Fáradtság gyulladásos bélbetegségekben Reaserch

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSZTRAKT

Fáradtságegy megterhelő, többdimenziós és többtényezős tünet, amely számos krónikus betegséghez kapcsolódik, különösen a gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegek közel 50 százalékánál. Bár gyakori, szubjektív természetéből adódóan, az orvosok gyakran nem ismerik fel és kezelik ezt a gyengítő tünetet. Számos etiológia járulhat hozzá az IBD-ben szenvedő betegek fáradtságához, beleértve a betegség aktivitását, a vérszegénységet, a gyógyszereket, a pszichoszomatikus tüneteket és a bél-agy tengely megváltozását. Aza fáradtság kezeléseaz IBD-ben kihívást jelenthet, mivel gyakran sokrétű. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a fáradtság diagnosztizálására és mérésére rendelkezésre álló eszközöket, megvitatjuk az etiológiákat, és javaslatokat teszünk azok kezelésére. Azonosítjuk az ismeretek hiányosságait a fáradtság feldolgozásához és kezeléséhez, és olyan algoritmust javasolunk, amely segíti az orvosokat a fáradtság értékelésében és kezelésében ebben az egyedülálló populációban. A jövőbeni kutatásokra azonban szükség van a tudáshiány számos területének kezelésére és a fáradtság kezelésének javítására az IBD-ben.

Kulcsszavak:Anémia; Crohn-betegség; Betegség aktivitása; Fáradtság; Gyulladásos bélbetegség; Colitis ulcerosa

BEVEZETÉS

Fáradtságenergiahiányt vagy a fizikai erőfeszítéssel aránytalan kimerültséget jelent, a napi tevékenységek korlátozásával, és amelyet a pihenés nem enyhít [1]. A fáradtság számos krónikus gyulladásos állapothoz kapcsolódik, mint például a gyulladásos bélbetegség (IBD), a rheumatoid arthritis és a sclerosis multiplex, és az életminőséget (QoL) károsan befolyásolja. Bár gyakori, a fáradtságot gyakran alulismertek és nem kezelik az IBD populációban, ami károsan befolyásolja a betegek életminőségét. Az egészségügyi szolgáltatók csalódottságukat fejezték ki e panasz kezelésével kapcsolatban, mivel hiányosak az ismeretek a hatékony kezeléshez [2]. A fáradtság kétszer olyan gyakori az IBD-ben szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál [3]. A diagnóziskor IBD-ben szenvedő betegek akár 50 százalékában fordul elő, és gyakrabban fordul elő Crohn-betegségben (CD) (48–62 százalék), mint ulcerosa colitisben (UC) (42–47 százalék) [4]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a fáradtság összefügg a betegség súlyosságával [5, 6]. Egy egyközpontos keresztmetszeti vizsgálat kimutatta, hogy a fáradtság fordított arányban áll a klinikai és endoszkópos remisszióval, és hogy a mély remissziónál alacsonyabb a fáradtsági panaszok aránya, mint a klinikai remisszióban [7]. Egy másik, 247 IBD-s beteg bevonásával végzett keresztmetszeti vizsgálatban az energiahiány volt a legterhelőbb tünet, mint a gyomor-bélrendszeri panaszok, például a hasmenés [8].FáradtságBármilyen korú és mindkét nemű IBD-ben szenvedő betegeknél előfordul, bár egyes tanulmányok a nőknél nagyobb terhelést jeleznek [9]. Ez az általános iskolán túli oktatás hiányával, a részmunkaidős beosztással és más társbetegségekkel is összefügg [10]. A kockázati tényezők az IBD mellett a mögöttes pszichés distressz, alvászavarok és anémia [5, 6]. Amint az várható volt, a fáradtság káros hatással van az életminőségre és a működésre, függetlenül a betegség aktivitásától [11–13]. Egy 440 beteg bevonásával végzett prospektív vizsgálatban a munka termelékenységének csökkenését, azaz a prezenteizmust az IBD-ben szenvedő betegek 62,9 százalékánál és a kontrollcsoportok 27,3 százalékánál észlelték (p=0,004). Az IBD-ben szenvedő betegeknél magasabbak voltak a közvetett orvosi költségek is, mint a kontrolloknál (évi 17 766 USD, illetve évi 9179 USD, p=0,03) [14]. Egy másik tanulmány megerősítette a fáradtságnak a jelenléttel és az általános aktivitási zavarokkal való összefüggését IBD-ben, rheumatoid arthritisben és sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, miután ellenőrizték a szociodemográfiai tényezőket, a kognitív károsodást és a fogyatékosságot [15]. Ez az áttekintés összefoglalja az IBD-ben jelentkező fáradtság jelenlegi irodalmát, különös tekintettel a gyulladásra, anémiára, a mikrotápanyag-hiányokra, a gyógyszerekre, a bél-agy tengelyre és a pszichés zavarokra (1. táblázat). Javasoljuk az értékelés szisztematikus megközelítését ésa fáradtság kezeléseIBD-ben szenvedő betegeknél. Ez a cikk korábban végzett vizsgálatokon alapul, és nem tartalmaz emberi résztvevőkkel vagy állatokkal végzett, a szerzők által végzett vizsgálatokat.

