Az Arbovirus Midgut szökését befolyásoló tényezők a szúnyogokban
Oct 27, 2023
Absztrakt: A szúnyogok által terjesztett arbovirális betegségek jelentős morbiditást és halálozást okoznak a világ nagy részén. Ezeknek a betegségeknek a gyógyszeres kezeléssel és védőoltással történő kezelése és megelőzése gyakran korlátozott, ami ideálissá teszi az arbovírusok vektorszintű leküzdését. Az arbovírus elterjedésének megakadályozásának egyik módja az lenne, ha megakadályozzuk, hogy vektora elterjedt fertőzést fejlesszen ki, ami szükséges ahhoz, hogy a vírus eljuthasson a szúnyog nyálába, hogy potenciálisan átterjedhessen egy új gazdaszervezetbe. A szúnyog középső bélrendszere egy ilyen lehetőséget biztosít az arbovírus megállítására. Évek óta ismert, hogy bizonyos arbovírus-vektor kombinációkban vagy bizonyos körülmények között az arbovírus képes megfertőzni és szaporodni a középbélben, de nem tud kiszabadulni a szövetből, hogy disszeminált fertőzést okozzon. Ezt a helyzetet középső menekülési akadálynak nevezik. Ha jobban megértjük, miért fordul elő ez az akadály, az segíthet a tájékozottabb ellenőrzési stratégiák kidolgozásában. Ebben az áttekintésben megvitatjuk, hogy a bélközépi menekülési gát hogyan járul hozzá a vírus-vektor specifitáshoz, és milyen lehetséges mechanizmusok teszik lehetővé ennek a gátnak a leküzdését a sikeres vírus-vektor kombinációkban. Több olyan ismert tényezőt is tárgyalunk, amelyek növelik vagy csökkentik a bélközép kiszökésének valószínűségét.
A cistanche-kiegészítés előnyei – az immunitás növelése
Kulcsszavak: arbovírus; szúnyog; középbél; RNSi; apoptózis; bazális lamina; vírusellenes immunitás
1. Bemutatkozás
A szúnyogok által terjesztett arbovirális betegségek továbbra is veszélyeztetik az emberiség jelentős részének egészségét és biztonságát. Az elmúlt néhány évtizedben számos pusztító arbovírus újból megjelent, köztük a Zika, a sárgaláz, a dengue-láz és a chikungunya [1–4]. E betegségek fenyegetettsége növekszik, és számos modell azt jósolja, hogy az éghajlatváltozás lehetővé teszi a kórokozó-átvivő fajok elterjedését olyan régiókban, amelyek korábban alkalmatlanok voltak a túlélésükre [5,6]. E sürgető fenyegetés ellenére még mindig sok az ismeretlen arról, hogy az arbovírusok hogyan lépnek kölcsönhatásba ízeltlábú vektoraikkal. Az egyik különösen bosszantó rejtély, hogy a vírusok miért specifikusak bizonyos vektorokra. Ez valószínűleg számos genetikai és környezeti tényezőnek köszönhető, amelyek minden arbovírus-vektor kombinációra egyediek lehetnek. Mindazonáltal, ha elkezdjük megérteni, hogy az egyik vektor miért képes hatékonyan továbbítani a vírust egyik gazdaszervezetről a másikra, és miért nem egy másik, akkor hatékony stratégiákat fedezhetünk fel az arbovirális betegségek átvitelének megállítására a vektor szintjén. A vírus-vektor kölcsönhatások specifikusságának szemléltetésére vegyük figyelembe, hogy az Egyesült Államokban több mint 200 szúnyogfaj él, de ezek közül csak körülbelül 12-ről ismert, hogy fontos a betegségek átvitelében [7]. Természetes környezetben annak oka, hogy egyes arbovírusokat nem terjesztenek bizonyos szúnyogfajok, részben a földrajzi elterjedés vagy a gazdaszervezet táplálkozási preferenciáinak inkompatibilitásának tudható be. Ez azonban nem magyarázza meg teljesen a vírus-vektor specifitást, mivel még ha a tartomány és a viselkedés összhangban van, ez nem garantálja az arbovírus átvitelének képességét. Ezzel szemben néhány szúnyogfaj kísérletileg megfertőzhető olyan arbovírusokkal, amelyekről nem ismert, hogy természetes vektorok, amint azt az Aedes aegypti Sindbis vírussal (SINV) végzett sikeres laboratóriumi fertőzései bizonyítják [8]. Kimutatták, hogy a szúnyogok azon képességét, hogy egy adott vírust vagy annak vektorkompetenciáját terjesztik, a szúnyog és a vírus genotípusa közötti komplex kölcsönhatások határozzák meg [9]. A vektorkompetencia nem statikus; például azt találták, hogy a chikungunya vírus (CHIKV) genomjában egyetlen mutáció javítja az Aedes albopictus kompetenciáját a vírussal szemben [10,11]. Ez az alkalmazkodás növelte a járványkitöréseket és a CHIKV földrajzi elterjedését [12].
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez
【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Számos tényezőről kimutatták, hogy befolyásolja a vektorok bizonyos arbovírusok átviteli képességét (ebben az áttekintésben a hematofágián keresztül történő horizontális átvitelre összpontosítunk, és figyelmen kívül hagyjuk a vertikális átvitelt, amely bizonyos arbovírusok esetében is fontos lehet). Az egyik jobban tanulmányozott tényező a szöveti gátak jelenléte a vektoron belül, amelyeket a vírusnak le kell győznie ahhoz, hogy egy új gazdaszervezetbe átkerüljön (lásd [13]). Ezek a korlátok közé tartozik a bélközép fertőzési gát, a bélközép menekülési gát, a nyálmirigy fertőzés gátja és a nyálmirigy menekülési gátja (1. ábra). A sikeres vírusnak le kell győznie a bélközép-fertőzési gátat azáltal, hogy képes bejutni a szúnyogok bélhámjának sejtjeibe és ott szaporodni, miután vérlisztbe kerül. Ezután le kell győznie a bélközép menekülési akadályát azáltal, hogy kilép a középbélből, és megfertőzi a többi szúnyogszövetet. Hasonlóképpen, a vírusnak le kell győznie a nyálmirigy gátjait azáltal, hogy megfertőzi a nyálmirigy-hámsejteket, és ki kell menekülnie azokból, hogy a nyálban továbbadjon, amikor a szúnyog legközelebb vért vesz egy új gazdaszervezettől. Ha egy vírus nem képes legyőzni ezeket a szöveti akadályokat, akkor nem fog átterjedni.
1. ábra. Az arbovírus fertőzés szöveti akadályai. A bélközépi fertőzési gát (bal alsó sarokban) akkor fordul elő, ha a vírusok nem tudnak bejutni a bélközéphámsejtekbe, vagy nem tudnak szaporodni azokban. Ezzel szemben a középbél menekülési gátja (jobbra lent) akkor fordul elő, amikor a vírusok képesek megfertőzni és szaporodni a bélközépsejtekben, de nem terjednek ki ebből a szövetből. A nyálmirigy fertőzési gát (bal felső rész) akkor fordul elő, ha a vírus nem képes megfertőzni a nyálmirigy sejtjeit, míg a nyálmirigy menekülési gátja (jobb felső) akkor fordul elő, ha a vírus nem tud átjutni a nyálba. Az ábra a Biorender.com segítségével készült
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az arbovírus és a szúnyog középső bélének kölcsönhatása jelentős hatással van arra, hogy a vírus végül átterjedhető lesz-e. Míg a bélközépi fertőzési gát gyakran a vírus-receptor inkompatibilitásnak vagy a középbélben kialakuló immunválasznak tulajdonítható, a bélközépbéli menekülési gát rejtélyesebb. A vírus, amely a bélközépi menekülési gáton találkozik, sikeresen képes megfertőzni és szaporodni a bélközéphámsejtekben, de nem jut el semmilyen más szövethez, és nem képes továbbadni. Ez a gát kiaknázását ígéretes eszközzé teszi az arbovírus elleni védekezésben. Alapvető ismereteink azonban arról, hogy mi képezi a bélközépi menekülési akadályt, és hogyan győzzük le ezt az akadályt, sajnálatos módon nem teljes. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy nincs egyetlen olyan tényező, amely lehetővé teszi a bélközép kiszökését, hanem olyan tényezők összessége, amelyek illeszkednek a sikeres vírus-v-vektor kombinációkhoz. Ebben az áttekintésben több olyan ismert tényezőt szeretnénk megvitatni, amelyek befolyásolják a bélközép menekülését. Először megvitatjuk azokat a jelentős akadályokat, amelyeket a középbél jelent a vírus számára, és megvizsgálunk néhány alternatív hipotézist a terjedésről. Ezután megkíséreljük feltárni azt a sok külső, vírusos és vektoros tényezőt, amelyek úgy tűnik, befolyásolják, hogy a bélközép megszökik-e.
