kulcsszavak:biomarker, neurodegeneráció, életminőség

A Cistanche segít a jó életminőségben

1. Bemutatkozás

Fabry-kór (FD), egy rendkívül ritka lizoszómális raktározási betegség, amely X-hez kötött rendellenességként öröklődik. Az FD-t a lizoszomális alfagalaktozidáz A (-Gal A; EC 3.2.1.22) enzim hiánya okozza. Az Xq22 X kromoszómán található GLA gén egy 429 aminosavból álló prekurzort kódol, amely 398 aminosavból álló glikoproteinné alakul, amely homodimerként funkcionál. A GLA mutációja a -galaktozidáz A (-Gal A) enzim hiányához vagy hiányához vezet, amely katalizálja a globotriaozilceramid hidrolízisét.

Az alfa-Gal A hiánya a glikolipidek és a globotriaoziloszfingozin (lizo-Gb3) fokozatos felhalmozódásához vezet a test különböző sejtjeiben, ami az érintett szervek károsodásához és diszfunkciójához vezet. Az FD-ben leginkább érintett sejtek és szövetek a glomeruláris podociták, a kardiomiociták, az endothelsejtek, az érizmok, valamint a perifériás és központi idegek. Mindez a létfontosságú szervek, köztük a szív, a vesék és az idegrendszer diszfunkciójához és elégtelenségéhez vezet. A betegség súlyossága a nemtől, életkortól és a mutáció típusától függ. A klasszikus fenotípusú férfiaknál a legnagyobb a szövődmények és a korai tünetek kockázata, míg a fiatalabb nőket többnyire életük későbbi szakaszában érinti az FD (1).

Neurofilamentumoka neuronális citoszkeleton fő alkotóelemei. Molekulatömegük alapján megkülönböztették a könnyű (NfL), a köztes (NfM) és a nehéz (NfH) láncokat. Az NfL szérumkoncentrációját és a központi idegrendszeri betegségek markereként betöltött fontosságát számos közelmúltbeli tanulmány igazolta (2,3). Az idegsejtek károsodása és fiziológiai változásai aközponti idegrendszer(CNS) neurofilamentumok felszabadulását okozzák. Ez az NfL emelkedett szintjét jelenti a cerebrospinális folyadékban és végső soron a vérben, ahol a koncentrációja az NfL neuronokból történő felszabadulási sebességét tükrözi (3). Számos tanulmány erős pozitív korrelációt mutatott ki a vérben és a cerebrospinális folyadékban lévő NfL között (4). A szérum NfL-koncentrációja pozitívan korrelált a központi idegrendszer különböző betegségeinek súlyosságával, beleértve a sclerosis multiplexet, az amiotrófiás laterális szklerózist, a frontotemporális demenciát, az Alzheimer-kórt, a traumás agysérüléseket és az idegrendszer HIV-fertőzéssel összefüggő degenerációját (2).

A neurofilamentum hasznos biomarker-e a Fabry-betegségben szenvedő nők számára?

Az NfL koncentrációt befolyásoló fő fiziológiai tényező a betegek életkora. Az öregedéssel az NfL koncentrációja az egészséges alanyokban évente 2,2 százalékkal nőtt. 60 éves kor után az NfL koncentráció további jelentős növekedése figyelhető meg (5). Ezek a változások mind magának az öregedésnek, mind a társbetegségek halmozódásának tulajdoníthatók. Jól bebizonyosodott, hogy az FD-ben szenvedő betegek agya sokkal gyorsabban öregszik, mint az egészséges populációban (6). Az FD-ben szenvedő betegeknél fokozott a kognitív diszfunkció kialakulásának kockázata, és legtöbbjüknél a depresszió tünetei is jelentkeznek (7). A súlyos depresszióval diagnosztizált betegek több kognitív károsodást szenvednek, mint az általános populációban (8). Azt is kimutatták, hogy major depressziós rendellenességben magasabb NfL-szintet figyeltek meg (9). Az FD-ben azonban nem erősítették meg, hogy a kognitív károsodást depressziós tünetek okozzák, de kockázati tényezői közé tartozik a férfi nem, a klasszikus betegség fenotípusában szenvedő betegek, az alacsonyabb intelligenciahányados (IQ) és az anamnézisben szereplő stroke (10,11).