1. táblázat: A fáradtság etiológiái

A FÁRADTSÁG ÉRTÉKELÉSE

Mikorfáradtságártalmas tünet, a beteg általában jelenteni fogja az orvosnak. Előfordulhat azonban, hogy már korán elkezdődik, és nem ismeri fel. Bár az adatok hiányoznak, az értékelés fontos kezdeti lépése lenne a fáradtság rutinszerű szűrése azáltal, hogy egyszerűen megkérdezik a pácienst, hogy fáradtnak érzi-e magát, vagy érezte-e a közelmúltban. Az IBD-ben szenvedő betegek számára számos, a krónikus betegségekben jelentkező fáradtság értékelésére kifejlesztett skála áll rendelkezésre, amint azt a 1. ábra foglalja össze.1. A többdimenziós fáradtságleltár (MFI), egy 20-elem kérdőív, a fáradtságot öt dimenzióban méri, nevezetesen általános, fizikai, motivációs, aktivitási és mentális [16]. Az MFI-20 különösenhasznos, mert felhasználható a terápiás beavatkozások utáni változásokra való reagálás felmérésére. Ezt a skálát, bár gyakran használják a fáradtság mérésére IBD-ben, nem validálták az IBD-ben [2]. Hasonlóképpen, a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek tanulmányozására kifejlesztett Multidimensional Assessment Fatigue (MAF) skála 16 elemet tartalmaz a fáradtság mérésére négy dimenzióban, nevezetesen a súlyosság, a szorongás, a mindennapi tevékenységekbe való beavatkozás mértéke és a fáradtság időzítése.17]. A krónikus betegségek terápia-fáradtságának funkcionális értékelése (FACIT-F) egy 13-kérdéses alskálája a krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelésének (FACIT) mérőrendszerének, amely az általános fáradtságra összpontosít, de nem veszi figyelembe a fizikai állapotot. , mentális és tevékenység, mint az MFI. A FACIT-F azonban validált a fáradtság mérésére krónikus betegségekben, beleértve az IBD-t is, jó belső konzisztenciával, reprodukálhatósággal és érzékenységgel.18]. A fáradtságkérdőívben (FQ) a betegek {{0}} és 3 közé értékelik magukat; A 0 és a 3 a szokásosnál jobbat, illetve a szokásosnál sokkal rosszabbat jelez a 11 fizikai és szellemi fáradtságra vonatkozó tétel mindegyikén [19]. Az IBD-fatigue (IBD-F) páciens-önértékelő skála a fáradtság gyakoriságát és súlyosságát, valamint a betegek tapasztalatait méri fel. Ennek a mérlegnek jó a megbízhatósága [2], valamint az MFI és MAF skálákkal való korreláció [20]. Nincs konszenzus arról, hogy melyik skála a legjobb az IBD-populáció fáradtságának mérésére [21]. Az említett skálák közül az IBD-F az egyetlen skála, amely az IBD-ben szenvedő betegekre specifikus. A vizsgálatok kimutatták, hogy az IBD-F korrelál az MFI és MAF eszközökkel. Az IBD-ben szenvedő betegek szívesebben használják az IBD-F skálát [2]. Az IBD-kutatásban a fáradtság egységes skáláinak hiánya korlátozza az összehasonlítások és általánosítások lehetőségét. Ezenkívül kérdések merülnek fel a fáradtsággal kapcsolatban az életminőség-értékelő eszközökkel, például az IBD-kérdőívvel (IBDQ) kiértékelt mért tartományok között.22] és a Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Ezek a betegek által jelentett eredmények (PRO) műszerek részét képezték az FDA iparágnak szóló útmutatásainak az IBD klinikai vizsgálatai során javasolt eredménymérésekkel kapcsolatban 2016 óta.24]. Hasonlóképpen, az EuroQol-5D (EQ-5D) egy 5-elem eszköz a QoL meghatározására, és az IBD-ben való használatra érvényes.25]. A fáradtságra vonatkozó kérdések azonban az IBDQ 32 kérdéséből csak 1, az SF-ben pedig 36 kérdésből 4 -36 [23]. Mivel a tanulmányok általános javulást mutatnak be a tartományok pontszámaiban vagy listás eredményeiben (azaz a vitalitásban), nem pedig konkrétan a fáradtságról, nehéz következtetéseket levonni a fáradtság tüneteinek megoldására vonatkozóan a publikált adatok alapján. Ezeket az eszközöket elsősorban klinikai kutatási tanulmányokban használják életminőség-értékelésre, és nem gyakoriak a rutin klinikai gyakorlatban.

1. ábraValidált kérdőívek a fáradtság értékeléséhez IBD-ben

FÁRADTSÁG IBD-BEN: ETIOLÓGIÁK ÉS MENEDZSMENT

Gyulladásgátló állapot

Köztudott, hogy a fáradtság krónikus gyulladásos betegségekben fordul elő, mint például a sclerosis multiplex (MS) és a szisztémás lupus erythematosus (SLE). Hasonlóképpen előfordul rákos betegeknél [26, 27]. Feltételezik, hogy a fáradtságot gyulladásos citokinek [28] és egy aktivált Th{3}}immunrendszer [29] közvetítik, elsősorban az agy-bél tengelyen keresztül. Az agy-bél tengely a központi és az enterális idegrendszer közötti kétirányú útvonal, amelyet a HPA tengely közvetít. A gyulladást elősegítő citokinek a környezeti vagy klinikai stressz hatására aktiválják a HPA tengelyt a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) hipotalamuszból történő kiválasztásán keresztül. A CRF ezután stimulálja az adrenokortikotrop hormont (ACTH) az agyalapi mirigyből, amely azután stimulálja a kortizol, egy stresszhormon felszabadulását a mellékveséből [30]. A kortizol szisztémás hatással bír, és hatással lehet az agyra, fáradtságot okozva [30].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a fáradtság összefüggésben áll a klinikailag aktív IBD-vel. Egy egyközpontos keresztmetszeti vizsgálat során kiderült, hogy a 187 IBD-s beteg 48,7 százaléka szenvedett fáradtságtól. Az életkor és a nem szerinti kiigazítás után a fáradtság fordítottan társult a klinikai és endoszkópos, de nem a szövettani remisszióhoz [7]. A gyulladásos bélbetegség Délkelet-Norvégiában (IBSEN) kohorszával foglalkozó nagyobb tanulmányban a 44 0 IBD-s beteg közül, akik legalább 20 éve szenvedtek a betegségben, és befejezték az FQ-t, a klinikailag aktív betegségben szenvedőknél magasabb volt a fáradtság pontszáma, mint az inaktív betegségben szenvedőknek (UC 17,1 versus 12,4, p \ 0,001 és CD 17,5 versus 13,3, p \ 0,001) [6]. Egy klinikai remisszióban lévő IBD-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a memória T-sejtek és a neutrofilek száma szignifikánsan magasabb volt (p=0,005, illetve 0,033), míg a monociták száma alacsonyabb volt (p=0). 0,011) a fáradtságban szenvedőkben (n=55), szemben a fáradtság nélküliekkel (n=29), a CIS-fáradási skálával mérve. Ezenkívül a gyulladásos citokinek, például a tumor nekrózis faktor-alfa (TNFa), interferon-c (IFNc), interleukin-12 (IL-12) és IL-10 szintje szignifikánsan magasabb volt. és az IL-6 alacsonyabb, ami a két csoport immunológiai aktivitásában mutatkozó különbségekre utal [29]. Ezenkívül a Mani Toba IBD kohorszból (n=312) származó longitudinális adatok 2 éven át azt mutatták, hogy a fáradtság erősen összefügg a gyulladással [5]. Egy 67 IBD-s gyermek bevonásával végzett vizsgálatban a legalacsonyabb inzulinszerű növekedési faktor I-es (IGF-1) z-pontszámú kvartilisben lévőknél szignifikánsan nagyobb volt a fáradtság (p=0.02), valamint magasabb volt a szint. IL-10, IL- 17A, IL-6 és IFNc [31], amelyek a fáradtság patogenezisében szerepet játszanak a gyulladásos útvonalakban. Azonban ezek a vizsgálatok nem határozták meg az endoszkópos vagy biokémiai remissziót, ami megnehezíti az IBD-vel kapcsolatos gyulladásos terhelés pontos meghatározását. Egy vizsgálatban (n=288), amelyben a fáradtságot az aktív betegség és a mély remisszió során értékelték, a mély remisszióban lévőknél nem volt szignifikáns különbség az immunmarkerek, azaz a kalprotektin, a C-reaktív fehérje (CRP) és az IL között. -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} és IL-12, a fáradtak és a nem fáradtak között [9]. Így nyugalmi állapotban a gyulladásnak nincs jelentős szerepe a fáradtság patogenezisében. Azonban az emelkedett citokinekkel, például TNFa-val és IFNc-vel járó aktív IBD, valamint az emelkedett széklet kalprotektin korrelál a fáradtság súlyosságával [5, 6, 9, 29, 32–34].