2. A Midgut Escape útvonalai
Ahhoz, hogy a vírus kiszabaduljon a középbélből, nemcsak magát a középbélhámot kell legyőznie, hanem át kell haladnia a középbél alatti sűrű rostos extracelluláris mátrixon, az úgynevezett bazális laminán (1. ábra). A pórusok a középbél alaplemezében kisebbek, mint a legtöbb arbovírus [14]. Emiatt számos javaslat született arra vonatkozóan, hogy egy vírus pontosan hogyan tudja leküzdeni ezt az akadályt, amely magában foglalja a bélben való elhelyezkedést vagy a terjedési mechanizmust. Az előbbi kategóriában két fő gondolat található: (1) a disszemináció a szívből/intussuscepted előbélből történik; és (2) a disszemináció a hátsó középbélből történik. Emellett hipotézisek is léteznek arról, hogy a vírus hogyan képes átjutni az extracelluláris mátrixon/alaplemezen: (1) a virionok átjuthatnak olyan réseken, amelyek elég nagyok ahhoz, hogy ezt közvetlenül lehetővé tegyék; vagy (2) egy másik szövet, például a légcső behatol ebbe a rétegbe, lehetővé téve a virionok kijutását a középbélből anélkül, hogy a bazális laminán kellene navigálniuk [13]. Fontos megjegyezni, hogy ezek az elképzelések nem feltétlenül zárják ki egymást, és az is lehetséges, hogy a különböző vírus–v–vektor kombinációkban eltérő terjedési mechanizmusok léteznek. Mivel a hátsó középbél a véremésztés helye a szúnyogoknál, és a legtöbb arbovírus ezt a szövetet fertőzi meg, általában úgy gondolják, hogy ez a terjedés elsődleges helye [15–18]. Az a gondolat, hogy a bazális laminában olyan rések vagy pórusok lehetnek, amelyek elég nagyok ahhoz, hogy a vírusok áthaladjanak rajta, az egyik legkorábbi hipotézis volt a bélközépső kiszökéssel kapcsolatban [14]. A szúnyogközépbél tágulása a vérliszt lenyelése után nyilvánvaló kérdéseket vet fel azzal kapcsolatban, hogy ez a nyújtás mit tesz a bazális lamina szerkezetével. Ennek ellenére a kiszabaduló virionokkal kapcsolatos egyértelmű rések a bazális laminában nem azonosítottak véglegesen. Azonban egyre több bizonyíték utal arra, hogy a bazális lamina szerkezeti változásai egy lehetséges menekülési útvonalat eredményezhetnek. Például vírustartalmú vérétel elfogyasztása után módosított bazális laminát, amely porózusabbnak vagy torzabbnak tűnik, és a zsigeri izmokhoz kapcsolódik [19,20]. Ennek ellenére az arbovírus a középbélből való kiszabadulása gyakran napokig tart (a vírus típusától függően), így a szerkezeti változásoknak elég hosszú ideig kell fennmaradniuk ahhoz, hogy ez megtörténjen. Ezt az elképzelést alátámasztva egy vérlisztben adott arany nanorészecskéket használó tanulmányban azt találták, hogy a bazális lamina hálószélessége a vérliszt megemésztése után is kitágult [21]. A bazális lamina bizonyos károsodása összefüggésbe hozható a sejtdegenerációval, amint azt Weaver és munkatársai leírták, akik azt találták, hogy a középbélben kóros elváltozások következtek be az Eastern equine encephalitis vírus (EEEV) által fertőzött Culiseta melanura esetében, beleértve bizonyos sejtdegenerációt, amely a bazális lamina károsodás [22]. A bazális laminán áthaladva a vírus közvetlenül a hemocoelbe kerülhet, ami lehetővé tenné, hogy a vírus további szövetekhez férhessen hozzá, vagy a vírusnak meg kell fertőznie egy másik szövetet, például a légcsövet, mielőtt továbbterjedne. Míg a bazális lamina hézagai továbbra is életképes és alátámasztott hipotézisek a bélközép meneküléséről, további vizsgálatokra lesz szükség a meggyőző bizonyítékok előállításához.
Az emésztőrendszer több elülső régióját is bevonták a terjedés helyeként. Ebben a hipotézisben a szív vagy az intussusceptált előbél megfertőződik, majd a vírus átjuthat a hemocoelbe vagy egy másik szövetbe, például a légcsőbe. A kardia a középbél és az előbél találkozásánál található szerv, amely mindkét típusú szövetből származó sejteket tartalmaz, és szorosan kapcsolódik a légcsőhöz és az izmokhoz. Módosult bazális lamina veszi körül, amely porózusabbnak tűnik, és így jobban megengedi a vírusok elszökését [23]. Az az elképzelés, hogy ez a régió fontos lehet az elterjedt fertőzés szempontjából, abból a megfigyelésből ered, hogy amikor a Culex pipiens szúnyogokat Rift Valley-láz vírussal (RVFV) etették, a legtöbb szúnyognál, amelyeknél nem alakult ki elterjedt fertőzés, vírust észleltek a középbélben, és ez sikerült is. az intussusceptált előbélben nem volt fertőzés, míg a legtöbb disszeminált fertőzéssel rendelkező szúnyognak fertőzött sejtjei voltak ebben a régióban [24]. A további vizsgálatoknak sikerült képeket rögzítenie a kardinális hámsejtekből bimbózó virionokról, valamint e sejtek bazális labirintusában és mátrixában lévő virionokról [23]. A szájon át és mellkason fertőzött szúnyogok fertőzési mintáinak tanulmányozásával a tanulmány szerzői azt sugallták, hogy a szívsejtek fertőzése a vírus átterjedéséhez vezet a intussusceptált előbélbe, és esetleg a bél további elülső régióiba, mielőtt továbbterjedne a hemocoel a mátrix nagyobb réseit kihasználva [23]. Ez azonban nem valószínű út minden vírus-vektor kombinációban. Például a dengue-láz vírus-2 (DENV-2) esetében nem figyelték meg folyamatosan, hogy megfertőzze a szívet az Ae-ben. aegypti szúnyogok [18] és bár a West Nile vírus (WNV) antigénjét a Culex pipiens quinquefasciatus szúnyogok szívében és intussusceptált előcsövében mutatták ki, ez a megjelenés megközelítőleg a nyálmirigyekben való megjelenéssel egy időben következett be [16]. Így ez az anatómiai hely kritikus szerepet játszhat egyes vírusok elterjedésében, míg másokban alig vagy egyáltalán nem. A vírusnak a középbélből való kijutásának másik módja lehet a légcsőrendszeren keresztül, amely a szúnyog egész testére kiterjed, és biztosítja a gázcserét. A túléléshez minden rovarszövetnek szoros kapcsolatban kell lennie a légcső ágaival, beleértve a középbélt is. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a légcső a bélközépső menekülési útvonala lehet más típusú rovarvírusok számára más rovarokban; nevezetesen, a bakulovírusokról kimutatták, hogy ezt az utat használják lepkölárváknál [25,26]. A bizonyítékok arra, hogy az arbovírusok ezt az utat használják szúnyogoknál, nem olyan meggyőzőek; mindazonáltal egyes tanulmányok, például az alábbiakban tárgyaltak, azt mutatták, hogy ez életképes hipotézis lehet. Fontos, hogy a vizsgálatok kimutatták, hogy a légcsövek behatolhatnak a középbél alaplemezébe a szúnyogoknál, biztosítva a bélközépi meneküléshez szükséges közelséget [19,27]. Úgy tűnik, hogy a légcsősejtek fertőzése számos arbovírusban is előfordul, mint például a DENV, a venezuelai lovak agyvelőgyulladás vírusa (VEEV) és az RVFV [18,19,27]. Ennek a hipotézisnek a legközvetlenebb bizonyítékai egy olyan tanulmányból származnak, amely arra a következtetésre jutott, hogy a hemocoelbe fecskendezve a VEEV-nek meg kellett fertőznie a légcsövet és az izmokat, mielőtt a bélközép fertőzés bekövetkezhetett [19]. A tanulmány egyik fő figyelmeztetése az, hogy a vírus ellentétes irányú mozgását vizsgálta, ami tükrözheti a természetes folyamatokat, de lehet, hogy nem. Ezzel szemben egy másik, CHIKV-t használó tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a légcsőfertőzés nem volt szükséges lépés a vírus terjedésében [20]. Fennáll annak a lehetősége, hogy a légcső részvétele a bélközépi szökésben relevánsabb bizonyos vírus-vektor kombinációkban, mint például a fent említetteknél, és fontossága további kutatásokkal jobban megérthető.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
3. A Midgut Escape-et befolyásoló tényezők
Mindegyik szöveti gát akadályt jelent a vírus átvitelében, és ha többet megtudunk ezekről a korlátokról, betekintést nyerhetünk az arbovirális betegségek leküzdéséhez. Függetlenül a bélközépi menekülés pontos mechanizmusától, a bélközépi menekülési akadályok jelenségét évtizedek óta figyelték meg az arbovírusok és szúnyogfajok széles körében (1. táblázat) [28–32]. A bélközépső menekülési akadály tanulmányozása nem egyszerű, mivel jelenléte vagy hiánya szinte soha nem abszolút érvényű egy adott populáción belül, és a bélközépi menekülési akadályt mutató szúnyogok százalékos aránya nagymértékben változhat egy olyan faj különböző populációiban, amelyek egyes tagjairól ismert. képes egy adott vírust továbbítani. Például egy tanulmány, amely a különböző Ae-k érzékenységét vizsgálta. Aeg ypti populációi az Egyesült Államokban és Mexikóban a DENV-ig azt találták, hogy a bélközépső menekülési gáttal rendelkező szúnyogok százalékos aránya 4-43% között változott [30]. Mind az adott arbovírus, mind a szúnyogfaj genetikai és fizikai tulajdonságai, valamint a környezeti tényezők a sok olyan összetevő között szerepelnek, amelyek szerepet játszanak a bélközépi menekülésben. A legfontosabb ismert tényezők áttekintését a következő bekezdések tárgyalják.
1. táblázat. Példák vírus-vektor kombinációkra, amelyek bélközépső menekülési akadályt mutatnak.