Számos klinikai tesztet fejlesztettek ki a kognitív funkciók értékelésére, amelyek mindegyike a kognitív működés meghatározott területeit értékeli, de más szempontból. A szűrővizsgálatok kulcsszerepet játszanak abban, hogy minden klinikus elvégezhesse a kognitív károsodás kezdeti értékelését. A kognitív károsodás szűrésére használt legjobban validált tesztek közé tartozik a Mini Mental State Examination (MMSE) és a Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) (12,13). Az MMSE-t és a MoCA-t használták és jól validálták az FD-ben szenvedő betegek kognitív károsodását értékelő legújabb vizsgálatokban (11,14). A vizsgálat célja annak felmérése volt, hogy az NfL szérumkoncentrációja lehet-e a korai markerközponti idegrendszerérintettség és kognitív károsodás FD-ben szenvedő nőknél.

1. táblázat A vizsgált populáció klinikai jellemzői

eGFR: becsült glomeruláris szűrési sebesség; MMSE: Mini Mental State Examination; MoCA: Montreal Cognitive Assessment Scale; SF-36: The Short Form 36 Health Survey

2. Anyagok és módszerek

A tanulmányt a Helyi Etikai Bizottság hagyta jóvá, és a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végezték. Minden beteg tájékoztatáson alapuló írásbeli beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez.

Huszonnégy alanyt vettek fel, köztük 12 nőt, akinek igazolt FD-je volt, és 12 megfelelő egészséges kontrollt. A vizsgálatot 2020 márciusa és októbere között végezték. A vizsgált populáció jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Az FD diagnózisa a -Gal A, lizo-Gb3 vérkoncentrációján és genetikai teszteken alapult. A teszteket a Dry Blood Spot módszerrel (DBS) végeztük. Az egyéni eredményeket a 2. táblázat mutatja be. A vizsgálati csoportból csak egy nő kapott enzimpótló terápiát.

A vizsgálatunkba bevont FD-s betegek három különböző családból származtak. A betegek rokonsági fokát és családfáit az 1. ábra mutatja be.

A kontrollcsoport 12 egészséges nőből állt, akiket életkoruk, iskolai végzettségük és vesefunkciójuk alapján FD-ben szenvedő nők alkottak. A kizárási kritérium a bármely betegség diagnózisa voltközponti idegrendszeraz FD-vel összefüggő fogyatékosságtól eltérő, bármely vizsgálati eljárást akadályozó fogyatékosság, mint például hallás- vagy látásvesztés, krónikus vesebetegség 30 ml/perc alatti eGFR-rel, demencia, akut funkcionális pszichiátriai rendellenesség és kontrollálatlan magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 130 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 80 Hgmm).

Minden beteg kitöltött egy életminőség-kérdőívet, a Short Form 36 Health Survey-t (SF-36), valamint a kognitív funkciókat értékelő két szűrőtesztet, a MoCA-t és az MMSE-t.

A MoCA-t és az MMSE-t gyakran használják szűrési neuropszichológiai skáláként. Az MMSE-ben a demencia diagnózisának leggyakrabban használt küszöbértéke a 24 pont vagy annál kevesebb. A MoCA teszt maximális pontszáma 30 pont; a 26 vagy több pontot elérő eredmény normálisnak minősül. A 19 és 25 közötti pontszám enyhe kognitív károsodásnak (MCI) számít (13).

Ugyanezen látogatás során éhgyomorra vért vettünk egy éjszakai pihenés után az összes résztvevőtől, hogy meghatározzuk az NfL, a kreatinin, a karbamid, a kalcium, a foszfát, a parathormon (PTH) és a vér hemoglobin szérumkoncentrációját. Az NfL koncentrációját aNeurofilamentumLight Polypeptide (NEFL) ELISA Kit (antibody-online GmbH, Aachen, Németország). A többi paramétert rutin automatizált laboratóriumi módszerekkel mértük egy helyi laboratóriumban.

Az átlagértéket és a szórást minden normális eloszlású változóra kiszámítottuk. A nem normális eloszlású változók esetében az interkvartilis tartomány (IQR) mediánértékét számítottuk ki. Az eloszlás normalitásának elemzését Shapiro-Wilk próbával végeztük, melynek eredményei alapján a parametrikus t-próbát vagy a nem paraméteres Mann-Whitney U próbát alkalmaztuk. Vevő működési jellemzői (ROC) görbéket rajzoltunk az NfL, eGFR, lyso-Gb3 és -Gal A szérumkoncentráció értékének értékelésére, ami enyhe kognitív károsodás jelenlétét jelzi a MoCA tesztben. A statisztikai elemzéshez Statistica 13.1 szoftvert használtunk.