A gyulladás fokozott katabolikus állapottal és a nyugalmi energiafelhasználás növekedésével jár, ami hozzájárulhat a fáradtsághoz. Egy 75 felnőtt CD-s beteg bevonásával végzett vizsgálatban az aktív betegségben szenvedők nyugalmi energiafogyasztása (REE) magasabb volt, mint a remisszióban lévőké (28,8 ± 5,4 vs 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0,001) [35 ]. Ezenkívül a gyulladást elősegítő citokinek étvágytalansághoz és a kalóriabevitel csökkenéséhez [36], a HPA tengely diszregulációjához [37], valamint a bél-agy tengelyen keresztül szorongásos és depresszív tünetek kialakulásához vezethetnek az arra érzékeny személyekben [38], ami fáradtságként érzékelik.

Míg a legtöbb tanulmány összefüggést állapít meg a gyulladás és a fáradtság között, a publikált tanulmányok között heterogenitás mutatkozik. Villoria és munkatársai egy tanulmányában 202, klinikai remisszióban lévő IBD-ben szenvedő beteg között nem volt összefüggés a CRP, IL-5, IL-8 és IL-12 szintje és a fáradtság között. pontokat, bár a fáradtság a kohorsz 54 százalékában volt jellemző. Ebben a vizsgálatban azonban nem biztosítottak endoszkópos gyulladást és kalprotektint. Az átlagos CRP mindhárom csoportban (nincs, enyhe és súlyos fáradtság) normális volt és széles szórással [39]. Egy 544 IBD-ben szenvedő beteg bevonásával végzett második prospektív vizsgálat azt találta, hogy a fáradtság szorongással, depresszióval és alvászavarral járt együtt, de a betegség aktivitásával nem. Ez a tanulmány azonban úgy határozta meg az aktív betegséget CD-ben, hogy a Harvey–Brad shaw index értéke 4 pontnál nagyobb. Ez a pontozási rendszer olyan tényezőkön alapul, mint a hasi fájdalom, a hasi tömeg és a szövődmények, például az ízületi fájdalom. Nem veszi figyelembe az aktív betegségek objektív méréseit, mint például a CRP, a széklet kalprotektin, az endoszkópos markerek és a gyulladás [40].

A gyulladás szabályozása

Az IBD-terápia és a gyulladás szabályozása következetesen a fáradtság javulásával jár. Különféle randomizált vizsgálatok post hoc elemzései szerint a CD infliximabbal, adalimumabbal, certolizumabbal vagy usztekinumabbal a placebóval szembeni kezelése a fáradtság javulásával jár, az IBDQ, SF{0}}, EQ-5D szerint. , és FACIT [41–44], és hasonlóképpen UC-s betegeknél, infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab vagy tofacitinib kezelés után [45–49]. A fáradtság javulását észlelték olyan UC-s betegeknél is, akiket nem biológiai terápiákkal, például immunmodulátorokkal és 5-aminoszalicilátokkal (ASA) kezeltek [50]. A nyálkahártya gyógyulása a fáradtság javulásával jár [51]. Ezért a klinikai remisszióban, de nem endoszkópos remisszióban folyamatosan fáradtsági tüneteket mutató betegek számára is előnyös lehet az erre a célpontra titrált terápia. A közelmúltban a Cannabis sativa használata az IBD-ben szenvedő betegek körében is egyre elterjedtebbé vált az egész állam legalizálásával vagy dekriminalizálásával [52]. Legalább 70 ismert kannabinoid, amelyek a növény aktív összetevői, és az endokannabinoid rendszerre (ECS) hatnak [53]. Az ECS az egész gyomor-bél traktusban szerepet játszik, szabályozza a táplálékfelvételt, a hányingert és hányást, a gyomorszekréciót, a motilitást, a bélgyulladást és a sejtproliferációt [54]. A kannabisz javította az IBD-vel kapcsolatos tüneteket, például a hasi fájdalmat, a hasmenést és az anorexiát [55, 56]. Egy tanulmány, amely a kannabidiolt az UC tüneti kezelésében értékelte, azt találta, hogy a fáradtság gyakori mellékhatás volt [57]. Egyetlen tanulmány sem értékelte a kannabisz vagy a kannabisz-származékok fáradtságra gyakorolt ​​hatását IBD-ben szenvedő betegek körében.

