Fibroblaszt növekedési faktorok: A bőröregedés szabályozási mechanizmusa 2. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Növekedési faktorok és a bőr öregedése

Az öregedési folyamatok megelőzését vagy mérséklését célzó új vegyületek keresése prioritássá vált az új kozmetikai eszközök fejlesztése során, amelyek már számos felhasználási lehetőséget kínálnak, mint például az antioxidánsok, a retinoidok és az alfa-hidroxi-savak, az anti-metalloproteinázok. szilícium és an-ti-glikánok [26,27].

Rozman és Bolta [28], valamint Fitzpatrick és Rostan [29] azt találták, hogy a növekedési faktorok helyi alkalmazása az új kollagén képződésével kapcsolatos javuló fotoöregedést, az epidermális megvastagodást és a bőr klinikai megjelenésének javulását, a ráncok látható csökkenését eredményezte. Így a növekedési faktorok osztálya felkeltette a kozmetikai szerek gyártóinak érdeklődését, mint ígéretes öregedésgátló szer, azoknak a vizsgálatoknak köszönhetően, amelyek a bőrsebek javító szerepét a szövetek regenerációján keresztül értékelték, és pozitív kozmetikai eredményeket mutattak a bőr fotoöregedés ellen [30]. , amely az elmúlt évtizedben széles körben vizsgált bőröregedésgátló szerré vált.

A növekedési faktorok olyan szabályozó fehérjék, amelyek fontos jelátviteli útvonalakat közvetítenek, és hatnak a sejtregenerációs és -javító folyamatokra[30].cistanche szárA sejtmembrán szintjén hatnak, aktiválva egy biokémiai kaszkádot, amely elősegíti a ciklinfüggő kinázok transzkripcióját a sejtmagban, a sejtosztódás folyamatát irányító fő intracelluláris molekulákban.

További információért kattintson ide

A növekedési faktorok főként a tirozin kináz receptorokhoz való kötődésen keresztül fejtik ki hatásukat (1. ábra), ami a receptor autofoszforilációjához, valamint specifikus célfehérjék, például Raf-1, MAPK/Erk szerin-, treonin- és tirozinmaradékainak hátsó foszforilációjához vezet. kináz (MEK) és intracelluláris szignál által szabályozott kináz-1(ERK)[13]. Ezek az enzimek jelátviteli kaszkádokat indítanak el, ahol minden kináz a következőt aktiválja foszforilációval, mitózist és sejtosztódást indukálva, valamint a sejtfunkciókban változást okozva [31].

A Raf-1, MEK és ERK fehérjék három különböző nómenklatúrájú családba tartoznak. Az ERK a MAPK (mitogen-aktivált protein kináz) család tagja; A MEK (extracelluláris szignál-szabályozott kináz) a MAPKK (mitogén által aktivált protein kináz) család része, amely foszforilálja és aktiválja az ERK-MAPK-t. A Raf-1 a MAPKKK (mitogén által aktivált protein kináz kináz kináz) foszforiláz családjába tartozik, és aktiválja a MEK-MAPKK-t [32].

Így a sejtek, például a fibroblasztok és a keratinociták proliferációjának serkentésével a növekedési faktorok nagy szerepet játszanak a bőr helyreállítási folyamatában, indukálják a reepitelializációt a rendezetlen kollagén és elasztin struktúrák cseréje és az extracelluláris mátrix áthelyezése révén az idős bőrben.

A növekedési faktorok használata egy új öregedésgátló stratégia a fényöregedett bőr megfiatalítására és visszafordítására.cistanche tubulosa előnyei és mellékhatásaiA növekedési faktorok sebgyógyulásban betöltött szerepének megértése előrevetítheti a bőr infrastruktúra-átalakításában és a bőrfiatalításban betöltött szerepüket [33].