2. táblázat: A genetikai változat típusa, a globotriaoziloszfingozin és a -galaktozidáz A koncentrációja a vérben szenvedő nőknélFabry-kór

lizo-Gb3: globotriaozilosfingozin; -Gal A - -galaktozidáz A.

1. ábra Három család családfái aFabry-kórtanulmányunkban szerepel

3. Eredmények és megbeszélés

A szérum NfL koncentrációja nem különbözött szignifikánsan a csoportok között ({{0}}, 053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0 ,09 ng/ml; p=0,9). Az FD-ben szenvedő nők vér hemoglobin-, szérum-foszfát- és PTH-szintje is hasonló volt. A szérum kalciumkoncentráció magasabb volt az FD csoportban, mint az egészséges nőkben (2,38 ± 0,08 vs. 2,28 ± 0,11 mmol/l; p=0,03). Az MMSE, MoCA és SF{20}} pontszámai is hasonlóak voltak az egyes csoportokban.

FD-ben szenvedő nőknél szignifikáns pozitív korreláció volt az életkor és a szérum PTH-koncentráció között (R=0.62, p=0.03). Ugyanez az összefüggés nem volt megfigyelhető a kontrollcsoportban.

Az FD csoportban szintén szignifikáns pozitív korreláció volt az NfL és a lizo-Gb3 koncentráció között (R=0.69, p=0.01).

A kontrollcsoportban szignifikáns negatív korrelációt találtak a szérum NfL és a hemoglobin között (R= -0.8, p=0.001) MoCA pontszám (R=-0.6, p {{6). }},04), valamint pozitív korreláció az NfL és a szérum PTH koncentrációja között (R=0.8, p=0.0009). Ezek az összefüggések nem voltak jelen az FD-ben szenvedő nőknél.

A kontrollcsoportban erős negatív korreláció volt az életkor és a MoCA pontszám között (R=-0,83, p=0,0009), valamint pozitív korreláció volt az életkor és az SF-36 pontszám között (R=0.6, p=0.04). Az FD csoportban csak az életkor és a MoCA pontszám között volt szignifikáns korreláció (R=-0.85, p=0.0004).

A ROC elemzés azt mutatta, hogy az MCI legjobb előrejelzője mindkét csoportban az eGFR volt. Az FD-ben szenvedő nők görbe alatti területe (AUC) {{0}},938 (95 százalékos CI: 0.792 - 1.083) volt, és a kontrollcsoport 0,857 (95 százalékos CI: 0.{10}}.086). A ROC-elemzés eredményeiről részletes információ a 2. ábrán található.

2. ábra Az enyhe kognitív károsodás előrejelzői és a vevő működési jelleggörbéi.

Keresztmetszeti, egyközpontú vizsgálatunk célja annak bizonyítása volt, hogy a szérum NfL-szintje tükrözheti a kognitív károsodás súlyosságát, és közvetve a központi idegrendszer érintettségének szintjét az FD korábbi szakaszaiban az idegrendszeri érintettség korábbi klinikai tünetei nélkül. A tanulmány mögött meghúzódó hipotézis az volt, hogy az FD-betegek neuronjainak károsodása az NfL koncentrációjának növekedését eredményezi a cerebrospinális folyadékban, és behatol a perifériás keringésbe, ami a szérumszint mérésével értékelhető. Loeffler T és mtsai. egérmodellben kimutatták, hogy az NfL koncentráció értékes biomarker lehet nemcsak a tipikus neurodegeneratív betegségekben, hanem más olyan betegségekben is, amelyek további neuronális komponenssel rendelkeznek, mint például a lizoszómális raktározási betegségek, például a Gaucher-kór (15). Erante D és mtsai. megerősítette, hogy az NfL jó biomarkere a neurodegenerációnak Niemann-Pick-kórban (16). Ru Y és mtsai. Az NfL-t a neurodegeneráció biomarkereként írta le a 2-es típusú neuronális ceroid lipofuscinosisban (CLN2 betegség), egy másik lizoszómális tárolási betegség. Ezek a szerzők kutyamodellben szignifikáns összefüggést mutattak ki a szérum NfL-koncentráció és a betegség progressziója között. Ettől eltérően, a vizsgálat humán részében nem tudtak összefüggést kimutatni az NfL koncentrációja és a betegek CLN2 súlyossága vagy életkora között. Azonban kimutatták, hogy az NfL koncentrációja 50 százalékkal csökkent az enzimpótló terápia megkezdése után (17).