3.1. Külső tényezők
Jól bebizonyosodott, hogy a környezeti tényezők befolyásolhatják, hogy a vírus képes-e kiszabadulni a szúnyog középső béléből. Az egyik legjobban tanulmányozott tényező a hőmérséklet, de a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy más környezeti összetevők, például a rovarirtó szer expozíció és a lárvasűrűség is fontos szerepet játszhatnak.
Hőfok
A hőmérséklet hatását a bélközép kiszökésére szúnyogfajok és arbovírusok számos különböző kombinációjában kimutatták. Azt találták, hogy amikor a kifejlett Culex pipiens szúnyogokat WNV-vel fertőzték meg, és magasabb hőmérsékleten tartották (28 ◦C és 30 ◦C között), a bélközépi menekülés gyorsabban ment végbe, és végül több szúnyogban alakult ki elterjedt fertőzés, mint az alacsonyabb hőmérsékleten tartott szúnyogoknál. hőmérsékletek (18 ◦C és 26 ◦C között) [35,36]. Kimutatták, hogy ez a hatás a vektorok és vírusok más kombinációira is kiterjed, beleértve az Ae-t is. albopictus DENV-vel fertőzött [37], Ae. aegypti CHIKV-val [38], és Culex St. Louis encephalitis vírussal (SLEV) [39]. Ezeknek az eredményeknek több oka is felmerült, köztük az, hogy a magasabb hőmérséklet fokozhatja a vírus replikációját a középbélben, vagy megnövekedett középbél permeabilitást okozhat. A hőmérséklet hatását bonyolítják a szúnyogok és vírusok genetikai különbségei. Kimutatták, hogy egyes szúnyogtörzsek és egyes vírustörzsek esetében a hőmérséklet kevésbé befolyásolja a bélközép kiszabadulását, míg másokra nagyobb hatással van [38,40]. A kifejlett szúnyogok tárolási hőmérsékletén kívül a lárvafejlődés során fellépő hőmérséklet végső soron befolyásolhatja a vírus bélközép-szökését. Az egyik tanulmány az Ae. albopictus és CHIKV azt találta, hogy a lárvák alacsonyabb hőmérsékleten történő tenyésztése a felnőtteknél megnövekedett terjedési sebességgel jár [41]. Ezzel szemben egy másik tanulmány azt találta, hogy alacsony lárvasűrűség mellett a megnövekedett hőmérséklet növeli a SINV terjedési sebességét felnőtt Ae-ben. aegypti; magas lárvasűrűség esetén azonban nem volt különbség a terjedésben [42]. A szerzők azt feltételezték, hogy a lárva hőmérséklete megváltoztathatja a felnőtt szúnyogok immungénexpresszióját, így az alacsony hőmérsékleten nevelt szúnyogok kevésbé kompetens vektorok. Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy további kutatásokra van szükség, amelyek azt vizsgálják, hogyan befolyásolják a vektorkompetenciát a lárva környezeti tényezők különböző kombinációi.
A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert
Peszticideknek való kitettség
Egy másik környezeti tényező, amely befolyásolhatja a bélközép kijutását, a kémiai vagy biológiai peszticideknek való kitettség. A peszticidek nem szándékos mellékhatása lehet a megnövekedett terjedési arány a szubletális szinten kitett szúnyogoknál, amint ezt számos tanulmány kimutatta. A bifentrinről kimutatták, hogy növeli a Zika-vírus (ZIKV) terjedési arányát az Ae-ben. albopictus, különösen erős hatással idősebb szúnyogoknál [43]. Úgy tűnik azonban, hogy ugyanaz a rovarirtó szer csekély hatással van a DENV terjedésére [44]. A szubletális inszekticid expozíció különösen fontos lehet a vektorok kompetenciája szempontjából, amikor a lárvák expozíciónak vannak kitéve, mivel a lárvák malationnak való kitettsége növeli a SINV terjedési arányát [45,46]. Ennek egyik lehetséges oka az lehet, hogy a lárvák ezeknek a rovarirtó szereknek való kitettsége a kifejlett bélközép deformitását eredményezi, amint azt kimutatták, amikor a szúnyoglárvák ki vannak téve a spinosad rovarirtó szernek [47]. Azt is kimutatták, hogy a lárvák szubletális expozíciója a Bacillus thuringiensis subsp. israelensis a DENV terjedésének növekedését okozta, bár ez baktériumtörzs-specifikus volt [48]. Egyre fontosabb lesz ennek a lehetséges mellékhatásnak a figyelembe vétele, amikor a betegség vektorával fertőzött területeket rovarölő szerekkel kezelik.
Lárvasűrűség/verseny
Kimutatták, hogy más lárvák környezeti körülményei is befolyásolják a bélközép menekülését, egyes tanulmányok pedig összefüggést sugallnak a lárvasűrűség és a vírus terjedési aránya között felnőtteknél. Egy tanulmányban, amikor Ae. az albopictus szúnyoglárvák nagyobb sűrűséggel nevelkedtek, a kifejlett szúnyogok nagyobb arányban terjedtek el; ez a hatás azonban nem volt látható Ae. aegypti szúnyogok. Nem világos, hogy pontosan mi okozza ezt a különbséget. A tanulmány szerzői azt találták, hogy a denzitáskezelés negatívan korrelált a szúnyogok méretével, és úgy érveltek, hogy a terjedési arány összefüggésbe hozható azzal, hogy a kisebb szúnyogok jobb vektorok [49]. Egy másik tanulmány azonban kimutatta, hogy az Ae. albopictus és Ochlerotatus triseriatus Oc túléléséhez vezetett. A triseriatus szúnyogok nagyobbak, és nagyobb valószínűséggel fejlődnek ki a La Crosse vírus által okozott disszeminált fertőzésben [50]. Ez azt mutatja, hogy mind a fajok közötti, mind a fajon belüli versengés végső soron befolyásolhatja a vektorkompetenciát, és ez a hatás nem feltétlenül függ össze teljesen a mérettel.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
3.2. Szúnyogtényezők
Évek óta nyilvánvaló, hogy egyes szúnyogfajok nem valószínű, hogy terjesztenek bizonyos vírusokat a terjedést megakadályozó bélközépi menekülési gát miatt [28,33,51]. Számos tanulmány vizsgálta, hogy milyen szúnyogtényezők járulnak hozzá ennek a gátnak a létezéséhez, de gyakran nehéz elkülöníteni a szúnyogfaktorokat a vírusos tényezőktől, mivel kimutatták, hogy a genotípusok kölcsönhatása fontos [9]. Mindazonáltal a szúnyogok fiziológiájának több aspektusa is szerepet játszik a bélközépső menekülési akadály kialakulásában. Ide tartoznak a szúnyog fizikai jellemzői, például a bazális lamina szerkezete, valamint a szúnyog viselkedése és az immunitásban vagy más élettani folyamatokban részt vevő gének expressziója.
Fizikai jellemzők – alaplemez vastagsága és szerkezete
A bazális lamina egy szorosan szövött extracelluláris mátrix, amelyet hámsejtek választanak ki, és amely körülveszi a szúnyog középbelét, és jelentős akadályt jelent a szétterjedt fertőzésben. Évek óta zavarba ejti a kutatókat, hogy a vírusok hogyan tudnak átjutni ezen a mátrixon, amikor a mért pórusméretek kisebbek, mint a legtöbb vírus mérete [14]. Feltételezték, hogy a bazális lamina szerkezetében és vastagságában mutatkozó különbségek hozzájárulnak a bélközépső kiszabadulási arány eltéréseihez. Egy tanulmány megállapította, hogy a táplálkozási különbségek különböző méretű és eltérő bazális rétegvastagságú szúnyogokhoz vezettek [52]. A szerzők a La Crosse vírus nagyobb terjedési arányát találták azoknál a kisebb szúnyogoknál, amelyeknek vékonyabb bazális rétegei voltak, és úgy vélték, hogy ez a különbség részben megmagyarázhatja, hogy egyes szúnyogok miért jobb vektorok. Más tanulmányok azonban nem találtak összefüggést a bazális lamina vastagsága és a bélközép kilépése között. Egy tanulmány, amely a DENV terjedését vizsgálta az Ae laboratóriumi törzseiben. albopictus a bazális lamina vastagságában nem talált hatást a vírusos bélközép-szökésre [53]. Más tanulmányok azt találták, hogy a vértáplálást követően perforációk jelennek meg a bazális laminában, ami elősegítheti a bélközép kiszabadulását [20,54]. Továbbra is meg kell vizsgálni, hogy az ezekre a perforációkra való érzékenységbeli különbségek befolyásolják-e a bélközép-szökés változékonyságát.