1. ábra: Az FGF-ek FGFR-ekhez kötődnek, indukálva a receptor dimerizációját, a kináz aktiválását és a tirozin-maradékok átvitelét az FGFR-ből. Ez viszont az adapterfehérjék illeszkedéséhez, és ennek következtében a downstream jelátviteli útvonalak aktiválásához vezet. Az aktivált FGFR2 szubsztrát (FRS2) felveszi és aktiválja a RAS-RAF-MAPK és PI3K-AKT útvonalakat, amelyek részt vesznek a sejtproliferációban és az antiapoptotikus aktivitásban.cistanche tubulosa kivonatA PKC aktiválódását és a Ca2* intracelluláris felszabadulását a PLCy rekrutációja és foszforilációja indukálja, amely események szabályozzák a sejtmozgást.

A Cistanche öregedésgátló funkcióval rendelkezik

FGF a bőröregedés szabályozásában

Az FGF család tagjai fokozzák a fibroblasztok proliferációját és aktivációját a kollagén felhalmozódásának serkentésével, valamint az endothel sejtosztódás serkentésével. Így az FGF-ek serkentik az angiogenezist, és fontos szerepet töltenek be a sejtjavítási folyamatban [6,13].

Az FGF-ek szerkezetileg rokon polipeptid-mitogének növekvő csoportját alkotják, amely 23 különböző tagot foglal magában. A korábban felfedezett savas FGF (aFGF,FGF-1) és bázikus FGF (bFGF, FGF-2) mellett ,a családba tartoznak még az int-2(FGF-3).proto-onkogén termékek (FGF-4), az FGF-5 és az FGF-6 is mint keratinocita növekedési faktor (KGF, FGF-7), androgén által kiváltott növekedési faktor (AIGF,FGF-8), GAF(FGF-9), és FGF-10, többek között [34].

Az öregedési folyamat során a fibroblasztok aktivitása csökken, és ennek következtében a rugalmasságot és rezisztenciát garantáló fehérjék, például az elasztin és a kollagén szintézise és aktivitása is csökken. Így az idős bőrben a fibroblasztok alacsonyabb kollagéntermelést és nagyobb hatást fejtenek ki az azt lebontó enzimek.cistanche tubulosa véleményekEz az egyensúlyhiány felgyorsítja az öregedési folyamatot [12,25].

Az FGF egy család, amely számos formát mutat be, amelyek közül kettő kiemelkedik az öregedéssel korreláló sejtjelátviteli folyamatban: a fibroblasztsav növekedési faktor (FGF) és az alap fibroblaszt növekedési faktor (FGF), amelyek befolyásolják a toborzást, az aktiválást, a mitogenezist, a migrációt, és a különböző sejttípusok differenciálódása. Az FGF-et és az FGFb-t többféle sejttípus, például hízósejtek, endothelsejtek, makrofágok és fibroblasztok választják ki [35,36].

A legtöbb FGF nagyon széles mitogén spektrummal rendelkezik, és különféle tevékenységeket végez, például serkenti a különféle mezodermális, ektodermális és en-dodder mal sejt proliferációját, és in vivo neurotróf és angiogén faktorként működik [37]. Werner tanulmánya[34] kimutatta, hogy az FGFa és FGFb stimulálja a fibroblasztok mezo-, endo- és ektodermális eredetét, valamint mitogén hatásukon keresztül a sejtproliferációt és -differenciálódást.

Az FGF receptorok transzmembrán tirozin kinázok, amelyek két vagy három immunglobulinszerű doménnel és az extracelluláris részben erősen savas régióval rendelkeznek. Az FGF-ek tirozin-kináz receptorokhoz kötődnek, ennek dimerizációját okozva, és beindítják az intracelluláris jelátviteli kaszkádot [38].cistanche UKAz FGF család különböző tagjai különböző affinitással kötődhetnek a négy különböző ismert FGF receptorhoz (FGFR1-FGFR4), és egymást kiegészítő módon hatnak, ami számos biológiai jelenséget eredményez, mint például fejlődés [39], differenciálódás, migráció, túlélés, sejtosztódás és proliferáció [40], valamint sebgyógyulás [41].