A neurofilamentum hasznos biomarker-e a Fabry-betegségben szenvedő nők számára?

A fent idézett tanulmányok az NfL hasznosságát abiomarkeraz idegrendszer érintettsége miatt egyes lizoszómális raktározási betegségekben. Tudomásunk szerint nem végeztek hasonló vizsgálatokat FD-ben szenvedő betegeken. FD-ben a nők általában enyhébb lefolyásúak, mint a férfiak, ami az X-kromoszóma véletlenszerű inaktiválódásának köszönhető. Azonban az olyan célszervek súlyos érintettsége, mint a szív vagy a vese, meglehetősen gyakori (18). A maradék enzimaktivitás ellenére az FD-ben szenvedő nőknél az életkor előrehaladtával jellegzetes tünetek alakulnak ki, beleértveközpontiidegesrendszertünetek. A klinikai megnyilvánulások azonban változatosabbak, és a tünetek körülbelül 10 évvel később jelentkeznek, mint a férfiaknál. A korai FD-tünetek megjelenése és a helyes diagnózis közötti medián intervallum még késleltetettebb a nőknél, átlagosan 19 éves késéssel (19). A korai idegrendszeri érintettség markerének azonosítása az FD-ben szenvedő nőknél különösen klinikailag releváns lehet, mivel az ebben a betegségben szenvedő nőknél sokkal később jelentkeznek a tünetek, mint a férfiaknál, de leggyakrabban az idegrendszer érintett. Az FD tünetei jelentősen megzavarják a betegek napi működését, ami jelentősen csökkenti az élettartamot. Tanulmányok szerint a Fabry-kórban szenvedő férfiak várható élettartama 15-20 évvel, a nőké pedig 6-10 évvel rövidebb a lakosság átlagos várható élettartamához képest (20). Vizsgálatunkban nem tudtuk megerősíteni, hogy az NfL-koncentráció klinikailag hasznos biomarker az idegrendszeri érintettség mértékének felmérésére FD-ben szenvedő nőknél. Ennek oka lehet a vizsgálatba bevont betegek fiatal életkora, illetve az, hogy többségüknél nem, vagy mérsékelten jelentkeztek a betegségre jellemző tünetek az idegrendszeren kívül más szervekből. A legtöbb vizsgálati alanyunknál genetikai teszteket végeztünk a rokonaikban előforduló FD diagnózisa miatt.

A -Gal-aktivitások és a lizo-Gb3-koncentráció az FD diagnosztizálására és monitorozására általánosan használt szérummarkerek. A -Gal aktivitás mérése plazmában vagy leukocitákban, amely a férfiaknál a diagnózis laboratóriumi megerősítésének referenciamódszere, gyakran nem meggyőző olyan nőbetegeknél, akiknek enzimaktivitása az alacsonytól a normálig terjedhet. Vizsgálatunkban az FD-ben szenvedő nők 25 százalékának volt normális -Gal aktivitása, és a lizo-Gb3 koncentrációja minden esetben a normál felett volt. A nők fenotípusának variabilitásának alapja még mindig kevéssé ismert, de az X-kromoszóma-inaktiváció szerepe tűnik a legfontosabbnak (21). FD-ben a lizo-Gb3 szintje mindig emelkedett a férfiaknál, de csak 40 és 60 százalék között a nőknél. A nők lizo-Gb3 szintje az életkorral nő, és gyermekkorban a normál tartományon belül van. Ha azonban felnőtt nőknél tüneti FD gyanúja merül fel, mind a -Gal A, mind a plazma lizo-Gb3 aktivitásának mérése javítja a diagnosztikai értéket (18).