Immun génexpresszió
(én). RNSi útvonal
Az RNSi útvonalat először C. elegansban fedezték fel, ahol váratlanul azt találták, hogy a kettős szálú RNS a szekvencia komplementaritású mRNS elpusztulásához vagy transzlációs repressziójához vezethet [55]. Később bebizonyosodott, hogy ez a rovarokban is megtalálható, és jelentős mértékben hozzájárul a szúnyogok vírusellenes válaszához, beleértve a középbélt is [56–58]. A tanulmányok meggyőző bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy ez az útvonal nagy szerepet játszhat abban, hogy egy szúnyog kifejlődik-e elterjedt fertőzése. Például kimutatták, hogy amikor az RNSi-válasz csökkent az Ae-ben. aegypti midgut-ban az RNSi útvonal fontos komponenseinek expressziójának leállításával, specifikusan a középbélben, nagyobb mértékben terjedt el a SINV [59]. Ezzel szemben, amikor a szúnyogokat genetikailag úgy módosították, hogy a DENV-2-ból származó fordított ismétlődő RNS-t expresszálják a középbélben, ami megnövekedett középbél-RNSi-választ váltott ki, csökkent a disszeminált fertőzés [60]. Megjegyzendő, hogy ez utóbbi vizsgálat kevésbé detektálható bélközépi replikációt talált, amikor az RNSi-útvonal megváltozott, ami a bélközép fertőzési gátnak tekinthető; mivel azonban a kísérletet nem arra tervezték, hogy megakadályozza a középbélbe való bejutást, hanem inkább a vírus replikációjának olyan szintre való visszaszorítását, amely valószínűtlenné teszi a középbélből való kijutást, itt tárgyaljuk. Noha ezek a vizsgálatok meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak az RNSi fontosságára, tudnunk kell, hogy van-e természetes eltérés az RNSi útvonal komponenseinek expressziójában vagy funkcionalitásában, és ez megmagyarázhatja-e azt, hogy egyes szúnyogok természetes módon fejlesztenek szétterjedt fertőzést, mások pedig nem. A bizonyítékok azt mutatják, hogy az RNSi olyan összetevői, mint a Dicer-2, eltérőek lehetnek expressziójukban a szúnyogfajok különböző törzsei között, és hogy ez az eltérő expresszió hatással lehet az elterjedt fertőzést kiváltó szúnyogok százalékos arányára [61,62]. Az, hogy pontosan mekkora variáció járul hozzá az RNSi útvonalban a bélközép kiszabadulásához és a vektorkompetenciához, további tanulmányozást igényel.
(ii). Jak/STAT, Toll és IMD útvonalak
A szúnyogok középső bélében kifejtett vírusellenes aktivitás nem korlátozódik az RNSi-re, mivel számos más immunrendszerről is kimutatták, hogy vírusellenes hatással bír, és potenciálisan befolyásolhatja a bélközép kiszabadulását. Ide tartoznak a Jak/Stat, Toll és IMD útvonalak. A Jak/Stat útvonalról kimutatták, hogy szerepet játszik a Drosophila és a szúnyogok veleszületett antivirális immunitásában [63,64]. Amikor úgy tervezték, hogy a szúnyogok megnövelték a Jak/Stat jelátvitelt a Dome és Hop túlzott expressziója révén a zsírtestben és a középbélben, a disszeminált DENV2 fertőzés alacsonyabb előfordulását figyelték meg, de a bélközép fertőzés prevalenciája nem változott [65]. A Jak/Stat útvonal komponenseinek differenciált expressziójának szerepe a szúnyogpopulációk között, a bélközépi menekülési arány eltéréseivel, még várat magára. Azonban azt találták, hogy a gének expressziója ebben az útvonalban megnövekedett azokban a szúnyogtörzsekben, amelyek érzékenyek és rezisztensek a DENV-re, ami azt sugallhatja, hogy ez az útvonal önmagában nem magyarázza meg a középbél menekülési akadályát [66]. A Toll útvonal egy másik immunjelátviteli kaszkád, amelyről kimutatták, hogy fontos a veleszületett immunvédelemben számos kórokozó ellen, beleértve a gram-pozitív baktériumokat és gombákat is [67]. Ezt követően kimutatták, hogy szerepet játszik a szúnyogok vírusellenes védekezésében [68–70]. Néhány bizonyíték arra utal, hogy ennek az útvonalnak az aktiválásának alapszintje az Ae törzsek között változhat. aegypti, mivel azt találták, hogy a relatív REL1 expresszió eltér a szabadföldi szúnyogok és a laboratóriumi szúnyogok teljes testmintáiban, és hogy ezek a szúnyogpopulációk különböznek a DENV-vel való elterjedt fertőzési arányukban [62]. Egy további immunrendszer, amelyről kimutatták, hogy antivirális szerepe van a Drosophilában, az IMD útvonal [71]. Ez az útvonal a vírussal fertőzött szúnyogok középső bélében is megváltozott [70]. A jövőben fontolóra kell venni, hogy ezeknek az útvonalaknak a változásai hogyan kapcsolódnak kifejezetten a bélközépi meneküléshez.
(iii). Apoptózis és sejtforgalom
Az apoptózis a programozott sejthalál egyik formája, amely nagymértékben konzervált állatokban, és alaposan tanulmányozták olyan modellszervezetekben, mint a C. elegans, a Drosophila és az egerek [72]. Az apoptózis fontos a fejlődésben és a szövetfenntartásban, és a folyamat megzavarása különféle betegségekhez vezethet [73,74]. A jelen téma szempontjából fontos, hogy ennek az útvonalnak hosszú évek óta antivirális szerepe is van [75,76]. Az apoptózis alapvető mechanizmusai sok szervezetben hasonlónak tűnnek. Az apoptotikus útvonal fontos szereplőinek egyik családja a kaszpázok, amelyek olyan proteázok, amelyek aktív helyükön ciszteint tartalmaznak, és inaktív formában, az úgynevezett prokaszpázokban keletkeznek. Az aktiváló ingerekre válaszul az adapterfehérjék iniciátor prokaspázokhoz kötődnek, ami aggregációt és hasadást okoz az aszparaginsav-maradékoknál, ami jelentősen megnövekedett proteázaktivitást eredményez. A hasított iniciátor kaszpázok viszont aktiválják az effektor kaszpázokat, amelyek hasítják a sejtes célpontokat, és végül sejthalált idéznek elő [77]. Ezt a folyamatot nagymértékben szabályozzák a különböző fehérjék, amelyek közül az egyik legfontosabb család az IAP vagy az apoptózis inhibitor család, amelyet először a bakulovírusokban fedeztek fel [78]; ezt követően számos szervezetben találtak IAP homológokat, köztük emlősökben, C. elegansban, rovarokban és másokban [79–82]. Az IAP fehérjék a prokaszpázokhoz kötődnek, hogy megakadályozzák az aktiválást, és/vagy kötődnek az aktivált kaszpázokhoz, hogy megakadályozzák azok hatását. Sok IAP ubiquitin ligázként is szolgál a kaszpázok és más célpontok számára. A fehérjék másik csoportja, az IAP antagonisták, az IAP-ok hatásának megakadályozására szolgál, ami kaszpázaktivációhoz és sejthalálhoz vezet. Drosophilában a Reaper, grim, sarló és hid gének IAP antagonistákat kódolnak. Noha ezek a fehérjék sokfélék, mindegyik egy N-N-terminális IBM- vagy IAP-kötő motívumot kódol, amely verseng a kaszpázkötésért [83]. Erőfeszítéseket tettek az Ae apoptotikus útvonalának jobb megértésére. Az aegypti kimutatta, hogy a magút általánosságban hasonlít a Drosophila melanogaster útvonalához. Annotáció az Ae. Az aegypti genom számos ismert, apoptózissal kapcsolatos gén homológját azonosította a Drosophilában [82,84]. A legfontosabb effektor kaszpázok az apoptózisban az Ae. úgy tűnik, hogy az aegypti CASPS7 és CASPS8, amelyek homológok a Drosophila-ban található DrICE-vel és Dcp1-gyel. Ezeket az effektor kaszpázokat az AeDronc iniciátor kaszpáz aktiválja, amelyet viszont az AeArk adapter fehérje aktivál [85]. Az AeIAP1 megakadályozza a kaszpáz aktiválódását, és ennek a génnek a csillapítása spontán apoptózishoz vezet szúnyogsejtekben és szúnyogokban [85,86]. Az Ae. Az aegypti genom a Michelob_x és az IMP IAP antagonistákat is kódolja, amelyek pro-apoptotikus funkcióval rendelkeznek [82,87,88]. Ismeretes, hogy az apoptózis egy vírusellenes út, amely hatással van a szúnyogok vektorkompetenciájára. Ugyanakkor azt is feltételezték, hogy a túlzott sejthalál a középbélben olyan nyílást hozhat létre, amelyen keresztül a vírusok kiszabadulhatnak. Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy a középbél apoptózisa változó a szúnyogok között, és a bélközépső menekülés szintje eltérő. Például egy WNV-refrakter C. pipiens pipiens törzs középbelei apoptózist mutattak [89]. Ezenkívül kimutatták, hogy a kaszpázgének és más, az apoptózis szempontjából kritikus gének expressziója fokozott Ae-ben. aegypti szúnyogtörzsek, amelyek ellenállóak a DENV-vel szemben, vagy olyan szúnyogtörzsek, amelyek különböző fokú bélközépi menekülési gátat mutatnak [90,91]. Az apoptózis folyamatának manipulálásával kapcsolatos kísérletek arra is utaltak, hogy ez az útvonal befolyásolhatja a bélközép menekülését. Például amikor a SINV-t úgy alakították ki, hogy expresszálja az IAP antagonista Reaper fehérjét, a vírus az Ae fertőzés után gyorsan elvesztette a beépített gént. aegypti, ami arra utal, hogy a proapoptotikus gén expressziója súlyosan károsította a vírus replikációját [92]. Ezen túlmenően egy nemrégiben végzett tanulmányban a kaszást oly módon illesztettük be a SINV genomba, hogy növelje az inszert stabilitását, ami azt eredményezte, hogy a kontrollokhoz képest lényegesen kevesebb szúnyog fejlődött ki a középbélben, és terjedt el fertőzés, ha ezzel a vírussal etették [93] ]. Azonban nem minden bizonyíték utal arra, hogy az apoptózis káros a vírus terjedésére. Egy tanulmány, amely az apoptózis csökkentésének hatását tesztelte az RNSi segítségével az Aedronc gén expressziójának leállítására, azt találta, hogy a SINV terjedése valójában csökkent [94]. Érdekes módon az egyik csoport azt feltételezte, hogy ezek a látszólag ellentmondásos eredmények az Aedronc autofágiában játszott szerepével magyarázhatók, ami támogathatja a vírus replikációját [95]. A kutatás aktív területe az, hogy a középbélben az apoptózis és a sejtgeneráció egyensúlya hogyan befolyásolja a középbél menekülését. Egy nemrégiben készült tanulmány megállapította, hogy a DENV-re érzékeny Ae. Az aegypti szúnyogok lassabb új sejtgenerációt mutattak a középbélben [96]. Ez a tanulmány azonban csak a bélközép fertőzését vizsgálta, és nem vizsgálta a disszeminált fertőzést, ezért ezt tovább kell vizsgálni, hogy meghatározzuk a bélközép menekülésével való konkrét kapcsolatot.