Bár az FGF-ek funkciói jól jellemezhetők, hatásmechanizmusuk még mindig nem teljesen tisztázott. Ismeretes, hogy olyan inter- és extracelluláris jelátviteli utakat foglal magában, amelyek a RAS-MAP kináz-útvonalakkal, a PI3K-AKT-val, a PLC-y-val vagy a STAT-val kapcsolódhatnak. Ezért az FGF-sejtjelátvitel több sejtjelátviteli útvonallal és komplex visszacsatolási mechanizmusokkal való kölcsönhatásokat foglal magában[42].

A foszfatidil-inozitol{0}}kináz/szerin-treonin kináz (PI3K-AKT) olyan enzimek, amelyek az intracelluláris jelátvitel különböző szakaszaiban hatnak. A PI3K/Akt által közvetített jelátvitel a receptor tirozin kinázokkal való kölcsönhatás útján vagy a kis G-fehérjéhez, a Ras-hoz[43] való kötődéssel indítható. Ily módon szerepet játszanak a proliferáció, a migráció, a túlélés és a sejtmetabolizmus szabályozásában. , valamint a génexpresszióban, a kalciumfluxusban, a gyulladásos válaszban és a citoszkeletális átrendeződésekben [44].

A foszfolipáz C- (PLC-y) a PLC család izoformája, és aktiválása két termék képződését eredményezi: inozitol 1,4, 5-trifoszfát és diacilglicerin (DAG). Az első a citoszolban lévő szabad Ca2 plusz koncentrációban (Ca2 plusz) indukál változást. fontos az olyan ágensek reakciójában, mint a növekedési faktor, mivel ez felelős a protein kináz C izoformáinak aktiválásáért; az inozitol képződése viszont az intracelluláris szabad Ca2 plusz átmeneti növekedésével függ össze [45]. Az előbbi az intracelluláris szabad Ca2 plusz átmeneti növekedését okozza, míg az utóbbi számos protein kináz C izoforma közvetlen aktivátoraként szolgál, és így fontos az olyan ágensek válaszában, mint a növekedési faktorok.

A jelátalakítók és transzkripciós aktivátorok (STAT) transzkripciós faktorcsaládja különféle citokin jelátviteli útvonalakhoz kapcsolódik, különösen azokhoz, amelyek aktiválják a gp130 membránreceptort. A JAK-STAT (Janus-család tirozin kináz/jelátalakító és transzkripció aktivátora) jelátviteli útvonalon keresztül számos citokin és növekedési faktor fejti ki biológiai hatását. A STAT-ok foszforilálva homo- és heterodimereket képeznek, ami lehetővé teszi, hogy bejussanak a sejtmagba, ahol szabályozhatják a géntranszkripciót [46].

A növekedési faktorokat, például az FGF-et tartalmazó gyógyszerkészítmények ezért az öregedésgátló termékek dermokozmetikai lehetőségévé váltak, mivel a növekedési faktorok szintje az életkor előrehaladtával csökken, és ezeknek az életkorban fontos szerepük van. az extracelluláris mátrix javítása [4,13,20].

Az öregedési folyamathoz kapcsolódó FGF-ek

Savas fibroblaszt növekedési faktor (FGF-1, FGFa) Az FGF-ek aktiválása elősegíti az öregedés késleltetési folyamatát segítő hatásokat. Az FGF-1 aktiválása javítja a bőr rugalmasságát, és indukálja a kollagén és elasztin szintézisét[4,13,47]. Xie és munkatársai[48] FGFatorat fekélyeket alkalmaztak, és megfigyelték a hámsejtek proliferációját és migrációját, valamint a fibroblasztok növekedését.