Vizsgálatunkban a lizo-Gb3 koncentrációja nem korrelált a kognitív diszfunkció diagnosztizálására validált tesztek eredményeivel és az SF-36 eredményeivel. Annak ellenére, hogy nem volt különbség az NfL-koncentrációban a vizsgálati és a kontrollcsoport között, pozitív szignifikáns korreláció volt megfigyelhető a lizo-Gb3 és az NfL koncentrációja között az FD-ben szenvedő nők populációiban. A -Gal A hiány következtében felhalmozódó lizo-Gb3 lerakódások károsítják az idegsejteket, és ezt követően gyulladást elősegítő aktivitást okoznak (22, 23). Lehetséges, hogy a betegség korai diagnosztizálása és a korábbi neurológiai tünetek hiánya miatt vizsgálati csoportunkban a neurodegeneráció kockázata alacsony volt, így a szérum NfL-koncentrációjában nem volt különbség a két csoport között.

Az eddig végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az FD-ben szenvedő betegek jelentős kognitív zavarokkal rendelkeznek (24). A legtöbb tanulmány a kognitív funkciók FD során bekövetkező változásait a glikoszfingolipidek agyi keringésben történő felhalmozódásának tulajdonította (25). Vizsgálatunkban azonban nem találtunk összefüggést a lizo-Gb3 koncentrációja és a kognitív károsodás között. Számos pszichológiai tesztet fejlesztettek ki a kognitív károsodások klinikai gyakorlatban történő szűrésére. Különböznek érzékenységükben és specifikusságukban. A kognitív károsodás diagnosztizálásában leggyakrabban használt szűrővizsgálat az MMSE. Körver S, et al. kimutatta, hogy az MMSE nem tette lehetővé az MCI szűrését FD-ben szenvedő betegeknél, és elveszítheti prediktív értékét, ha a kognitív károsodás enyhébb, kevésbé elterjedt és túlnyomórészt a végrehajtó tartományban fordul elő, ahogy az FD esetében is előfordul (14). Eredményeink összhangban vannak azzal a megállapítással, hogy az MMSE nem tudja pontosan megkülönböztetni a finom kognitív károsodásban szenvedő betegeket a klinikailag kimutatható kognitív károsodással nem rendelkező betegektől. Ezért az MCI kockázatának kitett vagy korai stádiumú demenciában szenvedő populációkban a MoCA-t előnyben kell részesíteni az MMSE-vel szemben. Egy Körver S, et al. A MoCA kérdőív az FD-ben szenvedő betegek 21 százalékát minősítette MCI-snek, szemben a referenciacsoport 11 százalékával (14). Ezek az adatok összhangban vannak eredményeinkkel. Vizsgálatunkban több beteget azonosítottunk MCI-vel a MoCA teszttel, mint az MMSE-vel.

Vizsgálatunkban az MMSE és a MoCA teszt átlagos pontszáma hasonló volt az FD nők és a kontroll alanyok esetében. Löhle M, et al. A kognitív funkciókat vizsgáló tesztekben sem találtak szignifikáns különbséget az FD-s betegek és az egészséges alanyok között. Vizsgálati csoportjuk nagyobb volt, nőket és férfiakat egyaránt tartalmaztak az FD különböző stádiumaiban, klasszikus és késői típusban egyaránt (11). Ezzel szemben vizsgálatunkban csak olyan nők vettek részt, akiknek semmilyen jele nem voltközpontiidegesrendszerbevonása.

Vizsgálati eredményeink azt mutatják, hogy sem a depresszió, sem a betegség súlyossága, az FD tünetei óta eltelt idő és az enzimaktivitás nem jelez előre kognitív diszfunkciót. Az elemzés nem talált összefüggést a kognitív károsodás és a teszteredmények között

A vesebetegség az FD egyik fő szövődménye, és a glikoszfingolipidek folyamatos felhalmozódásával jár a nefronban. Ez a GFR fokozatos elvesztéséhez és végül veseelégtelenséghez vezet. A vese és az agy hasonló hemodinamikai képességekkel rendelkezik, mint például a mikrocirkuláció vasoregulációja. Tanulmányok kimutatták, hogy az alacsonyabb eGFR a krónikus fehérállományi hiperintenzitás (CWMH) súlyosbodásával járt együtt, és a stabilabb eGFR-rel rendelkező betegeknél kevesebb volt a stroke, mint a gyorsan progresszív vesebetegségben szenvedőknél (26). Tanulmányunk azt is sugallja, hogy az eGFR szintek fontosak az MCI előrejelzőjeként ebben a betegcsoportban. Ezért indokolt további kutatás az eGFR-szintek és az MCI közötti kapcsolatra FD-betegeknél (9).

A neurofilamentum hasznos biomarker-e a Fabry-betegségben szenvedő nők számára?