Anémia

A vérszegénység az ambuláns betegek 20 százalékánál és a kórházban fekvő IBD-ben szenvedő betegek 68 százalékánál fordul elő [34, 58], és a fáradtság egyik fontos oka. A vashiányos vérszegénység (IDA) a leggyakoribb vérszegénység az IBD-ben, és a krónikus gyomor-bélrendszeri vérzés és a csökkent tápanyagbevitel következménye lehet [59]. Folyamatos gyulladás, nyálkahártya-fekélyek és nyálkahártya-törékeny pszeudopolipok IDA-hoz vezethetnek. A vashiány nyilvánvaló anémia nélkül nem járt fáradtsággal a 280 betegből álló manitobai kohorszban [60]. A B12-vitamin és a folsavhiány a gyengeséggel és a fáradtsággal is összefüggésbe hozható [59]. Folsavhiány és ennek következtében kialakuló makrocitás anémia fordulhat elő metotrexát (MTX) alkalmazásával vagy felszívódási zavarral összefüggésben [61]. B12-hiány és ennek következtében makrocitás anaemia fordulhat elő ileitisben, csípőbél-reszekcióban [62] vagy vékonybél bakteriális túlszaporodásban (SIBO) [63] szenvedő betegeknél. Krónikus gyulladásos vérszegénység fordulhat elő azoknál, akiknél folyamatban lévő gyulladás van, és károsodott a vas felszívódása és anyagcseréje. A hemolízis az IBD ritka szövődményeként, valamint olyan IBD-terápiákkal összefüggésben fordulhat elő, mint a szulfaszalazin és az 5-aminoszalicilátok [64, 65]. Ezenkívül a csontvelő-szuppresszió egyik összetevőjeként fellépő vérszegénység az azatioprin (AZA) és 6-merkaptopurin (6-MP) használatához kapcsolódik, különösen azoknál, akiknél a tiopurin-S-metil-transzferáz (TPMT) hiánya vagy közepes szintje van. [66].

Anémia kezelése

A teljes vérsejtszám (CBC), a ferritin és a CRP rutinszerű mérése javasolt 3 havonta az aktív betegségben szenvedő betegeknél, és 6-12 havonta a remisszióban lévő betegeknél. A folsav és a B12 vitamin mérése évente vagy makrocitózissal összefüggésben javasolt az Európai Crohn és Colitis Organisation szerint [67]. Szintén javasolt a TPMT aktivitás felmérése az immunmoduláns kezelés előtt és rutin sejtszám mérés az immunmoduláló terápia során [68]. A vérszegénység alapvető vizsgálata magában foglalja a vörösvérsejt-indexeket, a retikulocitaszámot, a szérum ferritint, a transzferrin szaturációt és a CRP mérését [67]. A további vizsgálatokat általában hematológussal konzultálva kell elvégezni, ha a vérszegénység etiológiájával kapcsolatban bármilyen félreértés merül fel. A vashiány korai és agresszív kezelése parenterális vagy orális vassal javasolt az IBD kimenetelének javítása érdekében. Az előbbi az aktív IBD-ben szenvedők számára ajánlott a szisztémás biológiai hozzáférhetőség maximalizálása és az orális vas gasztrointesztinális toxicitásának elkerülése érdekében [69]. Egy 543 beteg bevonásával végzett vizsgálat során kiderült, hogy a rendelkezésre álló különböző parenterális vaskészítmények közül a vas-karboximaltóz a leghatékonyabb és legbiztonságosabb, 79 százalékos válaszaránnyal és 12.{11}} százalékos mellékhatásokkal. és egy súlyos nemkívánatos esemény (tüdőembólia) [70]. Az inaktív betegségben szenvedő, motivált betegeknél előnyben részesítik az orális vasat. A kezelés a célponthoz megközelítés hasznos lehet a vashiány hosszú távú kezelésében, ami azt jelenti, hogy a vaskezelést folytatni kell az előre meghatározott markerek, például a ferritin és a vas szaturáció normalizálása céljából [71]. A B12-vitamint és a folátot pótolni kell, ha az alábbiakban találunk raktárokat. Az ajánlott adag 1 mg/nap folsav-pótlás. A folát olyan betegek számára is javasolt, akik metotrexátot vagy szulfaszalazint szednek, és a prenatális vitaminok gyakori összetevője, bár az adag 400 lg/napnál kisebb [72, 73]. A B12 ajánlott adagja hiány esetén több mint 1000 lg naponta orálisan [72]. A B12-vitamin-pótlás optimális módja azonban a parenterális injekció azoknál, akiknél több mint 60 cm-es csípőbél reszekciót hajtottak végre, vagy akiknek CD-vel összefüggő csípőbélgyulladásuk van, amely az ileum B12 felszívódását zavarja; Profilaxis céljára havonta B12 1000 lg IM javasolt [74].

Egyéb mikroelem-hiányok

A makro- és mikrotápanyag-hiány az IBD-ben szenvedő betegeknél számos tényező eredményeként fordulhat elő, beleértve a felszívódási zavart, a hasmenést, a saját maga által kiszabott étkezési korlátozásokat vagy a katabolikus állapotot, és fáradtsághoz vezethet [75]. A korlátozó étrend magában hordozza a táplálkozási hiányosságok kockázatát [76], például a gluténmentes élelmiszerek kalcium-, vas-, niacin- és tiaminhiányosak lehetnek, hacsak nem dúsítják őket [77]. Az IBD-ben szenvedő betegek nem fogyasztanak megfelelő kalciumot, folátot és vastartalmú élelmiszereket [78]. A B6-vitamin, a B12-vitamin, a folsav, a ferritin és a cink hiányát mind összefüggésbe hozták a megnövekedett betegségaktivitással, míg a D-vitamin-hiányt mind a betegségben szenvedő, mind a klinikai remisszióban lévő betegeknél találták [32, 78]. A D-vitamin-hiány azonban nem mutatott szignifikáns összefüggést az IBD-vel fáradt betegeknél [79]. A hiányos tápanyag tesztelése és pótlása, valamint a tápanyagban gazdag étrend biztosítása, általában tapasztalt dietetikussal együttműködve, javíthatja a tüneteket, bár az adatok korlátozottak [32].