Az FGF-1 a növekedési faktorok nagy családjába tartozik, amelyek citoplazmatikus tirozin-kináz doménnel kötődnek a transzmembrán receptorokhoz. Az FGF-1 egy erőteljes mitogén, amely számos sejttípusból, köztük hízósejtekből, endothelsejtekből, makrofágokból és fibroblasztokból származó DNS szintézisének és proliferációjának stimulálásában vesz részt. Fontos szerepet játszik a fejlődés és a morfogenezis különböző szakaszaiban, valamint az angiogenezisben és a sebgyógyulási folyamatokban [24]. Ezért mitogén funkcióinak köszönhetően az FGF{3}} potenciális hatóanyaggá vált, amely széles körben alkalmazható a kozmetológiában a bőrregeneráció különböző folyamataiban, stimulálva a mezo-, endo- és ektodermális sejteket, beleértve a fibroblasztokat, keratinociták, makrofágok és endoteliális sejtek.

Egy tanulmány az FGF-1 bőrsejtekre gyakorolt ​​hatását vizsgálta, és értékelte a genetikailag módosított FGF-1 öregedésgátló tulajdonságait, hogy javítsa stabilitását és ellenállóságát a proteázok lebomlásával szemben (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF). -1 [rFGF) hatóanyagként a kozmetikumokban [33]. Az eredmények azt mutatták, hogy az FGF-1 erős hatással van a keratinociták és fibroblasztok sejtszaporodására, amit a Q40P/S47I/H93GrFGF{13} összes tesztje (in vitro, ex vivo és in vivo) megerősített. }, ami azt sugallja, hogy ez a fehérje nagy mértékben felhasználható öregedésgátló bőrtermékekben és sebgyógyulásban.

Pozitív hatásokat értek el Ha és munkatársai [49] tanulmányában is, akik skálázható expressziós rendszert hoztak létre a rekombináns humán aFGF(RH-FGF1) tranziens és egy DNS-replikon vektor expressziójához Nicotiana benthamianában. A tanulmány a növekedési faktorok hatását értékelte a bőr UVB által kiváltott fotoöregedésére. A tanulmány eredményei azt mutatták, hogy az rh-FGF1 nemcsak a sejtek életképességét, hanem a sejtproliferációt is növelte. A kezelésről kimutatták, hogy jelentős védőhatást fejt ki az UVB által kiváltott citotoxicitás ellen, amellett, hogy visszanyeri a sugárzás által elvesztett prokollagén mennyiségét. Ezért az rh-FGF1-ről bebizonyosodott, hogy rendkívül előnyös az UVB által kiváltott oxidatív hatások megelőzésében a bőrsejteken, mivel kozmetikai és terápiás szerként alkalmazható a foto-öregedés megelőzésére.

Alapvető fibroblaszt növekedési faktor (FGF-2,bFGF) Az alap FGF (FGF-2) az új bőrsejtek aktiválása révén csökkenti és megakadályozza a mimikai vonalak és ráncok kialakulását, valamint serkenti a mezodermális, ektodermális, és endodermális eredetű, főleg fibroblasztok és keratinociták. Mindez arra utal, hogy az FGF-2 fontos lehet az olyan normál folyamatok modulálásában, mint az angiogenezis, a sebgyógyulás és a szövetek helyreállítása, valamint az öregedésgátló hatásban [4,13,47]. Hatásainak fejlesztése érdekében az FGF-2 nagy affinitású tirozin-kináz receptorokhoz kötődik, amelyek aktiválása a receptor autofoszforilációjához és más szubsztrátok foszforilációjához vezet, ami serkentheti a sejtaktivitásokat, például a proliferációt, a motilitást és a differenciálódást [50].

Annak érdekében, hogy megvédje az FGF{0}}-t a termikus proteolízistől az öregedő bőrben, és megőrizze annak jótékony hatását a fibroblasztok szaporodására, egy tanulmány értékelte a Hibiscus Abelmoschus magkivonat védő összetevőként való aktivitását [51]. Az eredmények azt mutatták, hogy a kivonat dózisfüggő FGF-2 védőaktivitást mutatott, ami lehetővé tette a sejtforgalom stimulálását ezen a faktoron keresztül. Ugyanebben a tanulmányban Rival és munkatársai[51] 60 egészséges önkéntesen értékelték a kivonat öregedésgátló tulajdonságait egy kettős vak placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. A ráncok, a bőr textúrája, rugalmassága és sűrűsége jelentős javulását mutatták ki, legalábbis részben, ennek a növénynek a heparán-szulfát-szerű tulajdonságainak és az FGF{10}} hőbomlás elleni védelmének köszönhetően. Összefoglalva, a H. Abelmoschus magkivonat öregedésgátló aktivitást mutatott ki azáltal, hogy megvédte az emberi bőrben található FGF-2-tartalmat, így az képes megőrizni számos funkcióját a bőrfiatalítás érdekében.