Vizsgálatunkban nem mutattunk ki összefüggést az FD-ben szenvedő nők emelkedett szérum kalciumszintje és a szérum PTH között. Egy korábbi tanulmányban a szerzők a GlatmTg (CAG-A4GALT) egérmodell segítségével próbálták feltárni a kalcium-foszfát zavarok patomechanizmusát FD-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálati eredmények összefüggést mutattak ki a hypercalcaemia és a hypercalciuria, valamint a másodlagos hyperthyreosis között (27). Ez arra utalhat, hogy az FD-ben szenvedő betegeknél fokozott a felgyorsult csontreszorpció és az osteomalacia kockázata (28).

Vizsgálatunknak korlátai vannak, mivel az NfL koncentrációját csak a perifériás keringésben mértük. Korábbi vizsgálatok azonban kimutatták, hogy az NfL koncentrációja a vérben erősen korrelál a cerebrospinális folyadékban lévő koncentrációjával (29, 30). Egy másik korlát egy kis vizsgálati csoport, amely a betegség rendkívül alacsony előfordulási gyakoriságának a populációban, valamint annak a következménye, hogy csak olyan nőbetegeket választottak ki, akiknél nem jelentkeztek a betegség előzetes jelei.központi idegrendszeraz FD-re jellemző érintettség.

4. Konklúziók

Vizsgálatunk eredményei nem erősítették meg az FD-ben szenvedő nők idegrendszeri érintettségének mértéke és a szérum NfL-szint közötti összefüggést. Ezért a szérum NfL nem tekinthető a kognitív károsodás hasznos markerének ebben a betegségben. Vizsgálatunk azt is kimutatta, hogy a MoCA az előnyben részesített teszt az enyhe kognitív károsodás kimutatására FD-ben.

Finanszírozás: A tanulmányt a Lodzi Orvostudományi Egyetem 503/1-151-02/503-01 számú ösztöndíja támogatta.

Összeférhetetlenség: A szerzőknek nincs nyilvánosságra hozandó összeférhetetlensége.

Hivatkozások

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Fabry-betegség szűrése vesebetegségben: keresztmetszeti vizsgálat férfiak és nők körében. Kidney Blood Press Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilament levels as biomarker in asymptomatic and symptomatic familial amiotróf laterális szklerózis. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments as biomarker in neurological disorders . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. A magas szérum neurofilamentum könnyű lánc normalizálódik a vérképző őssejt transzplantáció után SM-ben. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. A szérum neurofilament könnyű lánc szintjei normál öregedésben és kapcsolatuk morfológiai agyi változások. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Kognitív funkció a Fabry betegséggel öregedő felnőtteknél: eset-kontroll megvalósíthatósági tanulmány telefonos értékelések segítségével. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depresszió Fabry-kórban szenvedő felnőtteknél: gyakori és aluldiagnosztizált probléma. J Inherit Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitív károsodás a depresszióban: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Stroke and krónikus vesebetegség Fabry-kórban. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitív károsodások és szubjektív kognitív panaszok Fabry-kórban: országos tanulmány és a szakirodalom áttekintése. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. A neurodegeneráció klinikai prodromái Anderson-Fabry-kórban. Ideggyógyászat. 2015; 84:1454-1464.

12. Tombaugh TN, McIntyre NJ. A mini mentális államvizsga: átfogó áttekintés. J Am Geriatr Soc. 1992; 40:922-935.

13. Zhuang L, Yang Y, Gao J. Kognitív értékelési eszközök enyhe kognitív károsodások szűréséhez. J Neurol. 2021; 268:1615-1622.

14. Körver S, van de Schraaf SAJ, Geurtsen GJ, Hollak CEM, van Schaik IN, Langeveld M. A mini mentális állapotvizsgálat nem szűri ki pontosan az objektív kognitív károsodást Fabry-kórban. JIMD Rep. 2019; 48:53-59.

15. Loeffler T, Schilcher I, Flunkert S, Hutter-Paier B. Neurofilament-light chain as biomarker of neurodegenerative and ritka betegségek magas transzlációs értékkel. Front Neurosci. 2020; 14:579.