Egyidejű gyógyszerek

Ritkábban a fáradtság közvetlenül a gyógyszeres kezeléssel összefüggő mellékhatás lehet, például az AZA, 6-MP vagy MTX miatt, nem pedig a csontvelő-szuppresszió másodlagos mechanizmusa [32]. Egy öt betegből álló esetsorozatban IBD esetén a 6-MP abbahagyása a fáradtság javulásával járt [80]. Ezenkívül a vedolizumab és az infliximab egyaránt magában foglalja a fáradtságot, mint lehetséges mellékhatást, amely a betegek 6, illetve 9 százalékában fordul elő. Míg a szteroidok gyorsan szabályozzák a gyulladást, és energianövekedéssel, sőt álmatlansággal járnak, a hosszú távú használat myopathiát és fáradtságot okozhat. Ezzel szemben a súlyos fáradtságban megnyilvánuló mellékvese-elégtelenség a szteroidok gyors csökkentésével is felléphet [81], és ezt a kora reggeli kortizol- és ACTH-mérés indokolná. Minderhoud et al. nem talált összefüggést a fáradtság és a klinikailag kimutatható mellékvese-elégtelenség között egy 80 jól leírt IBD-s betegből álló csoportban [82]. Nagyobb teljesítményű vizsgálatokra lesz szükség annak tisztázásához, hogy van-e összefüggés a fáradtság és a mellékvese-elégtelenség között ebben a populációban, ami azt sugallja, hogy ezt a vizsgálati utat a nagy dózisú és hosszan tartó szteroid expozícióban szenvedőkre kell korlátozni. Más gyógyszerek, például antidepresszánsok és kábítószerek, amelyeket gyakrabban írnak fel IBD-ben szenvedő betegeknek, mint az általános populációban, letargiával és aluszékonysággal járhatnak [83]. Valójában a kábítószer-használat szignifikánsan nagyobb fáradtsággal járt az IBD-ben szenvedő betegeknél [84]. A kannabiszhasználat, különösen a fiatal IBD-ben szenvedő betegeknél, depresszív tünetekkel [85], valamint motivációs szindrómával jár, amely fáradtságként is értelmezhető.

Gyógyszeres megbékélés

Megváltozott bélmikrobióma és hatása a bél-agy tengelyre

Az IBD dysbiosissal és a bél mikrobióma diverzitásának csökkenésével jár az egészséges kontrollokhoz képest. Az IBD-ben szenvedő betegeknél a bakterioidok és a Faecalibacterium prausnitzii funkcionálisan csökkent összetétele, valamint az enteroaggregatív Escherichia coli (EAEC) megnövekedett mennyisége az a/b diverzitás sok egyéb változása mellett. A gyulladás következtében megnövekedett bélpermeabilitás lehetővé teszi, hogy az olyan tartalmak, mint a baktériumok és a bakteriális metabolitok átjussanak az epiteliális gáton a szisztémás keringésbe [86]. Ezek serkenthetik a gazdaszervezet immunrendszerét, ami szisztémás gyulladást eredményezhet. A gyulladásos citokinek növelik a vér-agy tengely permeabilitását, ami szerepet játszhat a fáradtsági tünetek fokozott észlelésében. Ezt a hipotézist alátámasztó bizonyítékok a krónikus fáradtság szindrómában (CFS) szenvedő betegeken végzett vizsgálatokból származnak. A CFS-ben szenvedőknél csökkent a széklet baktériumdiverzitása, hasonlóan az IBD-ben szenvedőkhöz [87]. Újabban Borren et al. korrelált a Faecalibacterium spp. csökkent mennyiségével. IBD-ben szenvedő betegeknél, akik nagy fáradtságban szenvednek, és feltételezik, hogy ez befolyásolja a jelek kétirányú áramlását a bél és a központi idegrendszer között, ami fáradtságot eredményez [87]. Érdekes módon egy közelmúltbeli szisztematikus áttekintés azt mutatta, hogy következetes változások következtek be azoknak a betegeknek a mikrobiomjában, akik reagáltak a biológiai szerekre, beleértve az infliximabot, adalimumabot, vedolizumabot és usztekinumabot. Az Escherichia és az Enterococcus spp. abundanciája csökkent. valamint a rövid szénláncú zsírsavtermelő fajok nemzetségeinek növekedése [88]. Jelenlegi mikrobiális manipulációs stratégiáink közé tartoznak az antimikrobiális szerek, a székletbakterioterápia és a probiotikumok. Az antimikrobiális szerek biztonsága, specifikussága és tartóssága kérdéses [89]. A probiotikumokkal végzett randomizált kontrollvizsgálatok szisztematikus áttekintése csak egyetlen készítmény (VSL#3) mellett talált támogatást az UC-relapszus megelőzésének szűk jeleként. Ez az eredetileg vizsgált készítmény azonban már nem létezik ezen a kereskedelmi néven, hanem Visibiome névre keresztelték [90]. Ezen a ponton a betegség aktivitásával és a fáradtsággal kapcsolatos mikrobiális változások vannak, de jelenleg nem létezik szűken célzott stratégia a mikrobiom manipulálására a fáradtság kezelésére.

Alvászavar és fáradtság

Az alvászavarokat a krónikus gyulladásos betegségekben jelentkező súlyosbodó tünetek, köztük a fájdalom és a fáradtság okozójaként tartják számon. A rossz alvás a kutatások érdeklődésének középpontjába került, mivel úgy gondolják, hogy ez egy olyan környezeti tényező, amely szorosan összefügg az IBD tüneteinek súlyosbodásával, különösen a fáradtsággal [91, 92]. Kimutatták, hogy a jelentős fáradtság erősen összefügg a rossz alvásminőséggel és a nappali álmossággal [93]. A lakosságon alapuló alvásminőségi tanulmányok becslése szerint a felnőttek 32 százaléka számol be rossz alvásról. Az alváshiány még gyakoribb probléma az IBD-ben szenvedő betegek körében, számos szerző, köztük Graff és mtsai. Ez azt sugallja, hogy az aktív és inaktív IBD-ben szenvedő egyéneknél a problémás alvás aránya meghaladja az 50 százalékot [5, 32, 84, 93–96].