Az elmúlt években a helyi és injekciós növekedési faktorok érdekes terápiás módokká váltak, amelyeket esztétikai és orvosi célokra lehet hasznosítani. A kutatók egy csoportja, akik FGF-eket is tanulmányoztak, egy in vivo módszert kívántak kiértékelni az öregedő bőr megfiatalítására az intradermális FGF közvetlen injekciójával{0}}[52]. A következő fiatalító hatásokat figyelték meg: javul a bőr simasága, sorvadt a bőr vastagsága és javul a viszkoelaszticitás. A viszkoelaszticitás változása a kezelés előtt és után több mint 20 éves korkülönbséggel volt összevethető.

Keratinocita növekedési faktor (FGF-7, KGF)

Néhány növekedési faktort tartalmazó öregedésgátló terméket már kifejlesztettek. Példa erre a keratinocita növekedési faktor (KGF), amely az FGF család tagja. Míg a legtöbb FGF befolyásolja a különböző sejttípusok proliferációját és/vagy differenciálódását, a KGF specifikusan a hámsejtekre hat [34].

Egy tanulmány célja a cikloartenolt (tisztított kivonatot), antioxidáns peptideket és három növekedési faktor magas koncentrációját tartalmazó termék hatékonyságának, toleranciájának és használatának vizsgálata volt: transzformáló növekedési faktor-béta 1, epidermális növekedési faktor és KGF. Az öregedés látható jeleinek – köztük a finom vonalak és ráncok, a textúra, a pórusméret, a rugalmasság, a bőrpír, a hidratáltság és a bőr általános minősége – csökkentésének képességét a fényképeken látható jelek megfigyelésével értékelték. Az eredmények azt mutatták, hogy a húsz alany közül tizennyolc szignifikáns javulást tapasztalt már 2 hetes használat után az összes mért kategória esetében, és a vizsgálati alanyok 100 százaléka a 8 értékelt kategória közül legalább 3-ban észlelt javulást, ami arra a következtetésre jutott, hogy a termék hatékony. olyan személyek számára, akik jelentős javulást szeretnének elérni az idős bőr megjelenésében [53].

FGF-ek és kozmetikai alkalmazás

A növekedési faktorok által kiváltott bőröregedés megelőzésére vonatkozó idézett bizonyítékok szerint különböző típusú FGF-eket tartalmazó farmakológiai termékeket azonosítottak, melyeket az 1. táblázat sorol fel.

Következtetés

A növekedési faktorok alkalmazása a kozmetikai piacon egyre szilárdabbá válik, mint új terápiás lehetőség az öregedési folyamat megelőzésére és szabályozására, a sejtekben kifejtett hatásának köszönhetően.

differenciálódási folyamat. Az FGF fontos szerepet játszik az öregedésgátló terápiában, mivel kapcsolatban áll a bőr rugalmasságáért és ellenálló képességéért felelős kollagén és elasztin szintézis indukálásához, amely tulajdonságok a bőr öregedésével mind belső, mind külsőleg csökkennek. További vizsgálatokra van azonban szükség a növekedési faktorok, különösen az FGF hatásmechanizmusainak teljes megértéséhez. Ezen anyagok működésének jobb megértése hatékonyabb és biztonságosabb esztétikai célú farmakológiai termékek kifejlesztését tenné lehetővé.

Ez a cikk Darízy Flávia Silvától származik, PhD Egészségtudományi Intézet, Bioregulációs Tanszék, Bahia Szövetségi Egyetem, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brazília) E-mail darizy.silva@ufba.br