Viselkedés – táplálkozási viselkedés
A szúnyogok táplálkozási viselkedésének szerepe egy olyan tényező, amely még csak a bélközépi menekülés rejtvényének egy darabja. Bár a felszínen úgy tűnhet, hogy a kettőnek nincs köze egymáshoz, a legújabb bizonyítékok mást sugallnak. A vektorkompetencia laboratóriumi vizsgálatai során a szúnyogok gyakran egyetlen fertőző vérlisztet kapnak. Ez azonban nem tükrözi a szúnyogok természetes viselkedését, mivel a szúnyogok gyakran több vért is fogyasztanak egyetlen gonotróf ciklus alatt. Egy tanulmányban az Ae 61%-a. Az aegypti szúnyogok a laboratóriumban egy második vérlisztet is magukba szívtak, gyakran 24 órán belül, és a vadon fogott szúnyogok 50%-a többszörös vérlisztet mutatott [97]. A közelmúltban a kutatók bizonyítékokat mutattak be arra vonatkozóan, hogy ez a viselkedés javíthatja a vírus terjedését a középbélből. Armstrong et al. megállapította, hogy amikor Ae. Az aegypti szúnyogok ZIKV-t tartalmazó fertőző vérlisztet, majd ezt követően nem fertőző vérlisztet kaptak, megnőtt a disszeminált fertőzést kiváltó szúnyogok száma [54]. Ugyanez a tanulmány hasonló eredményekről számolt be az Ae esetében. aegypti és DENV, Ae. aegypti és CHIKV, valamint Ae. albopictus és ZIKV. Hasonló etetési rendszert alkalmazva Kantor et al. második nem fertőző táplálás után megvizsgálta a középbelet, és megállapította, hogy a vérétel után a CHIKV virionok a középbélen kívül is megtalálhatók voltak, és a hemocoel oldalán lévő bazális laminán, míg az egyetlen fertőző kórokozóval táplált szúnyogoknál. vérliszt, virionok csak a bazális lamina szálaiban voltak láthatók [20]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a DENV4 megnövekedett mennyiségben volt megtalálható az Ae bélközépi bazális laminájában. aegypti a második vérétel beadása után, ami valószínűleg befolyásolta a vírus terjedésének valószínűségét [21]. A jövőben a szúnyogok viselkedésének egyéb vonatkozásait is meg kell vizsgálni a bélközépi meneküléssel kapcsolatban, beleértve a vérliszt mennyiségét és a beszívott vérlisztek számát.
3.3. Vírusos tényezők
Középbél replikáció
A vírusreplikáció pontos szerepe a bélközépbéli szökésben vita tárgyát képezi, és még mindig nem világos, hogy minden esetben szükséges-e a bélközép replikációja, vagy létezik-e bizonyos helyzetekben extracelluláris (amely nem igényel vírusreplikációt a középbélsejtekben) terjedési útvonalat. Számos korai tanulmány dokumentálta a vírusok megjelenését a hemolimfában olyan időpontokban, amikor még nem lett volna idejük a replikációra [98,99]. Ez ahhoz a hipotézishez vezetett, hogy a vírusok képesek lehetnek a középbél sejtjei között mozogni. További bizonyíték erre egy tanulmány, amelyben a vérlisztből származó vörösvértesteket találták egyes szúnyogok hemocoelében etetés után [100]. Ezt az elképzelést támasztják alá azok a kísérletek is, amelyekben az arbovírusokhoz hasonló méretű nanorészecskéket tápláltak be szúnyogokkal, és később kiderült, hogy kiléptek a középbélből [21,101]. Ezek a bizonyítékok arra utalnak, hogy a bélközépi replikáció nem feltétlenül szükséges minden esetben a terjedéshez. Számos más tanulmány azonban arra a következtetésre jutott, hogy a replikáció szükséges a hatékony középbél-meneküléshez. Azok a vizsgálatok, amelyekben a középbélben lévő RNSi útvonalat manipulálták a vírusreplikáció fokozása vagy csökkentése érdekében, azt mutatták, hogy ennek megfelelően csökkent vagy nőtt a disszeminált fertőzés, ami azt jelzi, hogy a vírus replikációjának mértéke befolyásolta a bélközép menekülését [59,60]. Ezen túlmenően, amikor a GFP-t expresszáló VEEV replikon részecskéket, amelyek csak egyetlen fertőzési körben voltak képesek, szúnyogok orális fertőzésére használtak, azt találták, hogy a GFP expressziója a középbélben lévő sejtekre korlátozódott [19]. A közelmúltban végzett vizsgálatunk, amelyben egy olyan SINV konstrukciót használtunk, amely kifejezetten csökkent a replikációs képességgel a középbélben, az Ae százalékos jelentős csökkenését mutatta ki. aegypti szúnyogok, amelyek elterjedt fertőzést fejlesztettek ki a kontrollvírusokhoz képest [102]. Érdekes módon a szúnyogok kis százaléka fertőzött meg ezzel a konstrukcióval, de további vizsgálatra lesz szükség annak megállapítására, hogy létezik-e ritkán használt intercelluláris útvonal. Egyes kutatók azt feltételezték, hogy a vírusnak el kell érnie egy küszöbszintet ahhoz, hogy kiszabaduljon a középbélből, és számos tanulmány (lásd alább) bizonyítékot szolgáltatott ennek alátámasztására. A Western equine encephalitis vírussal (WEEV) végzett vizsgálatok Culex szúnyogokon és ZIKV-vel az európai Ae. albopictus szúnyogok arra a következtetésre jutottak, hogy egy bizonyos középső bélszintet el kell érni a szökéshez [34,103]. Más tanulmányok azonban cáfolták ezt az elképzelést, köztük az egyik a DENV-t az Ae-ben. aegypti [104,105]. A közelmúltban végzett vizsgálatunkban szintén nem találtunk bizonyítékot a magas középbéltiter és a magas hasított titer közötti összefüggésre, és azt sem, hogy a bélközépi titer különösen jó előrejelzője lenne a disszeminált fertőzésnek [102]. Összességében a kutatás kimutatta, hogy a vírus bélközépső replikációs szintje bizonyos helyzetekben fontos összetevője lehet a bélközép-szökésnek, de más esetekben kevésbé vagy egyáltalán nem játszhat szerepet.
Vírusdiverzitás és replikációs hibaarány
Jól dokumentált, hogy a középbél jelentős szűk keresztmetszetet jelent az arbovírus genetikai sokféleségében [106–108]. Egy tanulmány becslése szerint a nagy dózisú VEEV-vel táplált szúnyogoknál a középbélt megfertőző vírusok száma átlagosan 1200 körül volt, míg a középbélből kikerülő vírusok száma mindössze 50 körül volt [107]. Ezek a tanulmányok egy fontos kérdést vetnek fel: a magas vírusdiverzitás előnyt jelent-e a bélközépi menekülési szűk keresztmetszet leküzdésében? Szinte minden arbovírus magas mutációs rátával rendelkező RNS-vírus [109]. A kutatókat annak megállapítása érdekelte, hogy a mutációs ráta csökkentése kisebb diverzitást eredményez-e, és ezáltal kevésbé képes-e leküzdeni a bélközépből eredő kihívásokat, és fordítva, ha van előnye, akkor növeli-e a mutációs rátát. Egy tanulmány kimutatta, hogy egy polimerázmutáció, amely növelte a CHIKV-replikáció hűségét, csökkenti a titereket a disszeminált szövetekben, de hasonló számú szúnyogban alakult ki disszeminált fertőzés a vad típusú fertőzéshez képest [110]. Ebből a tanulmányból levonható egyik lehetséges következtetés az, hogy a diverzitás csökkenése a középbélből terjedni képes virionok számának csökkenéséhez vezethet. Egy másik, a VEEV nagy pontosságú replikációs mutánsait alkalmazó tanulmány szignifikánsan csökkentette a terjedési arányt [111]. Érdekes módon ugyanez a tanulmány megállapította, hogy az alacsony pontosságú mutációk, amelyek növelték a mutációs rátát és a vírusdiverzitást, szintén csökkentették a terjedési arányt [111]. Ez valószínűleg a káros mutációk fokozott felhalmozódásának tudható be. Ezeknek a tanulmányoknak az az üzenete, hogy a vírus RNS-polimeráz hibaarányát valószínűleg már optimalizálták az evolúció során a vírus sikerének maximalizálása érdekében. A mutátor variánsok használata nélkül végzett vizsgálatok szintén rámutattak a vírus genetikai sokféleségének fontosságára a terjesztésben. Egy tanulmány például azt találta, hogy a C6/36 sejtekben sorozatosan átoltott SLEV csökkent genetikai diverzitást mutatott a nem passzált vírushoz képest, és amikor az átoltott vírust szúnyogokkal táplálták, csökkent a szétterjedt fertőzés [112]. Összességében ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a vírusdiverzitást befolyásoló változások a középbélen belül megváltoztathatják a középbélből kikerülő virionok számát vagy képességét.