Az IBD-ben szenvedő betegek nem megfelelő alvásról számolnak be

A felmérések megerősítik az alvászavarok jelenlétét IBD-ben szenvedő betegeknél. E vizsgálatok többsége validált kérdőíveket használt a szubjektív alvásminőség felmérésére, beleértve a Pittsburgh-i alvásminőségi indexet (PQSI), a betegek által jelentett eredmények mérési információs rendszerét (PROMIS), a módosított fáradtsági hatásskálát (MFIS) vagy az Epworth-álmosság skálát. ESS). Ezekből a vizsgálatokból származó adatok konzisztensek voltak, és az IBD-ben szenvedő betegek, függetlenül attól, hogy a betegség nyugalmi vagy aktív volt, rosszabb alvásról számoltak be, mint az egészséges kontrollok [5, 91, 97–104]. A szubjektív alvásértékelések azt sugallják, hogy szoros összefüggés van az IBD és az alvás között. Az IBD-ben szenvedő betegek rosszabb alvásról számoltak be, mint az egészséges kontrollok, az aktív IBD-ben szenvedők pedig rosszabb alvásról számoltak be, mint a remisszióban lévők. Ezenkívül az IBD-ben szenvedő betegek életminőségi pontszáma rosszabb. Egy eset-kontroll vizsgálatban Ranjbaran et al. azt találták, hogy az IBD-ben szenvedő alanyok az elhúzódó alvási késleltetést, a megnövekedett fragmentációt, az altatók használatát és a csökkent energiaszintet azonosították a gyengébb általános alváshoz kapcsolódó tényezőkként [91]. Egy másik prospektív kohorsz vizsgálat megerősítette az altatók nagyobb arányú felhasználását IBD-ben szenvedő betegeknél [100]. Ezekben a felmérésekben a vizsgálati alanyok által azonosított helyreállító alvást korlátozó tényezők közé tartozik a folyamatos aktív betegség okozta fájdalom és az éjszakai tünetek. Az IBD-ben szenvedő betegek rossz alvásához kapcsolódó egyéb tényezők közé tartozik a szteroidok, kábítószerek, az anti-TNF-terápia, a dohányzás, a női szex és a depresszió [102, 105, 106]. Az IBD-ben szenvedő betegek érzékenyek az egyre növekvő elhízás járványra, és az obstruktív alvási apnoe (OSA) kockázata is fennáll [107]. Érdekes módon Keefer és munkatársai poliszomnográfiás vizsgálata. azt találta, hogy az IBD-ben szenvedő betegek 13 százalékának volt OSA [108]. A becslések szerint az OSA prevalenciája a teljes populációban körülbelül 20 százalék [109].

Poliszomnográfiai tanulmányok

Jelenleg az objektív paramétereken keresztül korlátozott mennyiségű alvási adat áll rendelkezésre IBD-ben szenvedő betegekről. A szakirodalomban két poliszomnográfiát és két csuklóaktivitást alkalmazó tanulmány található. Az aktigráfia magában foglalja az adatok gyűjtését az alvás közben a nem domináns csuklóján viselt érzékelőtől. A számítógép-alapú algoritmusok segítenek elemezni az alvási jellemzőket [110]. Bár a poliszomnográfia továbbra is az alvásvizsgálatok arany standardja, a csukló-aktivitásnak van néhány előnye, mivel a páciens otthonában is elvégezhető, költséghatékony, nem invazív és kevésbé megterhelő, így hosszabb időn keresztül is gyűjthetők adatok [110] ]. Keefer és munkatársai voltak az elsők, akik egy kis prospektív vizsgálatot végeztek az alvászavarok szubjektív (PSQI) és objektív (PSG) mérésével egészséges felnőtt kontrollokban, IBS-ben és IBD-ben szenvedő betegekben [108]. A PSQI és a PSG összehasonlítása során az önbeszámolt alvásórák szignifikánsan korreláltak a PSG teljes alvási idejével. Az IBD-ben szenvedő alanyok alvásminősége gyengébb volt a PQSI-felmérés és a poliszomnográfia alapján az egészséges kontrollokhoz képest. Érdekes módon azonban az IBD-ben szenvedő betegek objektív vagy szubjektív alvási paraméterei alapján nem értek el eltérő pontszámot az IBS-ben szenvedő betegekétől. Érdekes módon ezek a betegek mindannyian nyugalmi állapotúak voltak, ami arra utal, hogy valami más tényező is felelős lehet a rosszabb alvásért.

Bar-Gil Shitrit et al. Hasonló különbségeket találtak az inaktív betegségben szenvedő IBD-s betegek és az egészséges kontrollok között is egy poliszomnográfiás vizsgálatban [111]. Egy éjszakás poliszomnográfiát végeztek 36 inaktív IBD-s betegen és 27 egészséges kontrollon. Az eredmények azt mutatták, hogy az IBD-ben szenvedő alanyoknál alacsonyabb százalékos arányban aludtak gyors szemmozgást (REM) az egészséges kontrollokhoz képest, és több oxigén deszaturációs eseményt tapasztaltak, amely nem kapcsolódott OSA-hoz. Nemrég volt egy kis tanulmány, amely a Fitbit Charge HR-t, egy kereskedelmi forgalomban kapható alvásfigyelőt használta [106]. Az IBD-ben szenvedő betegek csukló aktigráfiás vizsgálataiból és az IBD-ben szenvedő betegek körében végzett poliszomnográfiás vizsgálatokból azt találták, hogy hosszabb alvási késleltetést és alacsonyabb alvási hatékonyságot mutattak [97]. Ezenkívül az IBD-ben szenvedő betegeknél nagyobb számban ébredtek fel éjszaka [95]. Egy Fitbit töltési HR-t használó tanulmányban Sofia et al. azt találták, hogy az alvás töredezettsége a klinikailag aktív betegség megnövekedett esélyével jár együtt [104].

Tudomány az IBD és az alvászavar mögött

Az alvás, valamint az alvás és az IBD közötti bonyolult kapcsolat a kutatás egyik legérdekesebb területe, mivel ma már úgy gondolják, hogy fontos környezeti tényező, amely hozzájárulhat a betegségek fellángolásához. Jó bizonyítékok állnak rendelkezésre az alvásmegvonás és az immunrendszer aktiválódása, valamint az immunválaszt kiváltó képesség közötti kapcsolatról [112]. Kísérleti alvásmegvonási vizsgálatok metaanalízise szerint az alvászavarok a CRP és az IL-6 emelkedésével jártak [113]. A legnagyobb tanulmányok, amelyek összefüggést mutatnak a megváltozott alvási szokások és a gyulladásos rendellenességek között, a műszakban dolgozók körében végeztek. Egy tanulmányban a villanyszerelő férfiak (OR 1,7) és férfi élelmiszer- és italipari dolgozók (OR 1,6) statisztikailag szignifikánsan megnövekedett hajlamot mutattak az UC és CD kialakulására, amiről azt gondolták, hogy a rendszertelen órákkal és a megszakított alvási szokásokkal van összefüggésben [114]. A rosszul alvó IBD-ben szenvedő betegeknél megnövekedett a betegség kiújulásának aránya, és az alacsonyabb alvásminőségi pontszámok előre jelzik a szubklinikai szövettani gyulladást és a betegség 6 hónapos visszaesését [101]. Egy másik vizsgálatban a remisszióban lévő CD-s betegeknél kétszeresére nőtt a betegség kiújulásának kockázata 6 hónap után; ezt azonban nem észlelték UC-s betegeknél [102]. Anan Radhakrishnan et al. 6 óránál kevesebbet vagy 9 óránál többet alvó egyéneknél is magasabb az UC előfordulása [105]. Vannak alapvető tudományos adatok, amelyek alátámasztják az alvásmegvonás és a fokozott gyulladásos állapotok közötti megfigyelt kapcsolatot. A vastagbélgyulladásban és alváshiányban szenvedő rágcsálók kísérleti modelljeiben az alvásmegvonás rontotta a dextrán-szulfát (DSS) által kiváltott vastagbélgyulladás mértékét állatokban [92]. Ezen túlmenően állat- és humánmodellekben megfigyelték a pro-inflammatorikus markerek (IL-6, TNFa és CRP) emelkedését az alvásmegvonás hatására [113, 115–118]. Érdekes módon az IL-6 és a TNFa állatoknak történő beadása a REM elnyomását eredményezte [119]. Emberekben az endotoxinok beadása növelte a TNFa, IL{25}} szintet, valamint a nem REM alvást és ébrenlétet [120].