16. Eratne D, Loi SM, Li QX, Varghese S, McGlade A, Collins S, Masters CL, Velakoulis D, Walterfang M. A cerebrospinális folyadék neurofilamentum könnyű lánca emelkedett Niemann-Pick C típusban a pszichiátriai rendellenességekhez és az egészséges kontrollokhoz képest a kezelésre adott válasz jelzője lehet. Aust NZJ Pszichiátria. 2020; 54:648-649.

17. Ru Y, Corado C, Soon RK, Jr, Melton AC, Harris A, Yu GK, Pryer N, Sinclair JR, Katz ML, Ajayi T, Jacoby D, Russell CB, Chandriani S. A neurofilament könnyű lánc kezelés- reagáló biomarker a CLN2 betegségben. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2437-2447.

18. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, Garnotel R, Bedreddine N, Catros F, Ancellin S, Lidove O, Gaches F. Mikor és hogyan diagnosztizáljuk a Fabry-kórt a klinikai gyakorlatban. Am J Med Sci. 2020; 360:641-649.

19. Godel T, Köhn A, Muschol N, Kronlage M, Schwarz D, Kollmer J, Heiland S, Bendszus M, Mautner VF, Baumer P. Dorsalis root ganglia in vivo morphometry and perfusion in female patients with Fabry disease. J Neurol. 2018; 265:2723-2729.

20. Nowicki M, Bazan-Socha S, Blazejewska-Hyzorek B, Gellert R, Imiela J, Kazmierczak J, Klopotowski M, OkoSarnowska Z, Pawlaczyk K, Ponikowski P, Slawek J, Sykut-Cegielska J, Witkowski D, Zwolinska A. Enzimpótló terápia Fabry-kórban Lengyelországban: álláspont. Pol Arch Intern Med. 2020; 130:91-97.

21. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP. X-kromoszóma inaktiváció Fabry-kórban szenvedő nőbetegeknél. Clin Genet. 2016; 89:44-54.

22. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R., Fossati CA, Rozenfeld PA. Magasabb apoptotikus állapot Fabry-kór perifériás vér mononukleáris sejtjeiben.: globotriaozilceramid hatása. Mol Genet Metab. 2011; 104:319- 324.

23. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. A Fabry-kór perifériás vérének immunsejtjei gyulladásos citokineket bocsátanak ki: a globotriaozilceramid szerepe. Mol Genet Metab. 2013; 109:93- 99.

24. Elstein D, Doniger GM, Altarescu G. Kognitív tesztelés Fabry-kórban: pilot egy rövid számítógépes értékelő eszközzel. Isr Med Assoc J. 2012; 14:624-628.

25. Ferraz MJ, Kallemeijn WW, Mirzaian M, Herrera Moro D, Marques A, Wisse P, Boot RG, Willems LI, Overkleeft HS, Aerts JM. Gaucher-kór és Fabry-kór: új markerek és betekintések a patofiziológiába két különböző glikoszfingolipidóz esetében. Biochim Biophys Acta. 2014; 1841:811-825.

26. Oksala NK, Salonen T, Strandberg T, Oksala A, Pohjasvaara T, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Az agyi kisérbetegség és a vesefunkció előrejelzése hosszú távú túlélést jelez akut stroke-ban szenvedő betegeknél. Stroke. 2010; 41:1914-1920.

27. Maruyama H, Taguchi A, Mikame M, Lu H, Tada N, Ishijima M, Kaneko H, Kawai M, Goto S, Saito A, Ohashi R, Nishikawa Y, Ishii S. Alacsony csont ásványi sűrűség a másodlagos hyperparathyreosis miatt a Fabry-kór Gla(tm)Tg(CAG A4GALT) egérmodellje. FASEB Bioadv. 2020; 2:365-381.

28. Germain DP, Benistan K, Boutouyrie P, Mutschler C. Osteopenia és osteoporosis: a Fabry-betegség korábban nem ismert megnyilvánulásai. Clin Genet. 2005; 68:93- 95.

29. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmeström C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. A betegség aktivitásának monitorozása sclerosis multiplexben a szérum neurofilament könnyű lánc fehérje segítségével . Ideggyógyászat. 2017; 89:2230-2237.

30. Bavato F, Cathomas F, Klaus F, Gütter K, Barro C, Maceski A, Seifritz E, Kuhle J, Kaiser S, Quednow BB. Megváltozott neuroaxonális integritás skizofréniában és major depressziós rendellenességben, neurofilament könnyű lánccal értékelve a szérumban. J Psychiatr Res. 2021; 140:141-148.