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Együttfertőzés
A természetben egyes szúnyogfajok gyakran olyan területeket népesítenek be, ahol több vagy sok különböző betegséget okozó arbovírus, parazita és baktérium is kering. Azoknál a szúnyogoknál, amelyek kórokozók kombinációjával együtt fertőződtek, tudni kell, hogy ezek az összetett kölcsönhatások hogyan befolyásolják a bélközép terjedését. A filariális férgek súlyos betegségeket okozhatnak emberekben és állatokban, és az arbovírusokhoz hasonlóan életciklusuk befejezéséhez rovarvektorra van szükségük. Ezek a fonálférgek Ázsia, Afrika és Dél-Amerika egyes részein keringenek [113], amelyek endemikus arbovírusokat is befogadhatnak. Számos vírussal végzett kutatás kimutatta, hogy a mikrofiláriák szúnyogok általi lenyelése fokozhatja az arbovírus terjedését a középbélből [114–116]. Ennek az az oka, hogy a mikrofiláriák lyukakat szúrnak ki a szúnyog középső bélébe, lehetővé téve a gyorsabb és fokozottabb kijutást a hemocoelbe. Ezt támasztja alá egy tanulmány, amely megállapította, hogy a Dinofilaria immitis microfilariae-vel egyidejűleg fertőzött szúnyogoknál megnőtt a CHIKV terjedési aránya, és ez korrelált a mikrofiláriák által termelt bélhámban lévő lyukakkal [115]. A közelmúltban azt találták, hogy a vírusok terjedését nem lehet fokozni azáltal, hogy egyszerűen kiszöknek ezeken a lyukakon keresztül, hanem a vírusokat a mikrofiláriák a bélközéphámon keresztül szállíthatják. Amikor a Brugi malayi microfilariae-t EEEV-vel vagy VEEV-vel inkubálták, majd alaposan megmosták és szúnyogok megfertőzésére használták, sok szúnyog mégis megfertőződött a vírusokkal [117]. Ez arra utal, hogy a vírusok kapcsolódhatnak a mikrofiláriákhoz, vagy más módon szállíthatják őket. Az aggodalomra ad okot, hogy ez több gazdaszervezethez vezethet, akiknek bonyolult fertőzései vannak parazitákkal és vírusokkal egyaránt, és hogy a paraziták kérdésének figyelmen kívül hagyása veszélyeztetheti az arbovirális betegség megszüntetésére irányuló erőfeszítéseket. Míg a filariális férgekkel való együttes fertőzés fokozta az arbovírus terjedését, úgy tűnik, hogy más arbovírusokkal való együttes fertőzés semleges vagy negatív hatással van a terjedésre. Az Ae egyidejű expozíciója. aegypti szúnyogok a CHIKV, ZIKV és DENV különböző kombinációira-2 kis különbséget eredményeztek a terjedésben az egyedileg fertőzött szúnyogokhoz képest [118,119]. Hasonlóképpen, a CHIKV és a ZIKV egymást követő expozíciója nem befolyásolta a terjedési sebességet, bár az átviteli sebességek növekedtek [120]. Úgy tűnik, vannak olyan esetek, amikor az arbovírus társfertőzések negatívan befolyásolják a terjedést, mivel a SINV-ről kiderült, hogy csökkenti a DENV-4 fertőzési és terjedési arányát az Ae-ben. albopictus [121]. Érdekes módon a rovarspecifikus flavivírusokkal történő szúnyogfertőzés szintén negatív hatással lehet a vírus terjedésére. Megállapították, hogy a sejtfúziós ágens vírus (CFAV) csökkenti a DENV-1 terjedési sebességét és disszeminációs titerét, valamint a ZIKV disszeminációs titerét Ae-ben. aegypti [122]. Ezenkívül a Culex flavivírus (CxFV) szintén befolyásolja a WNV terjedését a fertőzés után 7 nappal; ez a különbség azonban 14 nappal szertefoszlott [123]. A vírusok együttes fertőzése, különösen a rovarspecifikus vírusok esetében, fontos lesz a jövőbeni jobb megértéshez.
Vírusadag
A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a vírusdózisok néha befolyásolhatják a bélközépi menekülési akadályokat. A dózisfüggő akadály leküzdhető, ha a vírus dózisát olyan szintre emeljük, amely természetes körülmények között elérhető vagy nem. A vírus és a vektor közötti alapvető inkompatibilitás helyett a dózisfüggő gát oka lehet egy olyan tényezőnek, mint a szúnyog immunválasz, amelyet nagyobb dózisú vírus legyőzhet. Khoo et al. alátámasztotta ezt az elképzelést egy tanulmányban, amely az RNSi-útvonalat érintette a SINV dózisfüggő bélközépső menekülési gátjában az Ae-ben. aegypti [59]. A WEEV és a Culex tarsalis [34,124], a ZIKV és az Ae esetében is kimutatták, hogy a bélközépső menekülési akadályt a vírusdózis egyszerű növelésével lehet legyőzni. aegypti [125] és CHIKV az Ae. aegypti [126]. Annak megértése, hogy a gát dózisfüggő-e, és hogy a vektor milyen vírustiterekkel találkozhat a természetes vérlisztben, fontos a vektorkompetencia megértéséhez.
4. Konklúziók
Nyilvánvaló, hogy a bélközépből való menekülést nem lehet egyetlen tényezőnek tulajdonítani, de ez nem tántoríthat el bennünket attól, hogy megpróbáljunk mindent megérteni ezzel a rejtélyes folyamattal kapcsolatban. A bélközépi szökés jobb megértése potenciális új eszközökhöz vezethet a vektorfertőzés megelőzésére; például géntechnológiával, amelynek célja az immunpályák fokozása a kritikus szúnyogszövetekben, vagy akár potenciálisan a szúnyogok rovarspecifikus vírusokkal való kezelése. Ez a megértés a jövőbeni arbovirális járványok jobb előrejelzéséhez is vezethet. Ha tudjuk, hogy a környezet, a szúnyog és a vírus hogyan segíti elő a bélközép kiszökését, jobban megérthetjük, mikor várható a következő jelentős járvány, és javíthatjuk felkészülésünket.
Hivatkozások
1. KI. Chikungunya és Dengue az Indiai-óceán délnyugati részén. WHO – Vészhelyzetekre való felkészülés, válasz: betegségjárvány-hírek. Elérhető online: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2006_03_17-en (Hozzáférés: 2023. január 24.).
2. Bhatt, S.; Getting, PW; Brady, HL; Messina, JP; Farlow, AW; Moyes, CL; Drake, JM; Brownstein, JS; Hoen, AG; Sankoh, O.; et al. A dengue-láz globális elterjedése és terhe. Természet 2013, 496, 504–507. [CrossRef] [PubMed]
3. Pánamerikai Egészségügyi Szervezet/Egészségügyi Világszervezet. Epidemiological Update Yellow Fever Situation Summary in the Americas; Pan Health Organization/World Health Organization: Washington, DC, USA, 2018.
4. Fauci, AS; Morens, DM Zika-vírus Amerikában – még egy arbovírus-veszély. N. Engl. J. Med. 2016, 374, 601–604. [CrossRef] [PubMed]
5. Liu-Helmersson, J.; Quam, M.; Wilder-Smith, A.; Stenlund, H.; Ebi, K.; Massad, E.; Rocklöv, J. Climate Change and Aedes Vectors: 21st Century Projections for Dengue Transmission in Europe. EBioMedicine 2016, 7, 267–277. [CrossRef] [PubMed]
6. Ryan, SJ; Carlson, CJ; Mordecai, EA; Johnson, LR Az Aedes által terjesztett vírusok átviteli kockázatának globális kiterjesztése és újraelosztása az éghajlatváltozással együtt. PLoS Negl. Trop. Dis. 2019, 13, e0007213. [CrossRef]
7. Betegségellenőrzési és -megelőzési központok. Szúnyogok az Egyesült Államokban|Mosquitoes|CDC. Elérhető online: https://www. cdc.gov/mosquitoes/about/mosquitoes-in-the-us.html (Hozzáférés: 2022. március 30.).