Ez a termékünk a fáradtság ellen! További információkért kattintson a képre!

Az alvászavarok kezelése

A rossz alvásminőség és az ebből eredő fáradtság az IBD-populációban hatással vannak a szakemberekre. Az alvásmegvonás módosítható kockázati tényező, ezért rutinszerűbben kell beépítenünk az alvásvizsgálatot az IBD-ben szenvedő betegeink ellátása során. Itt egy adatokkal alátámasztott stratégiát ismertetünk, amellyel kezelhetjük ezt a problémát pácienseinknél. A remisszió indukálásával a gasztroenterológusok jelentősen javíthatják az alvás minőségét. Figyelembe véve a gyulladás alvásra gyakorolt ​​hatását, intuitív, hogy a betegség aktivitásának csökkentésével jelentős alvásjavulás érhető el. A vedolizumabbal és anti-TNF gyógyszerekkel kezelt betegek alvásvizsgálati pontszámai szignifikáns javulást mutattak, csökkent az éjszakai hasmenés és kevesebb hasi fájdalom [121]. Az is fontos, hogy a klinikusok azonosítsák az alvászavar iatrogén kockázati tényezőit, és módosítsák a kezelési rendet. A hatékony beavatkozások közé tartozik a szteroid- és kábítószer-használat abbahagyása. Ezen túlmenően, tekintettel az alvás minősége és a pszichiátriai társbetegségek közötti összefüggésre, szükség van ezen állapotok szűrésére és kezelésre utalásra [91].

Amikor az alvás minősége aggodalomra ad okot, az alvás kognitív viselkedésterápiája (CBT) hatékonynak bizonyult első vonalbeli beavatkozásként, és fontos szerepet játszhat az IBD-ben szenvedő betegek ellátásában [98]. A megfelelő alváshigiéniára vonatkozó oktatás szintén fontos [122]. A közelmúltban a kannabisz nagy érdeklődést váltott ki az IBD-tünetek kezelésére szolgáló lehetőségként. Ezen túlmenően sok IBD-s beteg alkalmaz kannabiszt kiegészítő terápiaként a tünetek kezelésére [52]. Az IBD-ben szenvedő betegek jobb alvásról számoltak be a kannabiszhasználat miatt, bár ez a következtetés néhány kisebb tanulmányon alapul. Egy IBD-s fiatal felnőtteken végzett vizsgálatban a kannabiszhasználók betegségaktivitási pontszámai hasonlóak voltak a nem használókhoz; azonban az IBD-ben szenvedő betegek pozitív hatást észleltek az alvás minőségére [123]. Egy másik, placebo-kontrollos vizsgálatban az IBD kannabisz-használók jelentős javulást jelentettek az alvásban [56]. A melatonin, egy természetes hormon, amelyet a tobozmirigy bocsát ki a sötétség hatására, némi ígéretet mutat. Az állatmodellek a gyulladásos markerek némi csökkenését mutatják [124]. Azoknál a patkányoknál, akiknél vastagbélgyulladást váltottak ki, ezt követően melatoninnal kezelték, javult a vastagbélgyulladás [125, 126]. A korlátozott humán vizsgálati adatok miatt azonban ezt rutinszerűen nem ajánljuk betegeinknek.

KÖVETKEZTETÉS

Összefoglalva, a fáradtság az IBD-ben szenvedő betegek gyakori és alul-elismert tünete, amely negatívan befolyásolja az életminőséget, és klinikailag kihívást jelentő panaszt jelenthet, amelyet teljes körűen kell kezelni. Összefoglaltuk az adatokat, hogy egyértelmű összefüggést mutassunk a fáradtság és a betegség aktivitása között, és hogy e panasz kezelésének első lépése az orvosi terápia alkalmazása a mély remisszió elérése érdekében. Emellett nyilvánvaló, hogy még a jól kontrollált betegségaktivitású populációban is gyakori panasz a fáradtság. Klinikai tapasztalatokon (2. ábra) alapuló algoritmikus megközelítést kínáltunk egyetlen harmadlagos beutalási központtól az IBD-ben szenvedő betegek fáradtságának szisztematikus feldolgozásához és kezeléséhez. A fáradtság mérésére számos különböző értékelési eszköz létezik, de a legtöbb skálát IBD-ben nem szenvedő betegeknél fejlesztették ki. A fáradtság definíciója e skálák némelyikében eltérő, egyesek „alacsony vitalitásnak”, „alacsony energiájúnak” nevezik, ezért nem világos, hogy ezek a vizsgálatok ugyanazt a végpontot mérik-e. A mély remisszióban szenvedők körében végzett kimerítő értékelés ellenére magyarázat hiányában úgy gondoljuk, hogy a fáradtság az IBD bélen kívüli megnyilvánulása. Jelenleg a betegek által jelentett eredmények (PRO-k) jelentési módszertana elhomályosíthatja a fáradtság fennmaradását annak ellenére, hogy az egyes kezelésekkel elért általános javulás a pontszámokban javult. Mély remisszióban lévő és fáradtságra panaszkodó IBD-ben szenvedő betegek csoportjára lesz szükség a felsorolt ​​beavatkozások hatásának tanulmányozására, hogy szigorú stratégiát lehessen kialakítani az IBD-ben szenvedő betegek fáradtságának kezelésére.

IRODALOM

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. A fáradtság fordítottan kapcsolódik az endoszkópos, de nem a szövettani remisszióhoz IBD-betegeknél. ACG éves tudományos találkozó és posztgraduális tanfolyam. PO511. 2019. október 27.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Ön által jelentett tünetterhelés gyulladásos bélbetegségben szenvedő egyéneknél. J Crohn vastagbélgyulladás. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. A pszichológiai szorongás, a vashiány, az aktív betegség és a női nem a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek fáradtságának független kockázati tényezői. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Populációs alapú normatív adatok a gyulladásos bélbetegség fáradtsági skálájához – IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. A krónikus fáradtság az egészséggel összefüggő életminőség romlásával jár a gyulladásos bélbetegségben. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Fáradtság és egészséggel összefüggő életminőség gyulladásos bélbetegségben: egy hollandiai populációalapú tanulmány eredményei: az IBD-South Limburg kohorsz. Bélgyulladás 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA és mtsai. Az újonnan diagnosztizált, gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél a fáradtság erősen összefügg az egészséggel összefüggő rossz életminőséggel, rokkantsággal és depresszióval, függetlenül a betegség aktivitásától. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK és mtsai. Jelenlét a gyulladásos bélbetegségekben: rejtett probléma, jelentős gazdasági hatással. Bélgyulladás 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K és mtsai. A fáradtság, a fájdalom, a depresszió és a szorongás összefüggése a munkával és a tevékenység károsodásával immunmediált gyulladásos betegségekben. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. A fáradtság mérésére szolgáló műszer többdimenziós fáradtsági leltár (MFI) pszichometriai tulajdonságai. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. A fáradtság összefüggései a rheumatoid arthritisben szenvedő idősebb felnőtteknél. Nurs Res. 1993;42(2):93–99.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. A krónikus betegségterápiás fáradtság (FACIT-F) funkcionális értékelésének validálása gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T és mtsai. Fáradtsági skála kialakulása. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P és mtsai. A fáradtság felmérése gyulladásos bélbetegségben: három fáradtsági skála összehasonlítása. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Szisztematikus áttekintés: fáradtság gyulladásos bélbetegségben. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J és mtsai. Életminőség: a terápiás hatékonyság érvényes és megbízható mérőszáma a gyulladásos bélbetegségek kezelésében. Kanadai Crohn-relapszus-megelőzési kísérleti csoport. Gasztroenterológia. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Development. Az SF-36v2 állapotfelmérés felhasználói kézikönyve. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.Az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztériuma Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság Gyógyszerértékelési és Kutatási Központja (CDER). Colitis ulcerosa: klinikai vizsgálat végpontjainak útmutatója az iparág számára.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Hozzáférés dátuma: 2019. augusztus 12.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M és mtsai. Az EuroQol kérdőív validálása gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S és mtsai. A krónikus fáradtság szindróma neuroendokrin vonatkozásai. Neuroimmunmoduláció. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Fáradtság és proinflammatorikus citokin aktivitás az emlőrák túlélőinél. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Citokinek és krónikus fáradtság szindróma. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR et al. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek fáradtsága az immunparaméterek jelentős eltéréseivel jár. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. A bél-agy tengely: interakciók az enterális mikrobiota, a központi és az enterális idegrendszer között. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopurinok, amelyek korábban nem ismertek a fáradtság okai gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. J Crohn vastagbélgyulladás. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T és mtsai. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek glükokortikoid-kezelését követő klinikai lefolyás a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely elnyomásával függ össze: retrospektív megfigyelési vizsgálat. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. A nyugalmi gyulladásos bélbetegségben tapasztalható fáradtság magas előfordulása nem függ össze a mellékvesekéreg-elégtelenséggel. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Fájdalom kezelése gyulladásos bélbetegségben. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A és mások. Az alvás minősége és a párhuzamos pszichopatológia jelentős hatással van a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek fáradtságára. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. A kannabiszhasználat gyakoriságának és rendellenességeinek életkortól változó hatásai a pszichózis, a depresszió és a szorongás tüneteire serdülőknél és felnőtteknél. Függőség. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. A bél mikrobiota hatása a mentális egészségre: a bél-agy tengely. Clin Pract. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Fáradtság az IBD-ben: epidemiológia, patofiziológia és kezelés. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L és mások. A széklet és a vastagbél mikrobiomának jellemzői a gyulladásos bélbetegségek biológiai terápiájára adott válaszokhoz kapcsolódnak: szisztematikus áttekintés. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Mikrobiális manipuláció a Crohn-betegség elsődleges terápiájaként. World J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. P&T közösség. Az ExeGi bírósági ítéletet nyer a VSL#3 ellen *, az állandó tiltó határozat megakadályozza az orvosok és fogyasztók felé irányuló hamis reklámozást. 2019 jún.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Az alvási rendellenességek jelentősége a krónikus gyulladásos állapotokban. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Az alvásmegvonás rontja a gyulladást és késlelteti a gyógyulást a vastagbélgyulladás egérmodelljében. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR és mtsai. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő fáradtság és alvási nehézségek populációalapú vizsgálata. Bélgyulladás 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M és munkatársai. A kronotípus, az alvászavarok és a szezonalitás összefüggései a fáradtsággal és a gyulladásos bélbetegség tüneteivel. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Az alvás és a fizikai aktivitás gyorsulásmérővel mérve Crohn-betegségben. Aliment Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Alvászavarok és gyulladásos bélbetegség: a betegség fellángolásának lehetséges kiváltó oka? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Endogén melatonin profilok tünetmentes gyulladásos bélbetegségben. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Fáradtság és alvásminőség immunmediált gyulladásos betegségben szenvedő betegeknél. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Extraintestinalis tünetek irritábilis bél szindrómában és gyulladásos bélbetegségekben: természet, súlyosság és kapcsolat a gyomor-bélrendszeri tünetekkel. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S és mtsai. Az alvásminőség romlása Crohn-betegségben a betegség aktivitásától függ. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Az alvás minősége és a betegség aktivitása közötti kapcsolat értékelése gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Bélgyulladás 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Alvászavar és az aktív betegség kockázata Crohn-betegségben és fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY és mtsai. A magas C-re aktív fehérje rossz alvásminőséggel jár, függetlenül az éjszakai tünetektől gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.