8. Myles, KM; Pierro, DJ; Olson, KE Két genetikailag elkülönülő Sindbis vírus átviteli potenciáljának összehasonlítása az Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) szájfertőzése után. J. Med. Entomol. 2004, 41, 95–106. [CrossRef]
9. Lambrechts, L.; Chevillon, C.; Albright, RG; Thaisomboonsuk, B.; Richardson, JH; Jarman, RG; Scott, TW Genetikai specifitás és lokális adaptáció lehetősége a dengue-vírusok és a szúnyogvektorok között. BMC Evol. Biol. 2009, 9, 160. [CrossRef]
10. Cecsarkin, KA; Vanlandingham, DL; McGee, CE; Higgs, S. A Chikungunya vírus egyetlen mutációja befolyásolja a vektorspecifitást és a járványpotenciált. PLoS Pathog. 2007, 3, 1895–1906. [CrossRef]
11. Cecsarkin, KA; McGee, CE; Higgs, S. Chikungunya vírus Aedes albopictus szúnyogokhoz való alkalmazkodása nem korrelál a koleszterinfüggőség megszerzésével vagy a fúziós reakció csökkent PH-küszöbével. Virol. J. 2011, 8, 376. [CrossRef]
12. Thiberville, SD; Moyen, N.; Dupuis-Maguiraga, L.; Nougairede, A.; Gould, EA; Roques, P.; de Lamballerie, X. Chikungunya-láz: Epidemiológia, klinikai szindróma, patogenezis és terápia. Antivir. Res. 2013, 99, 345–370. [CrossRef]
13. Franz, AWE; Kantor, AM; Passarelli, AL; Clem, RJ A szöveti akadályok az arbovírus fertőzéshez szúnyogokban. Vírusok 2015, 7, 3741–3767. [CrossRef]
14. Houk, EJ; Hardy, JL; Chiles, RE A Midgut Basal Lamina permeabilitása a szúnyogban, Culex tarsalis Coquillett (Insecta, Diptera). Acta Trop. 1981, 38, 163–171. [PubMed]
15. Bowers, DF; Abell, BA; Brown, az Alphavirus Sindbis DT replikációja és szöveti tropizmusa a Mosquito Aedes albopictusban. Virology 1995, 212, 1–12. [CrossRef] [PubMed]
16. Girard, YA; Klingler, KA; Higgs, S. West Nile Vírus terjedése és szöveti tropizmusai szájon át fertőzött Culex pipiens quinquefasciatusban. Vector Borne Zoonotic Dis. 2004, 4, 109–122. [CrossRef]
17. Miller, BR; Mitchell, CJ; Ballinger, ME replikáció, szöveti tropizmusok és a sárgaláz vírus átvitele Aedes albopictusban. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1989, 83, 252–255. [CrossRef] [PubMed]
18. Salazar, MI; Richardson, JH; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Beaty, BJ Dengue-vírus 2. típusú: Replikáció és tropizmusok szájon át fertőzött Aedes aegypti szúnyogokban. BMC Microbiol. 2007, 7, 9. [CrossRef] [PubMed]
19. Romoser, WS; Wasieloski, LP; Pushko, P.; Kondig, JP; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Ludwig, GV. Bizonyítékok a szúnyog (Diptera: Culicidae) középbélből származó arbovírus terjesztési csatornákra. J. Med. Entomol. 2004, 41, 467–475. [CrossRef]
20. Kantor, AM; Grant, DG; Balaraman, V.; fehér, TA; Franz, AWE Ultrastrukturális elemzés a Chikungunya vírus terjedésének a sárgaláz-szúnyog középső béléből, Aedes aegypti. Vírusok 2018, 10, 571. [CrossRef]
21. Cui, Y.; Grant, DG; Lin, J.; Yu, X.; Franz, AWE A Zika Vírus terjedését az Aedes aegypti középső béléből a középbél bazális laminátumának vérliszt által közvetített szerkezeti módosítása segíti elő. Vírusok 2019, 11, 1056. [CrossRef]
22. Weaver, SC; Scott, TW; Lorenz, LH; Lerdthusnee, K.; Romoser, WS Togavírussal összefüggő kóros változások egy természetes szúnyogvektor középső bélrendszerében. J. Virol. 1988, 62, 2083–2090. [CrossRef]
23. Lerdthusnee, K.; Romoser, WS; Faran, ME; Dohm, DJ Rift Valley Fever Virus in the Cardia of Culex pipiens: An Immunocy to Chemical and Ultrastructural Study. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1995, 53, 331–337. [CrossRef]
24. Romoser, WS; Faran, ME; Bailey, CL Az arbovírus újonnan felismert terjedési útvonala a szúnyogból (Diptera: Culicidae) Midgut. J. Med. Entomol. 1987, 24, 431–432. [CrossRef] [PubMed]
25. Engelhard, EK; Kam-Morgan, LNW; Washburn, JO; Volkman, LE A rovarok légcsőrendszere: Az Autographa Californica M Nuclear Polyhedrosis Virus szisztémás terjedésének csatornája. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 3224–3227. [CrossRef] [PubMed]
26. Means, JC; Passarelli, AL Viral Fibroblast Growth Factor, Matrix Metalloprotease és Kaszpázok A bakulovírusok által okozott szisztémás fertőzés fokozásával járnak együtt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 9825–9830. [CrossRef] [PubMed]
27. Romoser, WS; Turell, MJ; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Dohm, D.; Ludwig, G.; Wasieloski, L. A Rift Valley Fever Virus patogenezise szúnyogokban – légcsővezetékekben és a bazális rétegben, mint extracelluláris akadály. Boltív. Virol. Suppl. 2005, 19, 89–100. [CrossRef]
28. Paulson, SL; Grimstad, PR; Craig, GB A középbél és a nyálmirigy akadályai a La Crosse vírus terjedésében az Aedes triseriatus csoportba tartozó szúnyogokban. Med. Állatorvos. Entomol. 1989, 3, 113–123. [CrossRef] [PubMed]
29. Hartman, DA; Bergren, NA; Kondash, T.; Schlatmann, W.; Webb, CT; Kading, RC érzékenység és a Colorado-szúnyogok Rift Valley Fever vírussal való fertőzésének akadályai. PLoS Negl. Trop. Dis. 2021, 15, e0009837. [CrossRef]
30. Bennett, KE; Olson, KE; Muñoz, MdL; Fernandez-Salas, I.; Farfan-Ale, JA; Higgs, S.; Fekete IV, WC; Beaty, BJ A Dengue 2 vírus vektorkompetenciájának változása a mexikói és egyesült államokbeli Aedes aegypti 24 gyűjteményében. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2002, 67, 85–92. [CrossRef]
31. Boromisa, RD; Grayson, MA Jamestown Canyon Virus orális átvitele az Aedes Provocans Mosquitoes által New York északkeleti részéből. J. Am. Mosq. Control Assoc. 1991, 7, 42–47.
32. Khoo, CC; Doty, JB; Held, NL; Olson, KE; Franz, AW Két amerikai genotípusú dengue 2 vírus középbél-szökési mutánsainak izolálása az Aedes aegypti-ből. Virol. J. 2013, 10, 257. [CrossRef]
33. Turell, MJ; Linthicum, KJ; Patrician, LA; Davies, FG; Kairo, A.; Bailey, CL Válogatott afrikai szúnyog (Diptera: Culicidae) fajok vektorkompetenciája a Rift Valley Fever Virus számára. J. Med. Entomol. 2008, 45, 102–108. [CrossRef]
34. Kramer, LD; Hardy, JL; Presser, SB; Houk, EJ A nyugati lovak encephalomyelitis vírusának terjedési akadályai a Culex tarsalisban Alacsony vírusdózis lenyelése után fertőzött. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1981, 30, 190–197. [CrossRef] [PubMed]
35. Dohm, DJ; O'Guinn, ML; Turell, MJ A környezeti hőmérséklet hatása a Culex pipiens (Diptera: Culicidae) nyugat-nílusi vírus átviteli képességére. J. Med. Entomol. 2002, 39, 221–225. [CrossRef] [PubMed]
36. Richards, SL; Mores, CN; Lord, CC; Tabachnick, WJ Az extrinsic inkubációs hőmérséklet és a vírusexpozíció hatása a Culex pipiens quinquefasciatus Say (Diptera: Culicidae) vektorkompetenciájára a nyugat-nílusi vírus esetében. Vektoros eredetű zoonózisos Dis. 2007, 7, 629–636. [CrossRef] [PubMed]
37. Alto, BW; Bettinardi, D. Hőmérséklet és Dengue-vírusfertőzés szúnyogokban: Független hatások az éretlen és felnőtt szakaszban. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2013, 88, 497–505. [CrossRef] [PubMed]
38. Mbaika, S.; Lutomiah, J.; Chepkorir, E.; Mulwa, F.; Khayeka-Wandabwa, C.; Tigoi, C.; Oyoo-Okoth, E.; Mutisya, J.; Ng'Ang'A, Z.; Sang, R. Az Aedes aegypti vektorkompetenciája a Chikungunya vírus átvitelében: Az extrinsic inkubációs hőmérséklet hatásai és következményei a terjedésre és a fertőzési rátára. Virol. J. 2016, 13, 114. [CrossRef]
39. Richards, SL; Lord, CC; Pesko, K.; Tabachnick, WJ A Culex pipiens Quinque fasciatus Say (Diptera: Culicidae) A Saint Louis Encephalitis Virus vektorkompetenciáját befolyásoló környezeti és biológiai tényezők. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2009, 81, 264–272. [CrossRef] [PubMed]
40. Kilpatrick, AM; Meola, MA; Moudy, RM; Kramer, LD hőmérséklet, vírusgenetika és a nyugat-nílusi vírus átvitele a Culex pipiens szúnyogok által. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000092. [CrossRef]
41. Westbrook, CJ; Reiskind, MH; Pesko, KN; Greene, KE; Lounibos, LP Lárva környezeti hőmérséklete és az Aedes albopictus Skuse (Diptera: Culicidae) Chikungunya vírusra való fogékonysága. Vektoros eredetű zoonózisos Dis. 2010, 10, 241–247. [CrossRef]
42. Muturi, EJ; Blackshear, M.; Montgomery, A. A lárvakörnyezet hőmérséklet- és sűrűségfüggő hatásai az Aedes aegypti Alphavírus-kompetenciára. J. Vector Ecol. 2012, 37, 154–161. [CrossRef]
43. Knecht, H.; Richards, S.; Balanay, J.; White, A. A szúnyogok korának és a rovarirtószer-expozíciónak az Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) Zika-vírussal való fertőzésre való érzékenységére gyakorolt hatása. Pathogens 2018, 7, 67. [CrossRef]
44. Richards, SL; fehér, AV; Balanay, JAG Az Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) szubletális rovarirtószer-expozíciójának lehetősége a Dengue- és Zika-vírusok esetében. Res. Rep. Trop. Med. 2017, 8, 53–57. [CrossRef] [PubMed]
45. Muturi, EJ; Kim, C.-H.; Alto, BW; Berenbaum, MR; Schuler, MA A lárvák környezeti stressze megváltoztatja az Aedes aegypti kompetenciáját a Sindbis vírussal szemben. Trop. Med. Int. Egészségügy 2011, 16, 955–964. [CrossRef] [PubMed]
46. Muturi, EJ; Alto, BW Larval Environmental Temperature and Insecticid Exposure Alter Aedes aegypti Competence for Arboviruses. Vektoros eredetű zoonózisos Dis. 2011, 11, 1157–1163. [CrossRef] [PubMed]
47. Fernandes, KM; Tomé, HVV; Miranda, FR; Gonçalves, WG; Pascini, TV; Serrão, JE; Martins, GF Aedes aegypti lárvák Spinosaddal kezelve sérült középbélű és csökkent termékenységű imágókat hoznak létre. Chemosphere 2019, 221, 464–470. [CrossRef]
48. Moltini-Conclois, I.; Stalinski, R.; Tetreau, G.; Després, L.; Lambrechts, L. A Bti bakteriális rovarirtó lárvák expozíciója fokozza a kifejlett Aedes aegypti szúnyogok Dengue-vírus érzékenységét. Rovarok 2018, 9, 193. [CrossRef]
49. Alto, BW; Lounibos, LP; Higgs, S.; Juliano, SA A lárvaverseny eltérően befolyásolja az Aedes szúnyogok arbovírus-fertőzését. Ökológia 2005, 86, 3279–3288. [CrossRef] [PubMed]
50. Bevins, SN Invasive Mosquitoes, Larval Competition, and Indirect Effects on the Vector Competence of Native Mosquito Species (Diptera: Culicidae). Biol. Inváziók 2008, 10, 1109–1117. [CrossRef]
51. Bennett, KE; Beaty, BJ; Fekete, WC Válogatott D2S3, egy Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) törzs, amely nagy orális fogékonysággal rendelkezik a Dengue 2 vírusra és a D2MEB-re. J. Med. Entomol. 2005, 42, 110–119. [CrossRef]
52. Grimstad, PR; Walker, ED Aedes triseriatus (Diptera: Culicidae) és La Crosse Virus. IV. A lárvák táplálékmegvonása befolyásolja a felnőttkori fertőzés és átvitel akadályait. J. Med. Entomol. 1991, 28, 378–386. [CrossRef]
53. Thomas, RE; Wu, WK; Verleye, D.; Rai, KS Midgut Basalis Lamina vastagsága és Dengue-láz-1 A vírus terjedési aránya az Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) laboratóriumi törzseiben. J. Med. Entomol. 1993, 30, 326–331. [CrossRef]
54. Armstrong, miniszterelnök; Ehrlich, HY; Magalhaes, T.; Miller, MR; Conway, PJ; Bransfield, A.; Misencik, MJ; Gloria-Soria, A.; Warren, JL; Andreadis, TG; et al. Az egymást követő vérételek fokozzák a vírusok terjedését a szúnyogokon belül, és növelik az átviteli potenciált. Nat. Microbiol. 2020, 5, 239–247. [CrossRef] [PubMed]
55. Tűz, A.; Xu, S.; Montgomery, MK; Kostas, SA; sofőr, SE; Mello, CC Potens és specifikus genetikai interferencia kettős szálú RNS által a Caenorhabditis Elegansban. Nature 1998, 391, 806–811. [CrossRef] [PubMed]
56. Blair, CD A Mosquito RNAi a legfontosabb veleszületett immunrendszer az arbovírus fertőzés és átvitel szabályozásában. Future Microbiol. 2011, 6, 265–277. [CrossRef] [PubMed]
57. Campbell, CL; Keene, KM; Brackney, DE; Olson, KE; Blair, CD; Wilusz, J.; Foy, BD Aedes aegypti RNS-interferenciát használ a Sindbis vírusfertőzés elleni védekezésben. BMC Microbiol. 2008, 8, 47. [CrossRef]
58. Sanchez-Vargas, I.; Scott, JC; Poole-Smith, BK; Franz, AWE; Rie Barbosa-Solomieu, V.; Wilusz, J.; Olson, KE; Blair, CD Dengue vírus 2-es típusú Aedes aegypti fertőzéseit a Mosquito RNS interferencia-útvonala modulálja. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000299. [CrossRef]
59. Khoo, CC; Piper, J.; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Franz, AW. Az RNS interferencia útvonala a középbél fertőzésének és a menekülési akadályoknak a Sindbis vírus számára az Aedes aegyptiben. BMC Microbiol. 2010, 10, 130. [CrossRef]
60. Franz, AWE; Sanchez-Vargas, I.; Adelman, ZN; Blair, CD; Beaty, BJ; James, AA; Olson, KE Engineering RNS interferencia alapú rezisztencia a 2-es típusú dengue-vírussal szemben a genetikailag módosított Aedes aegyptiben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 4198–4203. [CrossRef]
61. Bonizzoni, M.; Dunn, WA; Campbell, CL; Olson, KE; Marinotti, O.; James, AA törzsváltozat a dengue-láz vektor transzkriptumában, Aedes aegypti. G3 Genes|Genomes|Genet. 2012, 2, 103–114. [CrossRef]
62. Carvalho-Leandro, D.; Ayres, CFJ; Guedes, DRD; Suesdek, L.; Melo-Santos, MÁV; Oliveira, CF; Cordeiro, MT; Regis, LN; Marques, ET; Gil, LH; et al. Immuntranszkriptum-variációk a Dengue-vírus 2-es szerotípusára kifejezetten érzékeny Aedes aegypti populációk között. Acta Trop. 2012, 124, 113–119. [CrossRef]
63. Dostert, C.; Jouanguy, E.; Irving, P.; Troxler, L.; Galiana-Arnoux, D.; Hetru, C.; Hoffmann, JA; Imler, JL A Jak-STAT jelátviteli útvonal szükséges, de nem elegendő a Drosophila vírusellenes válaszához. Nat. Immunol. 2005, 6, 946–953. [CrossRef]
64. Souza-Neto, JA; Sim, S.; Dimopoulos, G. A JAK-STAT útvonal evolúciósan megőrzött funkciója a dengue-láz elleni védekezésben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 17841–17846. [CrossRef] [PubMed]
65. Jupatanakul, N.; Sim, S.; Angleró-Rodríguez, YI; Souza-Neto, J.; Das, S.; Poti, KE; Rossi, SL; Bergren, N.; Vasilakis, N.; Dimopoulos, G. Engineered Aedes aegypti JAK/STAT Pathway-Mediated Immunity to Dengue Virus. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017, 11, e0005187. [CrossRef] [PubMed]
66. Behura, SK; Gomez-Machorro, C.; Debruyn, B.; Lovin, DD; Harker, BW; Romero-Severson, J.; Mori, A.; Severson, DW A Mosquito Genotype hatása a Dengue-vírus fertőzésre adott transzkripciós válaszra. Funkció. Integr. Genom. 2014, 14, 581–589. [CrossRef] 6
7. Hoffmann, JA The Immune Response of Drosophila. Természet 2003, 426, 33–38. [CrossRef] [PubMed]
68. Ramirez, JL; Dimopoulos, G. A Toll Immune Signaling Pathway Control Conserved Anti-Dengue Defenses across Diverse Ae. aegypti törzsek és többszörös Dengue-vírus szerotípusok ellen. Dev. Összeg. Immunol. 2010, 34, 625–629. [CrossRef] [PubMed]
69. Xi, Z.; Ramirez, JL; Dimopoulos, G. The Aedes aegypti Toll Pathway Controls Dengue Virus Infection. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000098. [CrossRef]
70. Sanders, HR; Foy, BD; Evans, AM; Ross, LS; Beaty, BJ; Olson, KE; Gill, SS Sindbis Vírus transzportfolyamatokat indukál és megváltoztatja a veleszületett immunitási útvonal gének expresszióját az Aedes aegypti betegségvektor középső bélében. Insect Biochem. Mol. Biol. 2005, 35, 1293–1307. [CrossRef]
71. Costa, A.; Jan, E.; Sarnow, P.; Schneider, D. The Imd Pathway Is Involved in Antiviral Immune Responses in Drosophila. PLoS ONE 2009, 4, e7436. [CrossRef]
72. Oberst, A.; Bender, C.; Green, DR Living with Death: Az apoptózis mitokondriális útjának fejlődése állatokban. Sejthalál különbség. 2008, 15, 1139–1146. [CrossRef]
73. Vaux, DL; Korsmeyer, SJ Sejthalál a fejlődésben. Cell 1999, 96, 245–254. [CrossRef]
74. Rudin, CM; Thompson, CB APOPTOSIS ÉS BETEGSÉG: A programozott sejthalál szabályozása és klinikai jelentősége. Annu. Rev. Med. 1997, 48, 267–281. [CrossRef] [PubMed]
75. Clouston, WM; Kerr, JFR Apoptosis, Lymphocytotoxicity and the Containment of Viral Infections. Med. Hipotézisek 1985, 18, 399–404. [CrossRef] [PubMed]
76. Clem, RJ; Miller, LK Az apoptózis csökkenti a bakulovírus in vitro replikációját és in vivo fertőzőképességét is. J. Virol. 1993, 67, 3730–3738. [CrossRef]
77. Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Programozott sejthalál (Apoptózis). In Molecular Biology of the Cell, 4. kiadás; Garland Science: New York, NY, USA, 2002.
78. Crook, NE; Clem, RJ; Miller, LK Apoptózist gátló bakulovírus gén cinkujj-szerű motívummal. J. Virol. 1993, 67, 2168–2174. [CrossRef]
